Farmakologik xususiyatlari
Farmakokinetika
So‘rilish
Peroral qabul qilinganda moksifloksasin tez va deyarli to‘liq so‘riladi. Mutlaq biologik mavjudligi taxminan 91 % ni tashkil etadi. Moksifloksasinning farmakokinetikasi 50 dan 1200 mg gacha bir martalik qabulda, shuningdek, 600 mg/kun 10 kun davomida qabul qilinganda chiziqli bo‘ladi. Muvozanat holati 3 kun ichida erishiladi.
400 mg moksifloksasinni bir martalik qabul qilgandan so‘ng qon zardobida Smax 0,5-4 soat ichida erishiladi va 3,1 mg/l ni tashkil etadi. 400 mg moksifloksasinni kuniga 1 marta peroral qabul qilganda Cssmax va Cssmin mos ravishda 3,2 mg/l va 0,6 mg/l ni tashkil etadi. Moksifloksasin ovqat bilan birga qabul qilinganda Smax ga erishish vaqti biroz ortadi (2 soatga) va Smax biroz kamayadi (taxminan 16 % ga), so‘rilish davomiyligi esa o‘zgarmaydi. Biroq, bu ma’lumotlar klinik ahamiyatga ega emas va preparatni ovqat qabul qilishdan qat’i nazar qo‘llash mumkin.
Taqqoslanish
Moksifloksasin to‘qimalar va organlarda tez taqsimlanadi va qon oqsillari (asosan, albuminlar) bilan taxminan 45 % bog‘lanadi. Taqqoslanish hajmi taxminan 2 l/kg ni tashkil etadi.
Moksifloksasinning yuqori konsentratsiyalari, plazmadagidan yuqori bo‘lgan, o‘pka to‘qimalarida (shu jumladan, epitelial suyuqlikda, alveolyar makrofaglarda), burun bo‘shlig‘i (yuqori jag‘ va etmoid sinuslar), burun poliplari, yallig‘lanish o‘choqlarida (terining shikastlanishida pufakchalar tarkibida) hosil bo‘ladi. Interstitsial suyuqlik va so‘lakda moksifloksasin erkin, oqsillar bilan bog‘lanmagan holda, plazmadagidan yuqori konsentratsiyada aniqlanadi. Bundan tashqari, moksifloksasinning yuqori konsentratsiyalari qorin bo‘shlig‘i organlari to‘qimalarida, peritoneal suyuqlikda va ayollarning jinsiy organlarida aniqlanadi.
Metabolizm
Moksifloksasin 2-faza biotransformatsiyaga uchraydi va organizmdan buyraklar orqali, shuningdek, ichak orqali, o‘zgarmagan holda ham, faol bo‘lmagan sulfo birikmalari (Ml) va glyukuronidlar (M2) ko‘rinishida ham chiqariladi.
Moksifloksasin mikrosomal sitoxrom P450 tizimi tomonidan biotransformatsiyaga uchramaydi. Ml va M2 metabolitlari plazmada boshlang‘ich birikmadan past konsentratsiyada mavjud. Doklinik tadqiqotlar natijalariga ko‘ra, ushbu metabolitlar xavfsizlik va o‘zlashtirish nuqtai nazaridan organizmga salbiy ta’sir ko‘rsatmaydi.
Chiqarilish
Moksifloksasinning yarim chiqarilish davri taxminan 12 soatni tashkil etadi. 400 mg dozada yuborilgandan so‘ng o‘rtacha umumiy klirens 179-246 ml/min ni tashkil etadi. Buyrak klirensi 24-53 ml/min ni tashkil etadi. Bu preparatning qisman kanalikulyar reabsorbtsiyasini ko‘rsatadi.
Boshlang‘ich birikma va 2-faza metabolitlari massasi balansi taxminan 96-98 % ni tashkil etadi, bu oksidlovchi metabolizm yo‘qligini ko‘rsatadi. Bir martalik dozaning (400 mg) taxminan 22 % o‘zgarmagan holda buyraklar orqali, taxminan 26 % - ichak orqali chiqariladi.
Turli guruhdagi bemorlarda farmakokinetika
Yosh, jins va etnik mansublik
Moksifloksasinning farmakokinetikasi erkaklar va ayollarda o‘rganilganda AUC va Smax ko‘rsatkichlari bo‘yicha 33 % farq aniqlangan. Moksifloksasinning so‘rilishi jinsga bog‘liq emas edi. AUC va Smax ko‘rsatkichlaridagi farqlar ko‘proq vazn farqi bilan bog‘liq bo‘lib, jins bilan emas va klinik ahamiyatga ega emas.
Turli etnik guruhlar va yoshdagi bemorlarda moksifloksasinning farmakokinetikasida klinik ahamiyatli farqlar aniqlanmadi.
Bolalar
Moksifloksasinning farmakokinetikasi bolalarda o‘rganilmagan.
Buyrak yetishmovchiligi
Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda (shu jumladan, kreatinin klirensi < 30 ml/min/1,73 m2 bo‘lgan bemorlar) va uzluksiz gemodializ va uzoq muddatli ambulator peritoneal dializda bo‘lgan bemorlarda moksifloksasinning farmakokinetikasida muhim o‘zgarishlar aniqlanmadi.
Jigar funksiyasi buzilishi
Jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda (Child-Pugh tasnifi bo‘yicha A va B sinflari) moksifloksasin konsentratsiyasida sog‘lom ko‘ngillilar va normal jigar funksiyasiga ega bemorlar bilan solishtirganda muhim farqlar aniqlanmadi.
Farmakodinamika
Ta’sir mexanizmi
Moksifloksasin - keng ta’sir doirasiga ega bakteritsid antibakterial preparat, 8-metoksiftorxinolon.
Moksifloksasinning bakteritsid ta’siri bakterial topoizomeraza II va IV ni ingibitsiyalash bilan bog‘liq bo‘lib, bu mikroblar hujayrasida DNK biosintezining replikatsiya, reparatsiya va transkripsiya jarayonlarining buzilishiga, natijada mikroblar hujayralarining o‘limiga olib keladi.
Moksifloksasinning minimal bakteritsid konsentratsiyalari, odatda, uning minimal ingibitsiyalovchi konsentratsiyalariga mos keladi.
Rezistentlik mexanizmlari
Penitsillinlar, sefalosporinlar, aminoglikozidlar, makrolidlar va tetratsiklinlarga rezistentlik rivojlanishiga olib keladigan mexanizmlar moksifloksasinning antibakterial faolligiga ta’sir qilmaydi.
Ushbu antibakterial preparatlar guruhlari va moksifloksasin o‘rtasida o‘zaro rezistentlik aniqlanmagan. Hozirgacha plazmidli rezistentlik holatlari ham kuzatilmagan. Umumiy rezistentlik rivojlanish chastotasi juda past (10-7-10-10). Moksifloksasinga rezistentlik ko‘p martalik mutatsiyalar orqali sekin rivojlanadi. Moksifloksasinning mikroorganizmlarga minimal ingibitsiyalovchi konsentratsiyadan (MIK) past konsentratsiyalarda ko‘p martalik ta’siri faqat MIK ning biroz oshishiga olib keladi.
Xinolonlarga nisbatan o‘zaro rezistentlik holatlari qayd etilgan. Shunga qaramay, boshqa xinolonlarga rezistent bo‘lgan ba’zi gram-musbat va anaerob mikroorganizmlar moksifloksasinga sezgirligini saqlab qoladi.
Ma’lum qilinishicha, moksifloksasin molekulasining S8 holatiga metoksi guruhini qo‘shish moksifloksasinning faolligini oshiradi va gram-musbat bakteriyalarning rezistent mutant shtammlarini hosil bo‘lishini kamaytiradi.
S7 holatiga bikikloamin guruhini qo‘shish ftorxinolonlarga rezistentlik mexanizmi bo‘lgan faol efflyuks rivojlanishining oldini oladi.
Moksifloksasin in vitro keng doiradagi gram-manfiy va gram-musbat mikroorganizmlar, anaeroblar, kislota bardoshli bakteriyalar va Mycoplasma spp., Chlamydia spp., Legionella spp. kabi atipik bakteriyalar, shuningdek, beta-laktam va makrolid antibiotiklarga rezistent bakteriyalarga nisbatan faol.
Inson ichak mikroflorasiga ta’siri
Ko‘ngillilarda o‘tkazilgan ikki tadqiqotda moksifloksasinni peroral qabul qilgandan so‘ng ichak mikroflorasida quyidagi o‘zgarishlar kuzatilgan.
Escherichia coli, Bacillus spp., Bacteroides vulgatus, Enterococcus spp., Klebsiella spp., shuningdek, anaeroblar Bifidobacterium spp., Eubacterium spp., Peptostreptococcus spp. konsentratsiyalari kamaygan. Ushbu o‘zgarishlar ikki hafta davomida qaytar bo‘lgan. Clostridium difficile toksini aniqlanmagan.
In vitro sezuvchanlikni test qilish
Moksifloksasinning antibakterial faollik spektri quyidagi mikroorganizmlarni o‘z ichiga oladi:
Moksifloksasinga sezgir aerob gram-musbat bakteriyalar: Gardnerella vaginalis, Streptococcus pneumoniae (shu jumladan, penitsillinga rezistent shtammlar va ko‘p antibiotiklarga rezistent shtammlar), shuningdek, ikki yoki undan ortiq antibiotiklarga rezistent shtammlar, masalan, penitsillin (minimal ingibitsiyalovchi konsentratsiya (MIK) ≥ 2 mkg/ml), II avlod sefalosporinlar (masalan, sefuroksim), makrolidlar, tetratsiklinlar, trimetoprim/sulfametoksazol)*, Streptococcus pyogenes (A guruhi)*, Streptococcus milleri (Streptococcus anginosus*, Streptococcus constellatus*, Streptococcus intermedius*), Streptococcus viridans (Streptococcus viridans, Streptococcus mutans, Streptococcus mitis, Streptococcus sanguinis, Streptococcus salivarius, Streptococcus thermophilus, Streptococcus constellatus), Streptococcus agalactiae, Streptococcus dysgalactiae, Staphylococcus aureus (metitsillinga sezgir shtammlar)*, koagulanaz manfiy stafilokokklar {Staphylococcus cohnii, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus simulans') metitsillinga sezgir shtammlar.
Aerob gram-manfiy bakteriyalar: Haemophilus influenzae (shu jumladan, beta-laktamaza ishlab chiqaruvchi va ishlab chiqarmaydigan shtammlar)*, Haemophilus parainfluenzae*, Moraxella catarrhalis (shu jumladan, beta-laktamaza ishlab chiqaruvchi va ishlab chiqarmaydigan shtammlar)*, Bordetella pertussis, Acinetobacter baumanii, Proteus vulgaris.
Anaerob bakteriyalar: Fusobacterium spp., Porphyromonas spp., Prevotella spp., Propionibacterium spp.
Atipiklar: Chlamydia pneumoniae*, Chlamydia trachomatis*, Mycoplasma pneumoniae*, Legionella pneumophila*, Mycoplasma hominis, Mycoplasma genitalium, Coxiella burnettii.
O‘rtacha sezgir:
Aerob gram-musbat bakteriyalar: Enterococcus faecalis (faqat vankomitsin va gentamitsinga sezgir shtammlar)*, Enterococcus avium*, Enterococcus faecium*. Aerob gram-manfiy bakteriyalar: Escherichia coli4, Klebsiella pneumoniae*, Klebsiella oxytoca, Citrobacterfreundii*, Enterobacter spp. (Enterobacter aerogenes, Enterobacter intermedius, Enterobacter sakazakii), Enterobacter cloacae*, Pantoea agglomerans, Pseudomonas fluorescens, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas maltophilia, Proteus mirabilis*, Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae*, Providencia spp. (Providencia rettgeri, Providencia stuartii).
Anaerob bakteriyalar: Bacteroides spp. (Bacteroides fragilis*, Bacteroides distasonis*, Bacteroides thetaiotaomicron*, Bacteroides vulgaris*, Bacteroides ovatus*, Bacteroides uniformis*), Peptostreptococcus spp.*, Clostridium spp
Rezistent:
Aerob gram-musbat bakteriyalar: Staphylococcus aureus (metitsillin/moksifloksasinga rezistent shtammlar)*, koagulanaz manfiy stafilokokklar (Staphylococcus cohnii, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus simulans) metitsillinga rezistent shtammlar.
Aerob gram-manfiy bakteriyalar: Pseudomonas aeruginosa.
* Moksifloksasinga sezgirlik klinik ma’lumotlar bilan tasdiqlangan.
#Mofloks® 400 preparatini metitsillinga rezistent S. aureus (MRSA) shtammlari chaqirgan infeksiyalarni davolash uchun qo‘llash tavsiya etilmaydi. MRSA chaqirgan infeksiyalar taxmin qilinsa yoki tasdiqlansa, mos antibakterial preparatlar bilan davolash buyurilishi kerak.
Ayrim shtammlar uchun orttirilgan rezistentlik tarqalishi geografik hudud va vaqtga qarab farq qilishi mumkin. Shu sababli, shtammlarning sezgirligini test qilishda, ayniqsa og‘ir infeksiyalarni davolashda, mahalliy rezistentlik haqidagi ma’lumotlarga ega bo‘lish maqsadga muvofiq.
Agar statsionarda davolanayotgan bemorlarda farmakokinetik egri chiziq ostidagi maydon "konsentratsiya-vaqt" (AUC)/MIK90 qiymati 125 dan oshsa va plazmadagi maksimal konsentratsiya Smax/MIK90 8-10 oralig‘ida bo‘lsa, bu klinik yaxshilanishni ko‘rsatadi. Ambulator bemorlarda ushbu surrogat parametrlar odatda pastroq: AUC/MMK90 > 30-40.