So‘rilish Galvusmet® Galvusmet® preparatining bioekvivalentlik tadqiqotida turli konsentratsiyadagi (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg va 50 mg/1000 mg) Galvusmet® tabletkalari vildeglyiptin va metformin gidroxloridining alohida preparatlari kombinatsiyasi bilan mos dozada solishtirildi. Ushbu tadqiqotlarda Galvusmet® preparatining alohida preparatlar kombinatsiyasida AUC va Cmax ko‘rsatkichlari bo‘yicha Galvusmet® preparatining ikkala komponenti – vildeglyiptin va metformin gidroxlorid uchun bioekvivalentligi namoyon bo‘ldi. Ovqat qabul qilish Galvusmet® preparati bilan vildeglyiptinning so‘rilish hajmi va darajasiga ta’sir qilmaydi. Metformin gidroxloridning Cmax va AUC ko‘rsatkichlari preparat ovqat bilan birga qabul qilinganda mos ravishda 26 % va 7 % ga kamaydi. Metformin gidroxloridning so‘rilishi ham preparat ovqat bilan birga qabul qilinganda kechikdi, bu Tmax (2,0 soatdan 4,0 soatgacha) da aks etdi. Ovqat qabul qilishning preparatning ikkala komponenti – vildeglyiptin va metformin gidroxlorid farmakokinetikasiga ta’siri, ularning har biri ovqat bilan alohida qo‘llanilgandagi farmakokinetikasiga o‘xshashdir. Vildeglyiptin Og‘iz orqali och qoringa qabul qilingandan so‘ng vildeglyiptin tez so‘riladi, plazmadagi maksimal konsentratsiyaga 1,75 soatda erishiladi. Vildeglyiptin ovqat bilan birga qabul qilinganda Cmax och qoringa qabul qilinganga nisbatan 19% ga kamayadi. Biroq, o‘zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatli emas, shuning uchun vildeglyiptin ovqat bilan yoki ovqatsiz qabul qilinishi mumkin. Mutlaq biologik mavjudlik 85% ni tashkil etadi. Taqqoslash Vildeglyiptinning plazma oqsillari bilan bog‘lanishi past (9,3%) va vildeglyiptin plazma va eritrotsitlar o‘rtasida teng taqsimlanadi. Vildeglyiptinning statsionar holatda o‘rtacha taqsimlanish hajmi (Vss) tomir ichiga yuborilgandan so‘ng 71 litrni tashkil etadi, bu tomirdan tashqari taqsimlanishni ko‘rsatadi. Biotransformatsiya Metabolizm vildeglyiptinning inson organizmidan chiqarilishining asosiy yo‘li bo‘lib, dozadan 69% ni tashkil etadi. Asosiy metabolit (LAY 151) farmakologik jihatdan nofaol bo‘lib, sianofragmentning gidroliz mahsuloti hisoblanadi va dozadan 57% ni tashkil etadi, undan keyin amid gidroliz mahsuloti (dozadan 4%). DPP-4 vildeglyiptinning qisman gidroliziga yordam beradi, bu in vivo tadqiqotda DPP-4 yetishmovchiligi bo‘lgan kalamushlarda ko‘rsatilgan. Vildeglyiptin CYP 450 fermentlari tomonidan har qanday miqdorda metabolizmga uchramaydi va, shunga ko‘ra, vildeglyiptinning metabolik klirensi u bilan birga qabul qilinadigan va CYP 450 ning ingibitorlari va/yoki induktorlari bo‘lgan preparatlar tomonidan ta’sirlanmasligi kerak. In vitro tadqiqotlar vildeglyiptin CYP 450 fermentlarini ingibe qilmasligi/indutse qilmasligini ko‘rsatdi. Shunday qilib, vildeglyiptin birga qabul qilinadigan va CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 va CYP 3A4/5 tomonidan metabolizmga uchraydigan preparatlarning metabolik klirensiga ta’sir qilmaydi. Chiqarilish Og‘iz orqali vildeglyiptin yuborilgandan so‘ng, dozadan taxminan 85% si siydik bilan, 15% si najasda aniqlanadi. Og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng o‘zgarmagan vildeglyiptinning buyrak orqali chiqarilishi dozadan 23% ni tashkil etadi. Sog‘lom odamlarga tomir ichiga yuborilgandan so‘ng vildeglyiptinning plazma va buyrak klirensi mos ravishda 41 va 13 l/soatni tashkil etadi. Tomir ichiga yuborilgandan so‘ng o‘rtacha yarim chiqarilish davri taxminan 2 soatni tashkil etadi. Og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng yarim chiqarilish davri taxminan 3 soatni tashkil etadi. Chiziqlilik/chiziqsizlik Vildeglyiptin uchun Cmax va plazmadagi konsentratsiya-vs-vaqt egri chizig‘i ostidagi maydon (AUC) dozaga proporsional ravishda taxminan terapevtik doza diapazonida oshadi. Bemorlar xususiyati Jins Sog‘lom erkak va ayol ko‘ngillilarida keng yosh va tana massasi indeksi (BMI) diapazonida vildeglyiptin farmakokinetikasida klinik jihatdan ahamiyatli farqlar yo‘q. Vildeglyiptinning DPP-4 ingibitsiyasi jinsga bog‘liq emas. Yosh Katta yoshdagi sog‘lom ko‘ngillilarda (≥ 70 yosh) vildeglyiptinning umumiy ta’siri (100 mg kuniga bir marta) 32% ga oshdi, plazmadagi maksimal konsentratsiya esa yosh sog‘lom odamlarga (18-40 yosh) nisbatan 18% ga yuqori bo‘ldi. Biroq, bu o‘zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmaydi. Vildeglyiptinning DPP-4 ingibitsiyasi yoshga bog‘liq emas. Jigar yetishmovchiligi Yengil, o‘rta yoki og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (Child-Pugh A-C sinflari) vildeglyiptin ta’sirida klinik jihatdan ahamiyatli o‘zgarishlar (maksimal ~ 30%) kuzatilmadi. Buyrak yetishmovchiligi Vildeglyiptin AUC o‘rtacha 1,4, 1,7 va 2 marta, mos ravishda yengil, o‘rta va og‘ir buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda, buyrak funksiyasi normal bo‘lganlarga nisbatan oshdi. LAY151 metabolitining AUC mos ravishda 1,6, 3,2 va 7,3 marta, BQS867 esa 1,4, 2,7 va 7,3 marta yengil, o‘rta va og‘ir buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda, buyrak funksiyasi normal bo‘lganlarga nisbatan oshdi. Buyrak kasalligining oxirgi bosqichidagi (ESRD) bemorlar uchun cheklangan ma’lumotlar shuni ko‘rsatadiki, ularda vildeglyiptin ekspozitsiyasi og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarnikiga o‘xshash. ESRD bo‘lgan bemorlarda LAY151 konsentratsiyasi og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga nisbatan taxminan 2-3 marta yuqori. Vildeglyiptin gemodializda cheklangan darajada chiqariladi (dozaning 3 % 3-4 soatlik gemodializda, dozadan 4 soat o‘tgach boshlangan). Etnik guruhlar Cheklangan ma’lumotlar shuni ko‘rsatadiki, irqqa vildeglyiptin farmakokinetikasiga sezilarli ta’sir ko‘rsatmaydi. Metformin So‘rilish Og‘iz orqali metformin qabul qilingandan so‘ng, plazmadagi maksimal konsentratsiyaga (Cmax) taxminan 2,5 soatda erishiladi. 500 mg metformin tabletkalarining mutlaq biologik mavjudligi sog‘lom subyektlarda taxminan 50-60% ni tashkil etadi. Og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng, so‘rilmagan qismi najasda aniqlanadi va 20-30% ni tashkil etadi. Og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng, metformin so‘rilishi to‘yingan va to‘liq emas. Metformin so‘rilish farmakokinetikasi chiziqli emas deb taxmin qilinadi. Metforminning odatdagi dozalarida va dozalanish rejimida, plazmadagi barqaror konsentratsiyaga 24-48 soat ichida erishiladi va odatda 1 mkg/ml dan kam bo‘ladi. Nazoratli klinik sinovlarda, metforminning plazmadagi maksimal konsentratsiyasi (Cmax) hatto maksimal dozada ham 4 mkg/ml dan oshmagan. Ovqat metforminning so‘rilishini biroz kechiktiradi va darajasini kamaytiradi. 850 mg dozada yuborilgandan so‘ng, plazmadagi maksimal konsentratsiya 40% ga past, AUC 25% ga kamayadi va plazmada maksimal konsentratsiyaga erishish vaqti 35 daqiqaga uzayadi. Bu kamayishning klinik ahamiyati noma’lum. Taqqoslash Plazma oqsillari bilan bog‘lanish ahamiyatsiz. Metformin eritrotsitlarda taqsimlanadi. O‘rtacha taqsimlanish hajmi (Vd) 63-276 litr oralig‘ida. Metabolizm Metformin o‘zgarmagan holda siydik bilan chiqariladi. Odamlarda metabolitlar aniqlanmagan. Chiqarilish Metformin buyrak orqali chiqariladi. Metforminning buyrak klirensi >400 ml/min bo‘lib, bu metformin glomerulyar filtrlatsiya va kanalchalar sekretsiyasi orqali chiqarilishini ko‘rsatadi. Og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng, yarim chiqarilish davri taxminan 6,5 soatni tashkil etadi. Agar buyrak funksiyasi buzilgan bo‘lsa, buyrak klirensi kreatinin darajasiga proporsional ravishda kamayadi va, shuning uchun, yarim chiqarilish davri uzayadi, bu esa plazmadagi metformin darajasining oshishiga olib keladi. Bolalar Farmakokinetik ma’lumotlar mavjud emas. Etnik guruhlar Vildeglyiptin yoki metformin gidroxlorid farmakokinetikasiga etnik mansublikning ta’siri haqida hech qanday dalil yo‘q. Galvusmet® – bu ikki xil ta’sir mexanizmiga ega bo‘lgan, II tip diabetli bemorlarda glyukoza nazoratini yaxshilovchi ikki antigiperglikemik modda kombinatsiyasidir: vildeglyiptin – dipeptidilpeptidaza-4 (DPP-4) ingibitorlari guruhiga, metformin gidroxlorid esa biguanidlar guruhiga kiradi. Vildeglyiptin Vildeglyiptin DPP-4 selektiv ingibitorlariga kiradi. Vildeglyiptin tomonidan DPP-4 faolligining bostirilishi ovqatdan so‘ng endogen glukagon-o‘xshash peptid 1 (GLP-1) va glyukozaga bog‘liq insulinotrop polipeptid (GIP) gormonlari darajasining oshishiga olib keladi. Vildeglyiptin tomonidan DPP-4 ingibitsiyasi GLP-1 (glukagon-o‘xshash peptid 1) va GIP (glyukozaga bog‘liq insulinotrop peptid) inkretin gormonlarining endogen darajasining och qoringa va ovqatdan so‘ng oshishiga olib keladi. Ushbu gormonlarning endogen darajasini oshirish orqali vildeglyiptin beta-hujayralarning glyukozaga sezuvchanligini yaxshilaydi, bu esa glyukozaga bog‘liq insulin sekretsiyasining kuchayishiga olib keladi. II tip diabetli bemorlarni 50 dan 100 mg gacha kunlik dozada davolash beta-hujayra funksiyasi markerlarining sezilarli yaxshilanishiga olib keladi. Beta-hujayra funksiyasining yaxshilanish darajasi kasallikning boshlang‘ich og‘irligiga bog‘liq; diabeti bo‘lmagan (qon glyukozasi normal) bemorlarda vildeglyiptin insulin sekretsiyasini stimullamaydi yoki glyukoza darajasini pasaytirmaydi. GLP-1 endogen darajasini oshirish orqali vildeglyiptin alfa-hujayralarning glyukozaga sezuvchanligini oshiradi, bu esa glyukozaga bog‘liq glyukagon regulyatsiyasining yaxshilanishiga olib keladi. Ovqatdan so‘ng glyukagonning ortiqcha darajasining pasayishi insulin rezistentligini kamaytiradi. Inkretin gormonlarining oshgan darajasi natijasida gipoglikemiya fonida insulin-glyukagon nisbati sezilarli oshishi och qoringa va ovqatdan so‘ng jigar glyukoza ishlab chiqarilishini kamaytiradi, bu esa glikemiyani pasaytiradi. GLP-1 darajasining oshishi natijasida oshqozon bo‘shatilishining kechikishi vildeglyiptin bilan davolashda kuzatilmaydi. Metformin gidroxlorid Metformin gidroxlorid II tip diabetli bemorlarda glyukozaga tolerantlikni oshiradi, och qoringa va ovqatdan so‘ng plazmadagi glyukoza darajasini pasaytiradi. Metformin gidroxlorid jigar glyukoza ishlab chiqarilishini kamaytiradi, ichakda glyukoza so‘rilishini kamaytiradi va insulin sezuvchanligini oshiradi, bu esa glyukozaning periferik so‘rilishi va utilizatsiyasini oshiradi. Sulfonilmochevina farqli o‘laroq, metformin gidroxlorid II tip diabetli bemorlarda yoki sog‘lom ko‘ngillilarda (maxsus holatlar bundan mustasno) gipoglikemiyani chaqirmaydi va gipyerinsulinemiyani keltirib chiqarmaydi. Metformin gidroxlorid bilan davolashda och qoringa insulin sekretsiyasi o‘zgarmaydi, kun davomida plazmadagi insulin javobi kamayishi mumkin. Metformin gidroxlorid glyukogen sinteziga ta’sir qilish va glyukozaning maxsus membrana tashuvchilari (GLUT-1 va GLUT-4) transport qobiliyatini oshirish orqali hujayra ichida glyukogen sintezini stimullaydi. Metformin gidroxlorid qo‘llanilganda lipoproteidlar almashinuvida ijobiy ta’sir kuzatiladi – umumiy xolesterin, past zichlikdagi lipoproteid xolesterini va triglitseridlar darajasining pasayishi, bu preparatning plazmadagi glyukoza darajasiga ta’siri bilan bog‘liq emas. 

 Eksperimental tadqiqotlarda vildagliptin tavsiya etilgan dozadan 200 marta yuqori dozada buyurilganda, preparat fertilitet va embrionning erta rivojlanishida buzilishlarni chaqirmagan va homilaga teratogen ta'sir ko'rsatmagan.

Vildagliptin metformin bilan 1:10 nisbatda birga buyurilganda ham homilaga teratogen ta'sir aniqlanmagan.

Galvus Met preparatini homilador ayollarda qo'llash bo'yicha yetarli ma'lumotlar mavjud emasligi sababli, preparatni homiladorlik davrida qo'llash mumkin emas.

Homilador ayollarda glyukoza almashinuvi buzilganda tug'ma anomaliyalar rivojlanish xavfi, shuningdek, neonatal kasallanish va o'lim holatlari tezligi oshadi. Homiladorlik davrida qondagi glyukoza darajasini normallashtirish uchun insulinni monoterapiya sifatida qo'llash tavsiya etiladi.

Vildagliptin yoki metformin inson sutiga ajralib chiqadimi yo'qmi noma'lum bo'lganligi sababli, Galvus Met preparatini emizish davrida qo'llash mumkin emas 

 Vildagliptin+Metformin 
Vildagliptin (100 mg 1 marta sutkada) va metformin (1000 mg 1 marta sutkada) bir vaqtda qo‘llanilganda ular o‘rtasida klinik jihatdan ahamiyatli farmakokinetik o‘zaro ta’sirlar aniqlanmagan. Klinik tadqiqotlar davomida ham, Galvus Met keng klinik qo‘llanilganda ham, boshqa hamroh dori vositalari va moddalarni qabul qilgan bemorlarda kutilmagan o‘zaro ta’sirlar aniqlanmagan.

Vildagliptin 
Vildagliptin past dori vositalari o‘zaro ta’siri potensialiga ega. Vildagliptin sitoxrom R (CYP) 450 fermentlarining substrati bo‘lmaganligi, shuningdek, bu fermentlarni ingibitsiyalamasligi va induktsiyalamasligi sababli, u CYP 450 substratlari, ingibitorlari yoki induktorlarini o‘z ichiga olgan dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri ehtimoli past. Bir vaqtda qo‘llanilganda vildagliptin quyidagi fermentlar substratlari bo‘lgan preparatlarning metabolizm tezligiga ta’sir qilmaydi: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 va CYP3A4/5. Vildagliptinning 2-tip qandli diabetni davolashda eng ko‘p qo‘llaniladigan preparatlar (glibenkamid, pioglitazon, metformin) yoki tor terapevtik diapazonga ega bo‘lgan preparatlar (amlodipin, digoksin, ramipril, simvastatin, valsartan, varfarin) bilan klinik jihatdan ahamiyatli o‘zaro ta’siri aniqlanmagan.

Metformin 
Furosemid metforminning Smax va AUC ni oshiradi, biroq uning buyrak klirensiga ta’sir qilmaydi. Metformin furosemidning Smax va AUC ni kamaytiradi va shuningdek, uning buyrak klirensiga ta’sir qilmaydi. 
Nifedipin metforminning so‘rilishini, Smax va AUC ni oshiradi; bundan tashqari, u metforminning siydik bilan chiqarilishini oshiradi. Metformin nifedipinning farmakokinetik parametrlariga deyarli ta’sir qilmaydi. 
Glibenkamid metforminning farmakokinetik/farmakodinamik parametrlariga ta’sir qilmaydi. Metformin, umuman olganda, glibenkamidning Smax va AUC ni kamaytiradi, biroq ta’sir darajasi sezilarli darajada farq qiladi. Shu sababli, bunday o‘zaro ta’sirning klinik ahamiyati noaniq bo‘lib qolmoqda.

Organik kationlar, masalan, amilorid, digoksin, morfin, prokainamid, xinin, ranitidin, triamteren, trimetoprim, vankomitsin va boshqalar, buyraklar orqali kanalikulyar sekretsiya yo‘li bilan chiqariladi, nazariy jihatdan metformin bilan o‘zaro ta’sir qilishi mumkin, chunki ular buyrak kanalikulyar transport tizimlari uchun raqobatlashadi. Masalan, tsimetidin metforminning plazma/qon konsentratsiyasini va AUC ni mos ravishda 60% va 40% ga oshiradi. Metformin tsimetidinning farmakokinetik parametrlariga ta’sir qilmaydi. Galvus Met ni buyrak funksiyasiga yoki metforminning organizmdagi taqsimlanishiga ta’sir qiluvchi preparatlar bilan birga qo‘llashda ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim.

Boshqa preparatlar - ayrim preparatlar giperglikemiyani chaqirishi va gipoglikemik vositalarning samaradorligini kamaytirishi mumkin. Bunday preparatlarga tiazidlar va boshqa diuretiklar, glyukokortikosteroidlar, fenotiazinlar, tireoid gormonlari, estrogenlar, peroral kontratseptivlar, fenitoin, nikotin kislotasi, simpatomimetiklar, kalsiy antagonistlari va izoniazid kiradi.

Bunday hamroh preparatlarni buyurishda yoki, aksincha, ularni bekor qilishda metforminning samaradorligini (uning gipoglikemik ta’sirini) diqqat bilan nazorat qilish va zarur bo‘lsa, preparat dozasini tuzatish tavsiya etiladi. Danazolni bir vaqtda qabul qilish tavsiya etilmaydi, chunki u giperglikemik ta’sir ko‘rsatishi mumkin. Danazol bilan davolash zarur bo‘lsa va uni bekor qilgandan so‘ng metformin dozasini glyukoza darajasi nazorati ostida tuzatish talab etiladi. Xlorpromazin: katta dozalarda (100 mg kuniga) qabul qilinganda glikemiyani oshiradi, insulin ajralishini kamaytiradi. Neyroleptiklar bilan davolashda va ularni bekor qilgandan so‘ng preparat dozasini glyukoza darajasi nazorati ostida tuzatish talab etiladi.

Yod saqlovchi rentgenokontrast vositalar: yod saqlovchi rentgenokontrast vositalar bilan radiologik tekshiruv o‘tkazish qandli diabetli bemorlarda buyrak funksional yetishmovchiligi fonida laktatsidoz rivojlanishiga olib kelishi mumkin.

Inyeksiya ko‘rinishida buyuriladigan beta-2 simpatomimetiklar: beta-2 retseptorlarni stimulyatsiya qilish natijasida glikemiyani oshiradi. Bunday hollarda glikemiyani nazorat qilish zarur. Zarur bo‘lsa, insulin buyurish tavsiya etiladi. Metformin sulfonilmochevina hosilalari, insulin, akarboza, salitsilatlar bilan birga qo‘llanilganda gipoglikemik ta’sir kuchayishi mumkin.

Metformin qabul qilayotgan bemorlarda o‘tkir alkogol intoksikatsiyasi bo‘lsa, laktatsidoz rivojlanish xavfi oshadi (ayniqsa, ochlik, ozib ketish yoki jigar yetishmovchiligi bo‘lsa), shuning uchun Galvus Met bilan davolashda alkogol va etil spirti saqlovchi dori vositalarini iste’mol qilishdan saqlanish lozim.