Пациенты пожилого возраста с деменцией
Повышенный уровень летальности
Среди пациентов пожилого возраста с деменцией, которые лечились атипичными антипсихотическими препаратами, наблюдался повышенный уровень летальности по сравнению с таковым у пациентов группы плацебо в метаанализе 17 контролируемых исследований атипичных антипсихотических препаратов, включая рисперидон. В плацебоконтролируемом исследовании с применением рисперидона больным этой категории частота летальных исходов составляла 4,0% по сравнению с 3,1% в группе плацебо. Диагностическое отношение шансов (95% доверительный интервал) составило 1,21 (0,7; 2,1). Средний возраст умерших пациентов был 86 лет (диапазон — 67–100 лет).
Данные, полученные во время двух крупных обсервационных исследований, свидетельствуют о том, что у людей пожилого возраста с деменцией, которые лечились обычными (типичными) антипсихотическими препаратами, риск смертности был несколько выше по сравнению с пациентами, не получавшими антипсихотические препараты. На основании имеющихся данных исследований точный уровень этого риска нельзя указать, а причина повышения риска неизвестна.
Одновременное применение с фуросемидом.
В процессе плацебоконтролируемого исследования у пациентов пожилого возраста с деменцией повышенный уровень смертности наблюдался при одновременном применении рисперидона с фуросемидом (7,3%; средний возраст — 89 лет, диапазон — 75–97 лет) по сравнению с таким у пациентов, которые лечились только рисперидоном ( 3,1%, средний возраст — 84 года, диапазон — 70–96 лет) или только фуросемидом (4,1%; средний возраст — 80 лет, диапазон — 67–90 лет).
Повышение уровня смертности среди пациентов, лечившихся одновременно рисперидоном и фуросемидом, наблюдалось в ходе двух клинических исследований из четырех. У пациентов, одновременно применявших рисперидон с другими диуретиками, повышенного уровня смертности зафиксировано не было.
Патофизиологические механизмы для объяснения этого факта не установлены. Причина смерти тоже не была единственной. Однако следует соблюдать особую осторожность, назначая препарат в таких случаях, а также необходимо провести оценку рисков и пользы этой комбинации или комбинации с другими потенциальными диуретиками, прежде чем назначать препарат. Среди пациентов, принимавших вместе с рисперидоном другие диуретики, не наблюдалось повышения уровня смертности. Независимо от лечения, дегидратация была общим фактором риска летальности, и ее следует тщательно контролировать у пациентов с деменцией.
Цереброваскулярные побочные реакции (ЦВПР).
В ходе плацебоконтролированных клинических исследований у пациентов с деменцией, которых лечили рисперидоном, наблюдался более высокий уровень (приблизительно в 3 раза) возникновения цереброваскулярных побочных эффектов (инсульты и транзиторные ишемические атаки) с летальным исходом по сравнению с теми, кто получал плаце (5) - диапазон - 73-97 лет).
Комбинированные данные шести плацебоконтролированных исследований с участием пациентов пожилого возраста с деменцией (возрастом от 65 лет) продемонстрировали возникновение цереброваскулярных расстройств (серьезных и несерьезных, комбинированных) у 3,3% (33/1009) пациентов, лечившихся рисперидоном, по сравнению с 1,2% (8/712) пациентов, применявших плацебо. Соотношение между группами рисперидон и плацебо (соотношение шансов; 95% ДИ) составляло 2,96 (1,34; 7,50). Механизм такого повышенного риска неизвестен. Нельзя исключить повышенный риск развития ЦВПР для других антипсихотических препаратов или других групп пациентов. Рисперидон следует с осторожностью применять пациентам с факторами риска инсульта.
Риск цереброваскулярных побочных эффектов значительно выше у пациентов со смешанной или сосудистой деменцией по сравнению с деменцией Альцгеймера. Поэтому пациентам с другими типами деменции, кроме деменции Альцгеймера, не следует назначать лечение рисперидоном. Следует тщательно взвесить все риски и преимущества назначения рисперидона пациентам пожилого возраста с деменцией, особенно риска инсульта.
Следует проинструктировать пациентов и лиц, ухаживающих за ними, немедленно сообщать о признаках возможных цереброваскулярных расстройств, таких как внезапная слабость, онемение лица, рук или ног, а также расстройства речи и зрения. Следует безотлагательно рассмотреть все возможные варианты лечения, включая прерывание терапии рисперидоном.
При стойкой агрессии пациентам с болезнью Альцгеймера от умеренной до тяжелой степени рисперидон назначают только для кратковременного применения как дополнение к нефармакологическим мерам, показавшим ограниченную или нулевую эффективность, при отсутствии потенциальной угрозы причинения вреда себе или другим.
При лечении необходимо регулярно оценивать состояние пациентов и пересматривать необходимость дальнейшей терапии.
Ортостатическая гипотензия.
Из-за α1–литической активности рисперидона, особенно в начале лечения, может наблюдаться ортостатическая гипотензия. В постмаркетинговый период клинически значимая гипотензия наблюдалась при одновременном применении рисперидона и антигипертензивных средств. Рисперидон следует с осторожностью применять пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями (такими как сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, нарушение проводимости, дегидратация, гиповолемия или цереброваскулярные заболевания). В этих случаях дозу следует постепенно корректировать (см. ПРИМЕНЕНИЕ). При возникновении гипотензии следует рассмотреть возможность снижения дозы.
Лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз.
При применении антипсихотических средств, включая рисперидон, наблюдались случаи лейкопении, нейтропении и агранулоцитоза. В постмаркетинговый период агранулоцитоз наблюдался очень редко (<1/10 000 пациентов).
За пациентами со значительным уменьшением количества лейкоцитов в анамнезе или медикамент-индуцированной лейкопенией/нейтропенией следует тщательно наблюдать в течение первых нескольких месяцев лечения и прекратить применение рисперидона при появлении признаков значительного уменьшения количества лейкоцитов и при отсутствии других причин для такого снижения.
За пациентами с клинически значимой нейтропенией следует наблюдать возникновение лихорадки и других признаков инфекции и лечить соответствующим образом при выявлении симптомов. В случае тяжелой нейтропении (<1 × 109/л) лечение рисперидоном следует прекратить и следить за количеством лейкоцитов до восстановления.
Поздняя дискинезия/экстрапирамидные симптомы.
При применении препаратов со свойствами антагонистов дофаминовых рецепторов отмечалось возникновение поздней дискинезии, характеризующейся самопроизвольными ритмическими движениями (преимущественно язык и лицо). Возникновение экстрапирамидных симптомов является фактором риска поздней дискинезии. Если возникают признаки и симптомы поздней дискинезии, следует рассмотреть вопрос об отмене всех антипсихотических препаратов.
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении психостимуляторов (например метилфенидата) и рисперидона, поскольку при корректировке дозы любого или обоих лекарственных средств могут возникать экстрапирамидные симптомы. Рекомендуемое постепенное отменение лечения психостимуляторами (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий).
Злокачественный нейролептический синдром.
При применении классических нейролептических лекарственных средств редко отмечаются случаи злокачественного нейролептического синдрома, характеризующегося гипертермией, ригидностью мышц, нестабильностью вегетативных функций, нарушением сознания и повышением уровня креатинфосфокиназы. Дополнительные признаки включают миоглобинурию (рабдомиолиз) и ОПН. При развитии злокачественного нейролептического синдрома необходимо отменить все антипсихотические препараты, включая рисперидон.
Болезнь Паркинсона и деменция с тельцами Леви.
Врачи должны взвешивать опасность при применении антипсихотических средств, включая рисперидон, пациентам с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Применение рисперидона может усугубить течение болезни Паркинсона. Пациенты, больные любым из указанных выше заболеваний, могут иметь повышенный риск нейролептического злокачественного синдрома, а также повышенную чувствительность к антипсихотическим препаратам (например, спутанность сознания, притупление болевой чувствительности и неустойчивость осанки с частыми падениями в дополнение к экстрапирамидным симптомам).
Гипергликемия и сахарный диабет.
Во время лечения рисперидоном сообщалось о случаях развития гипергликемии, сахарного диабета и обострения уже существующего сахарного диабета.
В некоторых случаях сообщалось о предварительной избыточной массе тела, что могло быть провоцирующим фактором. В этой связи очень редко сообщалось о случаях кетоацидоза и редко о развитии диабетической комы. Рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг в соответствии с нормами применения антипсихотических препаратов. Пациенты, принимающие какие-либо атипичные антипсихотические препараты, включая рисперидон, должны находиться под наблюдением по поводу возникновения у них симптомов гипергликемии (таких как, например, полидипсия, полиурия, полифагия и слабость), а пациенты с сахарным диабетом должны регулярно проходить обследование относительно ухудшение контроля уровня глюкозы.
Увеличение массы тела.
При применении рисперидона сообщалось о случаях значительного повышения массы тела. Рекомендованный контроль массы тела.
Гиперпролактинемия.
Гиперпролактинемия является частым побочным явлением при лечении рисперидоном. Пациентам с побочными явлениями, которые могут зависеть от уровня пролактина в плазме (например с гинекомастией, менструальными расстройствами, ановуляцией, нарушениями способности к зачатию, снижением либидо, эректильной дисфункцией и галактореей), рекомендован контроль уровня пролактина.
Исследования на культурах тканей указывают, что рост клеток в опухолях молочной железы человека может быть стимулирован пролактином. Хотя до сих пор четкая связь с применением антипсихотических средств клиническими и эпидемиологическими исследованиями не установлена, рекомендуется с осторожностью назначать рисперидон пациентам с соответствующей патологией в анамнезе. Рисперидон следует с осторожностью применять пациентам с гиперпролактинемией и пациентам с пролактинозависимыми опухолями.
Удлинение интервала QT.
В постмаркетинговый период удлинение интервала QT наблюдалось очень редко. Как и другие антипсихотические препараты, рисперидон следует с осторожностью применять пациентам с известными сердечно-сосудистыми заболеваниями, удлинением интервала QT в семейном анамнезе, брадикардией или нарушениями водно-электролитного обмена (гипокалиемией, гипомагниемией), поскольку это может увеличить риск аритмогенного воздействия. При одновременном применении рисперидона с другими лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, также следует соблюдать меры предосторожности.
Судороги.
Следует с осторожностью применять рисперидон пациентам с судорогами или другими состояниями, потенциально снижающими судорожный порог, в анамнезе.
Приапизм.
Существует возможность возникновения приапизма при лечении рисперидоном вследствие его альфа-адренергического блокирующего действия.
Регуляция температуры тела.
Антипсихотические лекарственные средства могут нарушать способность тела к понижению основной температуры тела. Рекомендуется соответствующий уход пациентам, которым назначен рисперидон, если они будут подвергаться воздействию условий, которые могут вызвать повышение основной температуры тела, а именно — интенсивные физические тренировки, влияние высоких температур внешней среды, сопроводительная терапия препаратами с антихолинергической активностью или воздействие обезвоживания.
Противорвотный эффект.
В доклиническом изучении свойств рисперидона отмечался противорвотный эффект. Это свойство может маскировать симптомы передозировки некоторых лекарств или таких состояний, как обструкция кишечника, синдром Рея и опухоли мозга.
Нарушение функции печени и почек.
У пациентов с нарушенной функцией почек снижена способность выводить активную антипсихотическую фракцию по сравнению со взрослыми пациентами с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции печени наблюдается повышение концентрации свободной фракции рисперидона в плазме крови (см. способ применения и дозы).
Венозная тромбоэмболия.
Описаны случаи венозной тромбоэмболии при применении антипсихотических препаратов. Поскольку пациенты, лечащиеся антипсихотическими лекарственными средствами, часто имеют приобретенные факторы риска возникновения венозной тромбоэмболии, все возможные факторы развития тромбоэмболии необходимо идентифицировать перед и во время лечения рисперидоном и принять соответствующие превентивные меры.
Интраоперационный синдром атонической радужки (ИСАР).
Во время операций по удалению катаракты наблюдался интраоперационный синдром атонической радужки у пациентов, лечившихся антагонистами 1 -адренергических рецепторов, в т.ч. рисперидоном.
Исар может повышать риск осложнений операции на глазу в течение и после хирургического вмешательства. Следует сообщить хирургу-офтальмолога о применении антипсихотических лекарственных средств в прошлом или в период проведения операции. Потенциальные преимущества прекращения терапии препаратами с a 1-блокирующим действием перед операцией не установлены, следует учитывать риск отмены лечения антипсихотическими средствами.
Дети. Перед назначением рисперидона детям или подросткам с расстройством поведения следует тщательно взвесить соотношение риска и пользы, оценить физические и социальные причины агрессивного поведения, такие как болевые раздражители или неподходящая реакция на окружающую среду.
Успокаивающий эффект рисперидона следует тщательно контролировать у педиатрических пациентов из–за возможных последствий для обучения. Изменение времени введения рисперидона может улучшить влияние седации на способность детей и подростков концентрировать внимание.
Применение рисперидона связано с умеренным увеличением массы и индекса массы тела (ИМТ). Перед началом лечения рекомендуется начальное измерение массы тела и регулярный мониторинг массы тела в течение лечения. Изменения роста в долгосрочных открытых расширенных исследованиях были в пределах ожидаемых норм в соответствии с возрастом. Влияние длительного лечения рисперидоном на половое созревание и рост не изучалось достаточным образом.
Из-за потенциальных влияний длительной гиперпролактинемии на рост и половое созревание у детей и подростков следует учесть необходимость регулярного клинического контроля эндокринологического статуса пациента, включая измерение роста, массы тела, контроль полового созревания, менструального цикла и других явлений, зависимых от пролактина.
Результаты малого постмаркетингового исследования методом наблюдения продемонстрировали, что пациенты в возрасте 8–16 лет, получавшие рисперидон, были в среднем на 3,0–4,8 см выше тех, кто получал другие антипсихотические лекарственные средства. Данных этого исследования недостаточно для определения того, влияет ли рисперидон на окончательный рост во взрослом возрасте или результаты измерений напрямую зависят от воздействия рисперидона на рост костей, само заболевание оказывает влияние на рост костей, является ли это результатом лучшего контроля заболевания и как результат — фиксация большего роста.
Во время лечения рисперидоном следует регулярно контролировать наличие экстрапирамидных симптомов и других нарушений движения.
Относительно рекомендаций по дозировке для детей см. раздел ПРИМЕНЕНИЕ.
Вспомогательные вещества
Это лекарственное средство содержит 1 ммоль натрия на 1 мл орального раствора. Следует быть осторожным при применении пациентам, применяющим натрий-контролируемую диету .
Применение в период беременности или кормления грудью.
Беременность. Контролируемых исследований с участием беременных женщин не проводилось Хотя в ходе исследований на животных не было обнаружено тератогенного воздействия, наблюдались другие проявления репродуктивной токсичности. Потенциальный риск для людей неизвестен.
У новорожденных, чьи матери применяли антипсихотические средства (в том числе рисперидон) в течение последнего триместра беременности, существует риск возникновения обратимых экстрапирамидных симптомов и/или синдрома отмены препарата. Эти симптомы включают ажитацию, необычно повышенный или пониженный мышечный тонус, тремор, сонливость, расстройства дыхания или проблемы с кормлением. Эти осложнения могут быть разной тяжести. Поэтому следует тщательно наблюдать состояние новорожденных.
Рисперидон не рекомендуется использовать во время беременности, кроме случаев жизненной необходимости. Если необходимо прекратить лечение рисперидоном во время беременности, не следует делать это внезапно.
Кормление грудью. В ходе исследований на животных рисперидон и 9-гидроксирисперидон выделялись в грудное молоко. Есть наблюдение, что рисперидон и 9-гидроксирисперидон могут также выделяться в грудное молоко человека. Нет данных по побочным реакциям у грудных детей, которые находятся на грудном кормлении. Поэтому следует учесть преимущества кормления грудью и потенциальные риски для ребенка.
Фертильность. Как и другие лекарственные средства, являющиеся антагонистами дофаминовых D2–рецепторов, рисперидон повышает уровень пролактина.
Гиперпролактинемия может ингибировать выработку гонадотропина рилизинг гормона в гипоталамусе, что приводит к снижению секреции гонадотропинов гипофиза. Это может оказать негативное влияние на репродуктивную функцию как у женщин, так и у мужчин вследствие нарушения гонадального стероидогенеза.
В доклинических исследованиях не наблюдалось никаких ответных эффектов.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Рисперидон может иметь небольшое или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом вследствие потенциального воздействия на нервную систему и органы зрения (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ). В процессе лечения рекомендуется воздерживаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами, пока не станет известной индивидуальная чувствительность пациентов к препарату. 

Фармакодинамика. Рисперидон — это селективный моноаминергический антагонист с уникальными свойствами. Он проявляет высокую аффинность в отношении серотонинергических 5-НТ2 и дофаминергических D2–рецепторов. Рисперидон связывается также с α1–адренергическими рецепторами и с меньшей аффинностью — с Н1–гистаминергическими и α2–адренергическими рецепторами. Рисперидон не обнаруживает аффинности в отношении холинергических рецепторов. Хотя рисперидон является мощным D2–антагонистом, связывающим с его эффективностью в отношении продуктивной симптоматики шизофрении, он не влечет за собой значительное угнетение моторной активности и в меньшей степени индуцирует каталепсию по сравнению с классическими нейролептиками. Сбалансированный центральный антагонизм по поводу серотонина и дофамина уменьшает склонность к экстрапирамидным побочным эффектам и расширяет терапевтическое влияние препарата с охватом негативных и аффективных симптомов шизофрении.
Фармакокинетика. Рисперидон в форме таблеток, диспергируемых в полости рта, и рисперидон в форме таблеток, покрытых оболочкой, биоэквивалентны рисперидону, раствору орального.
Рисперидон метаболизируется до 9-гидроксирисперидона, оказывающего фармакологическое действие подобного рисперидону.
Всасывание
После приема внутрь рисперидон полностью абсорбируется и достигает Cmax в плазме крови в пределах 1-2 ч, у пациентов пожилого возраста — в пределах 2-3 ч. Абсолютная биодоступность после перорального применения рисперидона составляет 70% (CV=25%). Пища не влияет на абсорбцию, поэтому рисперидон можно принимать независимо от приема пищи. Абсолютная биодоступность составляет 66% быстрых метаболизаторов и 82% - медленных.
Распределение
Рисперидон быстро распределяется в организме. Объем распределения составляет - 12 л/кг. В плазме крови рисперидон связывается с альбумином и кислым α1 -гликопротеином. Рисперидон на 90% связывается с белками плазмы крови, 9-гидроксирисперидон — на 77%. Равновесная концентрация рисперидона в организме у большинства пациентов достигается в течение 1 дня. Равновесная концентрация 9-гидроксирисперидона достигается в течение - 4-5 суток.
Биотрансформация и выведение
Рисперидон метаболизируется цитохромом CYP 2D6 к 9-гидроксирисперидону, оказывающему аналогичное рисперидону фармакологическое действие. Рисперидон и 9-гидроксирисперидон образуют активную антипсихотическую фракцию. Цитохром CYP 2D6 подвергается генетическому полиморфизму. У быстрых метаболизаторов CYP 2D6 рисперидон быстро превращается в 9-гидроксирисперидон, тогда как у медленных метаболизаторов рисперидон превращается гораздо медленнее. Хотя у быстрых метаболизаторов концентрация рисперидона и 9-гидроксирисперидона ниже, чем у медленных метаболизаторов, фармакокинетика рисперидона и 9-гидроксирисперидона в комбинации (т.е. активной антипсихотической фракции) после однократной и многократных доз подобна.
Другим путем метаболизма рисперидона является N-дезалкилирование. Исследования in vitro на микросомах печени человека показали, что рисперидон в клинически значимых концентрациях не значительно угнетает метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся изоферментами цитохрома Р450, включая CYP 1A2, CYP 2A6, CYP 2C8/9/10, CYP 2D3. Через неделю после применения препарата 70% дозы выводится с мочой, 14% — с калом. Концентрация рисперидона и 9-гидроксирисперидона в моче равна - 35-45% принятой дозы. Другую часть составляют неактивные метаболиты. После перорального приема у больных психозом Т½ составляет примерно 3 ч. Т½ 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции достигает 24 ч, а у пациентов пожилого возраста — 34 ч.
Линейность
Концентрация рисперидона в плазме крови пропорциональна дозе препарата (в пределах терапевтических доз).
Пациенты пожилого возраста и пациенты с нарушением функции почек, печени
В ходе фармакокинетического исследования однократного приема препарата пациентами пожилого возраста было продемонстрировано, что у таких пациентов на 43% более высокий уровень концентрации активной антипсихотической фракции, на 38% более длительный период полувыведения и на 30% снижен клиренс активной антипсихотической фракции.
У взрослых пациентов с нарушением функции почек значение клиренса активной фракции составляло ~48% от такового у взрослых без нарушений функции почек. У взрослых пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек значение клиренса составило ~31% от такого у взрослых без нарушений функции почек. Т½ активной фракции составлял 16,7 ч у молодых взрослых пациентов, 24,9 ч у взрослых с умеренными нарушениями функции почек (или дольше ~1,5 раза за такой у молодых взрослых пациентов) и 28,8 ч у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (или дольше в ~1,7 раза таковой у молодых взрослых пациентов). У пациентов с печеночной недостаточностью наблюдался нормальный уровень концентрации рисперидона в плазме крови, но среднее значение свободной фракции рисперидона в плазме крови было увеличено на 37,1%.
После перорального применения значения клиренса и Т½ рисперидона и активной антипсихотической фракции у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени не отличались от таких у молодых здоровых добровольцев.
Дети
Фармакокинетика рисперидона, 9-гидроксирисперидона и активной антипсихотической фракции у детей подобна таковой у взрослых.
Пол, расовая принадлежность и курение
Популяционный фармакокинетический анализ не показал видимого влияния пола, возраста или привычки курить на фармакокинетику рисперидона или активной антипсихотической фракции. 

Фармакодинамические взаимодействия.
Лекарственные средства, удлиняющие интервал QT. Как и с другими антипсихотиками, следует соблюдать осторожность при назначении рисперидона с лекарственными средствами, удлиняющими интервал QT, например с антиаритмическими препаратами (хинидином, дизопирамидом, прокаинамидом, пропафеноном, амиодароном, соталолом), трициклическими антидепрессиами, некоторыми антигистаминными препаратами, другими антипсихотиками, некоторыми противомалярийными (хинином, мефлохином), и с препаратами, вызывающими электролитный дисбаланс (гипокалиемию, гипомагнезиемию), брадикардию, или средствами, которые угнетают печеночный метаболизм рисперидона. Данный перечень является ориентировочным и не полным.
Средства центрального действия и алкоголь. Рисперидон следует с осторожностью применять в комбинации с другими субстанциями центрального действия, в том числе с алкоголем, опиатами, антигистаминными средствами и с бензодиазепинами из–за повышенного риска седации.
Леводопа и агонисты допамина. Рисперидон может проявлять антагонистические эффекты к леводопе и другим антагонистам допамина. Если такое сочетание считается необходимым, особенно в терминальной стадии болезни Паркинсона, следует назначать наименьшие эффективные дозы каждого из препаратов.
Лекарственные средства с гипотензивным эффектом. В постмаркетинговый период наблюдались случаи клинически значимой гипотензии при одновременном применении рисперидона и антигипертензивных лекарственных средств.
Психостимуляторы. Применение рисперидона в сочетании с психостимуляторами (например, с метилфенидатом) может привести к появлению экстрапирамидных симптомов после корректировки дозы одного или обоих препаратов (см. ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ).
Палиперидон. Одновременное применение перорального рисперидона с палиперидоном не рекомендуется, поскольку палиперидон является активным метаболитом рисперидона и их комбинация может привести к дополнительному воздействию активной антипсихотической фракции.
Фармакокинетические взаимодействия
Пища не влияет на абсорбцию рисперидона.
Рисперидон главным образом метаболизируется с участием CYP 2D6 и в меньшей степени с участием CYP 3А4. Рисперидон и его активный метаболит 9-гидроксирисперидон являются субстратами Р-гликопротеина (P–gp). Вещества, модифицирующие активность CYP 2D6 или мощные ингибиторы или индукторы активности CYP 3А4 и/или P–gp могут влиять на фармакокинетику активной антипсихотической фракции рисперидона.
Мощные ингибиторы CYP 2D6. При одновременном применении рисперидона с мощным ингибитором CYP 2D6 может повышаться концентрация рисперидона в плазме крови, но меньше концентрации активной антипсихотической фракции. Более высокие дозы мощного ингибитора CYP 2D6 могут повышать концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона (например, пароксетина, см. ниже). Ожидается, что другие ингибиторы CYP 2D6, такие как хинидин, могут влиять на концентрацию рисперидона в плазме крови подобным образом. В начале одновременного применения, а также при отмене применения пароксетина, хинидина или другого сильного ингибитора CYP 2D6, особенно в больших дозах, врач должен просмотреть дозу рисперидона.
Ингибиторы CYP 3А4 и P–gp. Одновременное применение рисперидона с сильными ингибиторами CYP 3А4 и/или Р–gp может существенно повысить концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона в плазме крови. В начале одновременного применения, а также при отмене итраконазола или других мощных ингибиторов CYP 3А4 и/или Р–gp врач должен просмотреть дозу рисперидона.
Индукторы CYP 3А4 и P-gp. Одновременное применение рисперидона с мощными индукторами CYP 3А4 и/или Р–gp может снизить концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона в плазме крови. В начале терапии, а также при отмене карбамазепина или других сильных индукторов CYP3А4/Р–gp врач должен просмотреть дозу рисперидона. Эффект применения индукторов CYP 3А4 зависит от времени, максимальное влияние может быть достигнуто, по меньшей мере, через 2 недели после начала лечения. Соответственно, после прекращения применения индукция CYP 3А4 может длиться не менее 2 недель.
Лекарственные средства с высокой степенью связывания с белками крови. При применении рисперидона вместе с другими лекарственными средствами, которые связываются в значительной степени с белками плазмы крови, клинически выраженного вытеснения любого препарата из белковой фракции не наблюдалось. При одновременном применении с таким лекарственным средством следует ознакомиться с его инструкцией по медицинскому применению относительно путей метаболизма и необходимости корректировки дозы.
Дети. Исследования взаимодействия проводились только при участии взрослых пациентов. Неизвестно, могут ли результаты быть применены к детям.
Одновременное применение психостимуляторов (например, метилфенидата) с рисперидоном у детей не влияло на фармакокинетику и эффективность рисперидона.
Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику рисперидона
Антибактериальные лекарственные средства
• Эритромицин, умеренный ингибитор CYP 3А4 и ингибитор Р–gp не изменяет фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.
• Рифампицин, мощный индуктор CYP 3А4 и индуктор Р–gp снижает концентрацию активной антипсихотической фракции в плазме крови.
Ингибиторы холинэстеразы
• Донепезил и галантамин, субстраты CYP 2D6 и CYP 3А4 не демонстрируют клинически значимого влияния на фармакокинетику рисперидона и активной антипсихотической фракции.
Противоэпилептические лекарственные средства
• Карбамазепин, мощный индуктор CYP 3А4 и индуктор Р–gp , показал влияние на снижение концентрации активной антипсихотической фракции рисперидона в плазме крови. Аналогичный эффект может наблюдаться при применении фенитоина и фенобарбитала, также индукторами печеночных ферментов CYP 3А4 и Р–gp .
• Топирамат умеренно снижает биодоступность рисперидона и не влияет на биодоступность активной антипсихотической фракции. Маловероятно, что это взаимодействие может повлиять на клинически значимый эффект.
Противогрибковые лекарственные средства
• Итраконазол, мощный ингибитор CYP 3А4 и ингибитор Р–gp в дозе 200 мг/сут повышает концентрацию активной антипсихотической фракции в плазме крови примерно на 70% при одновременном применении с рисперидоном в дозах от 2 до 8 мг/сут.
• Кетоконазол, мощный ингибитор CYP 3А4 и ингибитор Р–gp в дозе 200 мг/сут повышает концентрацию рисперидона и снижает концентрацию 9-гидроксирисперидона в плазме крови.
Антипсихотические лекарственные средства
• Фенотиазины могут повышать концентрацию рисперидона в плазме крови, но не активной антипсихотической фракции .
Противовирусные лекарственные средства
• Ингибиторы протеазы: данные исследований отсутствуют; поскольку ритонавир является мощным ингибитором CYP 3А4 и слабым ингибитором CYP 2D6, ритонавир и ингибиторы протеазы, усиленные ритонавиром, могут повысить концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона.
Блокаторы β–адренорецепторов
• Некоторые блокаторы β–адренорецепторы могут повысить концентрацию рисперидона, однако не влияют на концентрацию активной антипсихотической фракции в плазме крови.
Блокаторы кальциевых каналов
• Верапамил, умеренный ингибитор CYP 3А4 и ингибитор Р–gp повышает концентрацию рисперидона и активной антипсихотической фракции в плазме крови.
Лекарственные средства для лечения заболеваний ЖКТ
• Антагонисты Н2 — рецепторов: циметидин и ранитидин, слабые ингибиторы CYP 2D6 и CYP 3А4, повышают биодоступность рисперидона и минимально влияют на биодоступность активной антипсихотической фракции .
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) и трициклические антидепрессанты
• Флуоксетин, мощный ингибитор CYP 2D6, повышает концентрацию рисперидона в плазме крови, но меньше концентрации активной антипсихотической фракции.
• Пароксетин, мощный ингибитор CYP 2D6, повышает концентрацию рисперидона в плазме крови, но (в дозе до 20 мг/сут) меньше, чем концентрацию активной антипсихотической фракции. Однако более высокие дозы пароксетина могут повысить концентрацию активной антипсихотической фракции.
• Трициклические антидепрессанты могут повышать концентрацию рисперидона в плазме крови, но не активной антипсихотической фракции. Амитриптилин не влияет на фармакокинетику рисперидона и активную антипсихотическую фракцию.
• Сертралин, слабый ингибитор CYP 2D6 и флувоксамин, слабый ингибитор CYP 3А4 в дозах до 100 мг в сутки не вызывают клинически важных изменений концентрации активной антипсихотической фракции рисперидона. Однако дозы сертралина или флувоксамина, превышающие 100 мг/сут, могут повысить концентрацию активной антипсихотической фракции рисперидона.
Воздействие рисперидона на фармакокинетику других лекарственных средств
Противоэпилептические лекарственные средства
• Рисперидон не оказывает клинически важного влияния на фармакокинетику вальпроата или топирамата.
Антипсихотические лекарственные средства
• Арипипразол, субстрат CYP 2D6 и CYP 3А4: пероральные или инъекционные лекарственные формы рисперидона не влияют на фармакокинетику арипипразола и его активного метаболита дегидроарипипразола.
Гликозиды наперстянки
• Рисперидон не оказывает клинически важного влияния на фармакокинетику дигоксина.
Литий
• Рисперидон не оказывает клинически важного влияния на фармакокинетику лития.
Одновременное применение рисперидона с фуросемидом
См. раздел ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ по повышению летальности у пациентов пожилого возраста с деменцией при одновременном применении с фуросемидом.