Farmakodinamikasi

Uchta antigipertenziv komponentni o‘z ichiga olgan kombinatsiyalashgan preparat bo‘lib, ularning har biri arterial gipertenziyali bemorlarda arterial bosimni nazorat qilishda bir-birining ta’sirini to‘ldiradi. Amlodipin – “sekin” kalsiy kanallari blokatori (BMKK), digidropiridin hosilasi, indapamid – sulfonamid diuretik, perindopril erbumin – angiotenzin I ni angiotenzin II ga aylantiruvchi ferment (APF) ingibitori.

Preparatning farmakologik xususiyatlari uning har bir faol moddasining xususiyatlarini o‘zida mujassamlashtiradi. Bundan tashqari, amlodipin, indapamid va perindopril arginin kombinatsiyasi har bir komponentning antigipertenziv ta’sirini kuchaytiradi.

Amlodipin – BMKK, digidropiridin hosilasi. Amlodipin kardiomiyotsitlar va qon tomir devorining silliq mushak hujayralariga kalsiy ionlarining transmembran o‘tishini ingibitsiya qiladi.

Indapamid – indol halqali sulfonamid hosilalariga mansub bo‘lib, farmakologik xususiyatlari jihatidan tiazid diuretiklariga yaqin, ular nefronning kortikal segmentida natriy ionlarining reabsorbtsiyasini ingibitsiya qiladi. Natijada buyraklar orqali natriy, xlor va kamroq darajada kaliy va magniy ionlarining chiqarilishi ortadi, bu diurez va antigipertenziv effektning kuchayishi bilan kechadi.

Perindopril – angiotenzin I ni angiotenzin II ga aylantiruvchi ferment (APF) ingibitori. APF yoki kinaza II – bu ekzopeptidaza bo‘lib, angiotenzin I ni tomirlarni toraytiruvchi modda angiotenzin II ga aylantiradi. Bundan tashqari, ferment buyrak usti bezlari po‘stlog‘ida aldosteron ishlab chiqarilishini rag‘batlantiradi va tomirlarni kengaytiruvchi ta’sirga ega bradikininni nofaol geptapeptidga parchalaydi. Natijada perindopril: aldosteron sekretsiyasini kamaytiradi, salbiy orqa aloqa printsipi bo‘yicha plazmadagi renin faolligini oshiradi, uzoq muddatli qo‘llashda OPSS ni kamaytiradi, bu asosan mushaklar va buyraklardagi tomirlarga ta’siri bilan bog‘liq. Bu effektlar natriy yoki suyuqlik ionlarining ushlanishi yoki uzoq muddatli qo‘llashda reflektor taxikardiya rivojlanishi bilan kechmaydi.

Perindopril plazmadagi renin faolligi past yoki normal bo‘lgan bemorlarda ham antigipertenziv ta’sir ko‘rsatadi.

Perindopril terapevtik ta’sirini faol metaboliti perindoprilat orqali amalga oshiradi. Boshqa metabolitlar farmakologik faollikka ega emas.

Perindopril yurak ishini normallashtiradi, old yuklama va so‘nggi yuklamani kamaytiradi: venalarga tomirlarni kengaytiruvchi ta’siri, ehtimol prostaglandinlar tizimi faollashuvi bilan bog‘liq, OPSS ni kamaytiradi.

Xronik yurak yetishmovchiligi (XYuY) bo‘lgan bemorlarda gemodinamik ko‘rsatkichlarni o‘rganishda quyidagilar aniqlangan: chap va o‘ng qorincha to‘lish bosimining pasayishi, OPSS ning kamayishi, yurak chiqishi va yurak indeksining oshishi, mushak periferik qon oqimining kuchayishi. Shuningdek, jismoniy yuklamaga chidamlilik oshgan.

Amlodipin

Amlodipinning antigipertenziv ta’siri qon tomir devorining silliq mushak hujayralariga to‘g‘ridan-to‘g‘ri ta’siri bilan bog‘liq. Amlodipinning antianginal ta’sir mexanizmi to‘liq aniqlanmagan, biroq ma’lumki, amlodipin umumiy ishemik yuklamani ikki yo‘l bilan kamaytiradi: periferik arteriolalarni kengaytiradi, OPSS ni (so‘nggi yuklama) kamaytiradi. Bu yurakka tushadigan yuklamani kamaytiradi, energiya sarfini va miokardning kislorodga bo‘lgan ehtiyojini kamaytiradi, koronar arteriyalar va arteriolalarni ham ishemiyalangan, ham intakt zonalarda kengaytiradi. Koronar arteriyalar spazmi (Printsmetal stenokardiyasi) bo‘lgan bemorlarda koronar qon oqimi va miokardning kislorod bilan ta’minlanishi yaxshilanadi.

Arterial gipertenziyali (AG) bemorlarda amlodipinni 1 marta/kun qabul qilish “tik turgan” va “yotgan” holatda 24 soat davomida klinik ahamiyatli arterial bosim pasayishini ta’minlaydi. Antigipertenziv ta’sir sekin rivojlanadi, shuning uchun o‘tkir arterial gipotenziya rivojlanishi xos emas.

Amlodipin nojo‘ya metabolik effektlarga ega emas va lipid almashinuvi ko‘rsatkichlariga ta’sir qilmaydi, plazmadagi gipo-lipidemik ko‘rsatkichlarni o‘zgartirmaydi va bronxial astma, qandli diabet va podagra bilan birga kechuvchi bemorlarda qo‘llanilishi mumkin.

Indapamid

Indapamid monoterapiya rejimida qo‘llanganda 24 soatlik antigipertenziv effekt namoyon bo‘ldi. Antigipertenziv effekt preparatning minimal diuretik ta’sir ko‘rsatadigan dozalarda qo‘llanilganda namoyon bo‘ladi.

Indapamidning antigipertenziv faolligi yirik arteriyalarning elastik xususiyatlarini yaxshilanishi, arteriolyar va umumiy periferik tomir qarshiligining kamayishi bilan bog‘liq. Indapamid chap qorincha gipertrofiyasini kamaytiradi.

Tiazid va tiazidga o‘xshash diuretiklar ma’lum bir dozada terapevtik effekt platoga erishadi, shu bilan birga preparat dozasini oshirishda nojo‘ya ta’sirlar chastotasi oshishda davom etadi. Shuning uchun tavsiya etilgan dozada terapevtik effektga erishilmasa, preparat dozasini oshirish tavsiya etilmaydi.

Qisqa, o‘rta va uzoq muddatli tadqiqotlarda arterial gipertenziyali bemorlarda indapamid: lipid almashinuvi ko‘rsatkichlariga, shu jumladan triglitseridlar, xolesterin, LDL va HDL darajasiga ta’sir qilmaydi, uglevod almashinuvi ko‘rsatkichlariga, shu jumladan qandli diabetli bemorlarda ham ta’sir qilmaydi.

Perindopril

Perindopril har qanday og‘irlikdagi arterial gipertenziya terapiyasida samaralidir. Uning qo‘llanilishi fonida “yotgan” va “tik turgan” holatda ham sistolik, ham diastolik arterial bosim pasayadi.

Preparatning antigipertenziv ta’siri bir martalik qabuldan so‘ng 4-6 soatda maksimal darajaga yetadi va 24 soat davomida saqlanadi.

Ichga qabul qilingandan 24 soat o‘tgach, APF ning aniq (taxminan 80%) qoldiq ingibitsiyasi kuzatiladi.

Davolashga ijobiy javob bergan bemorlarda arterial bosim bir oy ichida normallashadi va taxikardiya rivojlanmasdan saqlanadi. Davolashni to‘xtatish “rikoshet” effekti rivojlanishi bilan kechmaydi.

Perindopril tomirlarni kengaytiruvchi ta’sir ko‘rsatadi, yirik arteriyalarning elastikligini va kichik arteriyalar devorining tuzilishini tiklashga yordam beradi, shuningdek, chap qorincha gipertrofiyasini kamaytiradi.

Tiazid diuretiklarini bir vaqtda buyurish antigipertenziv effektning kuchayishiga olib keladi.

Bundan tashqari, APF ingibitori va tiazid diuretikini kombinatsiyalash diuretiklar fonida gipokaliemiya rivojlanish xavfini kamaytiradi.

Perindopril/Indapamid

Arterial gipertenziyali bemorlarda, yoshidan qat’i nazar, perindopril va indapamid kombinatsiyasi doza bog‘liq antigipertenziv ta’sir ko‘rsatadi, ham diastolik, ham sistolik arterial bosimga, “tik turgan” va “yotgan” holatda. Klinik tadqiqotlar natijasida perindopril va indapamid bilan kombinatsiyalangan terapiya fonida monoterapiyaga nisbatan ancha kuchli antigipertenziv ta’sir ko‘rsatilgani aniqlangan.

Farmakokinetikasi

Perindopril/indapamid va amlodipinni birga qo‘llash ularning farmakokinetik xususiyatlarini ushbu vositalarni alohida qabul qilishga nisbatan o‘zgartirmaydi.

So‘rilish

Ichga qabul qilingandan so‘ng amlodipin me’da-ichak traktida yaxshi so‘riladi. Amlodipinning plazmadagi Cmax 6-12 soatdan so‘ng erishiladi.

Taqqoslanishi

Absolyut biologik o‘zlashtirilish 64-80% ni tashkil etadi. Vd taxminan 21 l/kg ni tashkil etadi. In vitro tadqiqotlarda amlodipinning taxminan 97,5% i plazma oqsillari bilan bog‘langanligi ko‘rsatilgan. Ovqatni birga qabul qilish amlodipinning biologik o‘zlashtirilishiga ta’sir qilmaydi.

Metabolizm

Amlodipin jigarda nofaol metabolitlar hosil bo‘lishi bilan metabolizatsiyalanadi; buyraklar orqali amlodipinning 10% o‘zgarmagan holda va 60% metabolitlar ko‘rinishida chiqariladi.

Chiqarilish

Amlodipinning plazmadan yakuniy T1/2 35-50 soatni tashkil etadi, bu preparatni 1 marta/kun qabul qilish imkonini beradi.

Maxsus bemor guruhlari

Keksalarda amlodipin klirensi sekinlashadi, bu AUC va T1/2 ning oshishiga olib keladi. XYuY bo‘lgan bemorlarda AUC va T1/2 ning oshishi ushbu yosh guruhi uchun taxminiy qiymatga mos keladi.

Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda amlodipin qo‘llanishi bo‘yicha ma’lumotlar cheklangan. Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda amlodipin klirensi kamayadi, bu T1/2 va AUC ni taxminan 40-60% ga oshishiga olib keladi.

Indapamid

So‘rilish

Indapamid me’da-ichak traktida tez va to‘liq so‘riladi. Indapamidning plazmadagi Cmax ichga qabul qilingandan 1 soat o‘tgach kuzatiladi.

Taqqoslanishi

Plazma oqsillari bilan bog‘lanishi – 79%.

Metabolizm va chiqarilish

T1/2 14-24 soatni (o‘rtacha, 18 soat) tashkil etadi. Preparatni takroran qabul qilishda uning kumulyatsiyasi kuzatilmaydi. Indapamid asosan nofaol metabolitlar ko‘rinishida chiqariladi, asosan buyraklar orqali (kiritilgan dozaning 70%) va ichak orqali (22%).

Maxsus bemor guruhlari

Bubrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda indapamidning farmakokinetikasi o‘zgarmaydi.

Perindopril

So‘rilish

Ichga qabul qilinganda perindopril me’da-ichak traktida tez so‘riladi, plazmadagi Cmax 1 soatda erishiladi (perindoprilning faol metaboliti perindoprilat hisoblanadi). Perindoprilning plazmadan T1/2 1 soatni tashkil etadi. Ovqat qabul qilish perindoprilning perindoprilatga aylanishini sekinlashtiradi, shunday qilib, biologik o‘zlashtirilishga ta’sir qiladi. Shuning uchun preparatni 1 marta kuniga, ertalab, ovqatdan oldin qabul qilish kerak.

Taqqoslanishi

Erkin perindoprilatning Vd taxminan 0,2 l/kg ni tashkil etadi. Perindoprilatning plazma oqsillari, asosan APF bilan bog‘lanishi taxminan 20% ni tashkil etadi va doza bog‘liq xarakterga ega.

Metabolizm

Perindopril farmakologik faollikka ega emas. Ichga qabul qilingan umumiy perindopril miqdorining taxminan 27% faol metabolit perindoprilat ko‘rinishida qon oqimiga tushadi. Perindoprilatdan tashqari yana 5 ta metabolit hosil bo‘ladi, ular farmakologik faollikka ega emas. Perindoprilatning plazmadagi Cmax ichga qabul qilingandan 3-4 soat o‘tgach erishiladi.

Chiqarilish

Perindoprilat organizmdan buyraklar orqali chiqariladi. Erkin fraksiyaning yakuniy T1/2 taxminan 17 soatni tashkil etadi, shuning uchun muvozanat holati 4 kun ichida erishiladi.

Perindoprilning plazmadagi konsentratsiyasi uning dozasiga proporsional ravishda oshadi.

Maxsus bemor guruhlari

Keksalar

Keksalarda, shuningdek, yurak va buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda perindoprilat chiqarilishi sekinlashadi.

Buyrak yetishmovchiligi

Dozani tanlash buyrak yetishmovchiligi (plazmadagi KK) darajasini hisobga olgan holda amalga oshirilishi kerak.

Dializ

Perindoprilatning dializ klirensi 70 ml/min ni tashkil etadi.

Jigar sirrozi

Jigar sirrozi bo‘lgan bemorlarda perindoprilning farmakokinetikasi buziladi: uning jigar klirensi 2 baravar kamayadi. Shunga qaramay, hosil bo‘ladigan perindoprilat miqdori kamaymaydi, bu dozani tuzatishni talab qilmaydi.