Ikkinchi profilaktika aterotrombotik asoratlar:

• katta yoshli bemorlarda yaqinda o‘tgan miokard infarkti (bir necha kundan 35 kungacha), yaqinda o‘tgan ishemik insult (7 kundan 6 oygacha) yoki perferik arteriyalar kasalligi aniqlanganida;
• katta yoshli bemorlarda o'tkir koronariy sindrom:
  • o'tkir koronariy sindrom ST segmentining ko'tarilishi bo'lmagan holda (barqaror bo'lmagan stenokardiya yoki Q to'sig'i bo'lmagan miokard infarkti), dori-darmon bilan davolanishi kerak bo'lgan bemorlar va transkardiyal koronariy aralashuv (stentlash bilan yoki stentlashsiz) yoki aortokoronar shuntlash (AKSh) ko'rsatilgan bemorlar.
  • ST segmentining ko'tarilishi bilan o'tkir miokard infarkti, dori-darmon bilan davolanish, jumladan trombolitik terapiya.

Aterotrombotik va tromboembolik asoratlarning oldini olish katta yoshli bemorlarda atrial fibrilatsiya (qaytalanadigan aritmiya) bilan

• katta yoshli bemorlarda atrial fibrilatsiya (qaytalanadigan aritmiya) mavjud bo'lib, kamida birta qon tomir asoratlari xavf omiliga ega bo'lgan, K vitamini antagonistlarini (KVA) qabul qila olmaydigan va qon ketish xavfi past bo'lgan bemorlarda, klopidogrelni asetilsalitsil kislotasi (ASK) bilan birgalikda aterotrombotik va tromboembolik hodisalar, jumladan insultning oldini olish uchun ko'rsatilgan.

O'tkir ishemik hujum (OIH) o'rtacha yoki yuqori xavfda yoki kichik ishemik insult (II) (ASK bilan birgalikda) bo'lgan katta yoshli bemorlarda

Klopidogrelni ASK bilan birgalikda ko'rsatish:

• o'rtacha yoki yuqori xavfdagi OIH (ABCD2* balli ≥4) yoki kichik II (NIHSS**≤3) bo'lgan katta yoshli bemorlarga OIH yoki II hodisasidan 24 soat ichida.

* OIHdan keyin erta insult xavfini baholash uchun shkala, quyidagi parametrlar asosida: yosh, qon bosimi, klinik simptomlar, OIH davomiyligi va diabet

** Milliy sog'liq instituti insulti shkala

• klopidogrelga yoki dori vositasining har qanday yordamchi komponentlariga yuqori sezuvchanlik;
• og'ir jigar yetishmovchiligi;
• o'tkir qon ketishi, masalan, peptik yaradan qon ketishi yoki ichki bosh miya qon ketishi;
• kam uchraydigan irsiy galaktoza intoleransi, laktoza yetishmovchiligi va glukoza-galaktoza malabsorbtsiya sindromi;
• homiladorlik;
• emizish davri;
• 18 yoshgacha bo'lgan bolalar (qo'llanilishi xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan).

Diqqat bilan

• o'rtacha jigar yetishmovchiligi bo'lgan hollarda, qon ketishiga moyillik mavjud bo'lishi mumkin (cheklangan klinik tajriba);
• buyrak yetishmovchiligi bo'lgan hollarda (cheklangan klinik tajriba);
• qon ketish rivojlanishiga moyillik mavjud bo'lgan kasalliklarda (ayniqsa, oshqozon-ichak yoki ichki ko'z qon ketishlari), va ayniqsa, oshqozon-ichak shilliq qavatiga zarar yetkazishi mumkin bo'lgan dori vositalari (masalan, AСK va NPVPlar) bilan birgalikda qo'llanilganda;
• qon ketish rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda (jarohat, jarrohlik aralashuvi yoki boshqa patologik holatlar tufayli), shuningdek, AСK, geparin, varfarin, IIb/IIIa glycoprotein inhibitori, NPVPlar, shu jumladan, selektiv COX-2 inhibitori va boshqa qon ketish xavfi bilan bog'liq dori vositalarini qabul qilayotgan bemorlarda;
• CYP2C8 izofermentining substratlari bo'lgan dori vositalari (repaglinid, paklitaksel) bilan birgalikda qo'llanilganda (qarang "Dori vositalarining o'zaro ta'siri" bo'limi);
• CYP2C19 izofermentining past faoliyatiga ega bemorlarda (qarang "Farmakokinetika" bo'limi "Farmakogenetika", "Dori vositalarining o'zaro ta'siri" va "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limlari);
• tiklopidin, prasugrel kabi boshqa tienopiridinlarga nisbatan allergik va gematologik reaksiyalar tarixi bo'lgan hollarda (kesish allergik va gematologik reaksiyalar imkoniyati) (qarang "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limi);
• yaqin o'tgan vaqt ichida o'tuvchi miya qon aylanishi buzilishi yoki ishemik insultga uchragan hollarda (AСK bilan birgalikda) (qarang "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limi).

Dori ichkariga, ovqatlanishdan qat'i nazar, qabul qilinadi.

Yaqinda o'tkazilgan miokard infarkti, yaqinda o'tkazilgan insult va tashxis qilingan periferik arteriyalar kasalligi

Tavsiya etilgan dozasi - 75 mg 1 marta/kun.

Oqil koronar sindrom ST segmentining ko'tarilishi bo'lmagan holda (barqaror bo'lmagan stenokardiya, Q to'sig'i bo'lmagan miokard infarkti)

Klopidogrel bilan davolashni bir martalik yuklama dozasini 300 mg yoki 600 mg qabul qilishdan boshlash kerak. 600 mg yuklama dozasini 75 yoshgacha bo'lgan bemorlarga, transkateter koronar aralashuv rejalashtirilganda belgilash mumkin. Klopidogrel bilan davolashni 75 mg 1 marta kuniga AСK bilan birga 75-325 mg dozada davom ettirish kerak. AСKning yuqori dozalarining qon ketish xavfini oshirishi sababli, AСK dozasining 100 mg dan oshmasligi tavsiya etiladi. Davolashning optimal davomiyligi rasmiy ravishda belgilangan emas. Klinik tadqiqotlar ma'lumotlari davolash davomiyligi 12 oygacha bo'lishi mumkinligini tasdiqlaydi; terapiyaning maksimal samaradorligi davolashning 3 oyi o'tgach kuzatilgan.

Oqil miokard infarkti ST segmentining ko'tarilishi bilan

Klopidogrelni 75 mg 1 marta/kun yuklama dozasini 300 mg bilan yoki unda bo'lmasdan AСK bilan birga, shuningdek trombolitik preparatlar bilan yoki ularsiz belgilash kerak. 75 yoshdan oshgan bemorlarda klopidogrel bilan davolash yuklama dozasini qabul qilmasdan boshlanishi kerak. Kombinatsiyalangan terapiyani simptomlar paydo bo'lishi bilan iloji boricha tezroq boshlash va kamida 4 hafta davom ettirish kerak.

Qon tomirlar fibrilyatsiyasi

Klopidogrelni 75 mg 1 marta/kun qabul qilish kerak. Klopidogrel bilan birga AСKni 75-100 mg/kun har kuni qabul qilish zarur.

O'smir bemorlar o'rtacha yoki yuqori xavfdagi TIA yoki kichik ICH

O'smir bemorlarga o'rtacha yoki yuqori xavfdagi TIA (ABCD2* shkalasi bo'yicha baholash ≥4) yoki kichik ICH (NIHSS**≤3) bo'lgan bemorlarga 300 mg klopidogrel yuklama dozasini belgilash, so'ngra 75 mg 1 marta/kun klopidogrel va AСK (75-100 mg 1 marta/kun) belgilash kerak. Klopidogrel va AСK bilan davolashni voqea sodir bo'lganidan keyin 24 soat ichida boshlash va 21 kun davomida davom ettirish kerak, shundan so'ng bitta antitrombotik preparat bilan davolashni boshlash kerak.

Farmakogenetika (genetik jihatdan pasaytirilgan CYP2C19 izoferment faoliyatiga ega bemorlar)

CYP2C19 izofermentining past faoliyati klopidogrelning antitrombotik ta'sirini kamaytiradi. Preparatni yuqori dozalar (600 mg - yuklama doza, so'ngra 150 mg 1 marta/kun har kuni) bilan qo'llash CYP2C19 izofermentining past faoliyatiga ega bemorlarda klopidogrelning antitrombotik ta'sirini oshiradi. CYP2C19 izofermentining past faoliyatiga ega bemorlarda klopidogrelning yuqori dozalarini qo'llashni ko'rib chiqish mumkin. Ushbu bemorlar populyatsiyasi uchun aniq dozani belgilash klinik tadqiqotlarda, klinik natijalarni hisobga olgan holda, belgilangan emas.

Dozani o'tkazib yuborish

Agar dori qabul qilish o'tkazib yuborilgan bo'lsa:

• rejalashtirilgan vaqtdan 12 soatdan kam o'tgan bo'lsa - bemorlar darhol dozani qabul qilishlari va keyin keyingi dozani odatdagi rejalashtirilgan vaqda qabul qilishlari kerak;
• rejalashtirilgan vaqtdan 12 soatdan ko'p o'tgan bo'lsa - bemorlar keyingi dozani odatdagi rejalashtirilgan vaqda qabul qilishlari va dozani ikki baravar oshirmasliklari kerak.

Maxsus bemorlar guruhi

18 yoshgacha bo'lgan bolalar. Preparatning pediatrik populyatsiyalarda xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.

75 yoshdan oshgan bemorlar. 75 yoshdan oshgan bemorlar uchun yuklama dozasi haqida ma'lumot uchun "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limiga qarang.

Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar. Dozani tuzatish talab etilmaydi (qarang "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limi).

Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar. Dozani tuzatish talab etilmaydi (qarang "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limi).

Xavfsizlik profili rezyumesi

Klopidogrelning xavfsizligi 44000 dan ortiq bemorda o'rganilgan, shu jumladan bir yil yoki undan ko'proq davolanishni olgan 12000 dan ortiq bemor. Umuman olganda, 75 mg/kun dozadagi klopidogrelning tolarishi CAPRIE tadqiqotida 325 mg/kun dozadagi ASS ning tolarishiga mos keladi, bemorlarning yoshi, jinsi va irqiy kelib chiqishidan qat'i nazar. Quyida beshta katta klinik tadqiqotda kuzatilgan klinik jihatdan ahamiyatga ega bo'lmagan hodisalar keltirilgan: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT va ACTIVE-A.

Qon ketishi klinik tadqiqotlarda va post-registratsiya qo'llanilishida eng ko'p xabar qilingan reaktsiyadir. Davolashning birinchi oyida qon ketishlari eng ko'p xabar qilingan.

CAPRIE klinik tadqiqotida klopidogrel qabul qilgan bemorlarda va ASS qabul qilgan bemorlarda umumiy qon ketishlari chastotasi 9.3% ni tashkil etdi. Klopidogrel va ASS qo'llanilganda og'ir qon ketishlari chastotasi taqqoslanadigan edi: 1.4% va 1.6% mos ravishda.

Umuman olganda, klopidogrel qabul qilgan bemorlarda va ASS qabul qilgan bemorlarda oshqozon-ichak qon ketishlari chastotasi 2% va 2.7% ni tashkil etdi.

Klopidogrel qabul qilganda boshqa joylardagi qon ketishlari chastotasi ASS qabul qilishga nisbatan yuqoriroq edi (7.3% ga qarshi 6.5% mos ravishda). Biroq, klopidogrel va ASS qo'llanilganda og'ir qon ketishlari chastotasi taqqoslanadigan edi (0.6% yoki 0.4% mos ravishda). Eng ko'p xabar qilingan qon ketishlari quyidagilar: purpura/qon to'kilishi, burun qon ketishi. Kamroq hollarda gematomalar, gematuriya va ko'z qon ketishlari (asosan, kon'yunktival) kuzatilgan. Klopidogrel va ASS qo'llanilganda ichki bosh qon ketishlari chastotasi taqqoslanadigan edi (0.4% yoki 0.5% mos ravishda).

CURE klinik tadqiqotida klopidogrel+ASS qabul qilgan bemorlarda, plasebo+ASS qabul qilgan bemorlarga nisbatan katta qon ketishlari chastotasi oshgan (3.7% ga qarshi 2.7%), va kichik qon ketishlari (5.1% ga qarshi 2.4%). Katta qon ketishlarining manbalari asosan oshqozon-ichak trakti va arteriya punksiyasi joylari edi.

Klopidogrel+ASS qabul qilgan bemorlarda hayotga tahdid soluvchi qon ketishlarining chastotasi plasebo+ASS qabul qilgan bemorlarga nisbatan sezilarli darajada farq qilmagan (2.2% va 1.8% mos ravishda), o'limga olib keluvchi qon ketishlarining chastotasi bir xil edi (0.2% har ikkala davolash turida).

Hayotga tahdid solmaydigan katta qon ketishlarining chastotasi klopidogrel+ASS qabul qilgan bemorlarda plasebo+ASS qabul qilgan bemorlarga nisbatan sezilarli darajada yuqori edi (1.6% va 1% mos ravishda), lekin ichki bosh qon ketishlari chastotasi bir xil edi (0.1% har ikkala davolash turida).

Klopidogrel+ASS guruhida katta qon ketishlarining chastotasi ASS dozasi bilan bog'liq bo'lib, plasebo+ASS guruhida katta qon ketishlarining chastotasi ham shunga bog'liq edi.

Klopidogrel+ASS terapiyasini aortokoronar shuntlashdan 5 kundan ortiq to'xtatgan bemorlarda aralashuvdan keyin 7 kun ichida katta qon ketishlari holatlari ko'payishi kuzatilmagan. Aortokoronar shuntlashdan oldin oxirgi 5 kun davomida antitrombotsitar terapiyani davom ettirgan bemorlarda, aralashuvdan keyin bu hodisalar chastotasi 9.6% (klopidogrel+ASS guruhida) va 6.3% (plasebo+ASS guruhida) ni tashkil etdi.

CLARITY klinik tadqiqotida ikkala guruhda (klopidogrel+ASS va plasebo+ASS) katta qon ketishlari chastotasi davolash guruhlarida taqqoslanadigan edi (1.3% ga qarshi 1.1% klopidogrel+ASS guruhida va plasebo+ASS guruhida mos ravishda). Bu, dastlabki xususiyatlar va fibrinolitik terapiya yoki gепарин terapiyasi turlari bo'yicha bo'lingan bemorlar subguruhlarida bir xil edi.

O'limga olib keluvchi qon ketishlarining chastotasi (0.8% ga qarshi 0.6%) va ichki bosh qon ketishlari (0.5% ga qarshi 0.7%) klopidogrel+ASS va plasebo+ASS davolashida, mos ravishda, past va ikkala davolash guruhida taqqoslanadigan edi.

COMMIT klinik tadqiqotida umumiy no-ichki katta qon ketishlari yoki ichki qon ketishlari chastotasi past va bir xil edi (0.6% klopidogrel+ASS guruhida va 0.5% plasebo+ASS guruhida).

ACTIVE-A klinik tadqiqotida klopidogrel+ASS guruhida katta qon ketishlarining chastotasi plasebo+ASS guruhiga nisbatan yuqori edi (6.7% ga qarshi 4.3% mos ravishda). Katta qon ketishlari asosan ichki bo'lmagan edi (5.3% ga qarshi 3.5%), asosan oshqozon-ichak trakti (3.5% ga qarshi 1.8%). Klopidogrel+ASS guruhida ichki bosh qon ketishlari plasebo+ASS guruhiga nisbatan ko'proq edi (1.4% ga qarshi 0.8% mos ravishda). Ushbu davolash guruhlari o'rtasida o'limga olib keluvchi qon ketishlarining chastotasi (1.1% ga qarshi 0.7%) va qon ketishli insult (0.8% ga qarshi 0.6%) bo'yicha statistik jihatdan ahamiyatli farqlar mavjud emas edi.

Qon ketishlarining nojo'ya reaktsiyalarining jadval rezyumesi

Klinik tadqiqotlar davomida yoki tasodifan xabar qilingan nojo'ya reaktsiyalar quyidagi jadvalda keltirilgan. Ularning chastotasi quyidagi shartli belgilashlar yordamida aniqlanadi: tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha); kamdan-kam (≥1/1000 dan <1/100 gacha); juda kam (≥1/10000 dan <1/1000 gacha); juda juda kam (<1/10000); chastota noma'lum (mavjud ma'lumotlar asosida baholash mumkin emas). Har bir tizim-organ klassida nojo'ya reaktsiyalar jiddiylik darajasiga ko'ra kamayish tartibida keltirilgan.

Alohida nojo'ya reaktsiyalar tavsifi

Neutropeniya

CAPRIE tadqiqotida og'ir neutropeniya (<0.45×109/l) 4 bemorda (0.04%), klopidogrel qabul qilgan bemorlarda va 2 bemorda (0.02%), ASS qabul qilgan bemorlarda kuzatilgan.

9599 bemordan 2 tasida klopidogrel qabul qilgan bemorlarda periferik qonning to'liq neutrofilsizligi kuzatilgan, bu ASS qabul qilgan 9586 bemorda kuzatilmagan. Klopidogrel qabul qilayotgan bemorda har qanday infektsiya belgilari yoki isitma ko'tarilishi kuzatilsa, bemorni neutropeniya ehtimoli uchun tekshirish kerak, garchi klopidogrel qabul qilishda mielotoksik ta'sir xavfi nisbatan past bo'lsa ham.

Aplastik anemiya

Klopidogrel bilan davolashda bir holatda aplastik anemiya rivojlangan.

Trambotsitopeniya

Og'ir trambotsitopeniya (<80×109/l) chastotasi klopidogrel qabul qilgan bemorlarda 0.2% va ASS qabul qilgan bemorlarda 0.1% ni tashkil etdi, ≤30×109/l ga teng trambotsitlar sonining juda kam hollari haqida xabar berilgan.

CURE va CLARITY tadqiqotlarida har ikki davolash guruhida trambotsitopeniya yoki neutropeniya bilan bemorlar soni taqqoslanadigan edi.

Farmakodinamikasi

Klopidogrel prolekardir, uning faol metabolitlaridan biri trombositlarning agregatsiyasini inhibe qiluvchi hisoblanadi. Trombositlarning agregatsiyasini bostiruvchi faol metabolitni hosil qilish uchun klopidogrel P450 (CYP450) sitoxrom tizimining izofermentlari yordamida metabolizatsiyalanishi kerak. Klopidogrelning faol metaboliti ADP ning trombositlarning P2Y12 retseptori bilan bog'lanishini selektiv ravishda inhibe qiladi va keyinchalik ADP orqali glycoprotein IIb/IIIa kompleksining aktivatsiyasini keltirib chiqaradi, bu esa trombositlarning agregatsiyasini bostiradi. Qaytarilmas bog'lanish tufayli trombositlar o'z hayotining qolgan davrida (taxminan 7-10 kun) ADP stimulyatsiyasiga nisbatan sezgir bo'lib qoladi, va trombositlarning normal funksiyasini tiklash trombositlarning yangilanish tezligiga mos ravishda sodir bo'ladi.

ADP dan farqli ravishda agonistlar tomonidan keltirilgan trombositlarning agregatsiyasi ham ADP tomonidan chiqariladigan trombositlarning kuchaytirilgan aktivatsiyasini blokirovka qilish orqali inhibe qilinadi.

Faol metabolitning hosil bo'lishi P450 sitoxrom tizimining izofermentlari ishtirokida sodir bo'lganligi sababli, ularning ba'zilari polimorfizmga ega bo'lishi yoki boshqa dori vositalari tomonidan inhibe qilinishi mumkin, shuning uchun barcha bemorlarda trombositlarning agregatsiyasini to'g'ri inhibe qilish mumkin emas.

Klopidogrelni kuniga 75 mg dozada har kuni qabul qilish bilan birinchi kunidan boshlab ADP tomonidan keltirilgan trombositlarning agregatsiyasida sezilarli darajada bostirish kuzatiladi, bu 3-7 kun davomida asta-sekin oshadi va keyin doimiy darajaga chiqadi (muvozanat holatiga erishilganda). Muvozanat holatida trombositlarning agregatsiyasi o'rtacha 40-60% ga bostiriladi. Klopidogrelni qabul qilishni to'xtatgandan so'ng, trombositlarning agregatsiyasi va qon ketish vaqti o'rtacha 5 kun ichida dastlabki darajaga qaytadi.

Klinik samaradorlik va xavfsizlik

Klopidogrelning xavfsizligi va samaradorligi 100000 dan ortiq bemorlarni o'z ichiga olgan 7 ta ikki tomonlama ko'rinmas tadqiqotlarda baholandi: CAPRIE tadqiqoti, klopidogrelni ASS bilan taqqoslash, shuningdek CURE, CLARITY, COMMIT, CHANCE, POINT va ACTIVE-A tadqiqotlari, bu erda klopidogrelni plasebo bilan taqqoslashdi, ikkala dori vositasi ASS va boshqa standart terapiya bilan birgalikda belgilandi.

Yaqinda o'tkazilgan miokard infarkti, yaqinda o'tkazilgan insult va tashxis qo'yilgan periferik arteriyalar kasalligi

CAPRIE tadqiqotiga 19135 ta atherotromboz bilan bemorlar kiritildi, bu yaqinda o'tkazilgan miokard infarkti (<35 kun), yaqinda o'tkazilgan ishemik insult (7 kundan 6 oygacha) yoki aniqlangan periferik arteriyalar kasalligi (ZPA) ko'rinishida namoyon bo'ldi. Bemorlar klopidogrelni kuniga 75 mg yoki ASSni kuniga 325 mg dozasida qabul qiladigan guruhlarga tasodifiy ravishda taqsimlandi va 1 yildan 3 yilgacha kuzatildi. Miokard infarkti o'tkazgan bemorlar subguruhida bemorlarning aksariyati o'tkir miokard infarktidan keyin bir necha kun davomida ASS qabul qildilar. Klopidogrel yangi ishemik hodisalar (birlashtirilgan oxirgi nuqtalar - miokard infarkti, ishemik insult va qon tomir o'limi) chastotasini ASS ga nisbatan sezilarli darajada kamaytirdi. Ikkinchi darajali oxirgi nuqtada umumiy o'limni tahlil qilish klopidogrel (5.8%) va ASS (6.0%) o'rtasida muhim farqni ko'rsatmadi.

Subguruhlarni sifatli baholash (miokard infarkti, ishemik insult va ZPA) bo'yicha tahlil qilinganda, terapiyaning eng katta ta'siri ZPA bilan bog'liq tadqiqotga kiritilgan bemorlarda (ayniqsa, tarixida miokard infarkti bo'lganlar) kuzatildi va insult o'tkazgan bemorlarda ta'sir (ASS dan sezilarli darajada farq qilmaydigan) kamroq bo'ldi. Faqat yaqinda o'tkazilgan miokard infarkti asosida tadqiqotga kiritilgan bemorlarda klopidogrel guruhidagi natija son jihatidan yomonroq edi, lekin ASS dan statistik jihatdan farq qilmaydi. Bundan tashqari, yoshga qarab subguruhlarni tahlil qilish klopidogrelning 75 yoshdan oshgan bemorlarda foydali ta'siri kamroq bo'lganligini ko'rsatadi.

O'tkir koronar sindrom

CURE tadqiqotiga 12562 ta bemor kiritildi, ular o'tkir koronar sindromni ST segmentining ko'tarilishi bo'lmagan holda (barqaror angina yoki Q to'siqsiz miokard infarkti) o'tkazdilar, ularda so'nggi 24 soat ichida ko'krak qafasida og'riq yoki ishemiyani ko'rsatadigan simptomlar paydo bo'ldi. Tadqiqotga kiritish uchun bemorlarda yangi ishemik hodisalarni ko'rsatadigan EKG o'zgarishlari, yuqori darajadagi kardiomarkerlari yoki troponin I yoki T darajasi kamida 2 baravar oshgan bo'lishi kerak edi.

Bemorlar klopidogrel (300 mg yuklama doza, keyin 75 mg/kun, n = 6259) yoki plasebo (n = 6303) guruhlariga tasodifiy ravishda taqsimlandi, ular ASS (75-325 mg 1 marta/kun) va boshqa standart dori vositalari bilan birgalikda qabul qildilar. Bemorlar bir yil davomida davolanishdi. CURE tadqiqotida 323 bemor (6.6%) GPIIb/IIIa retseptorlari antagonisti bilan qo'shimcha terapiya oldi. Geparin 90% dan ortiq bemorlarga kiritildi. Geparin bilan qo'shimcha terapiya klopidogrel va plasebo qabul qilgan bemorlarda qon ketishlarining nisbiy chastotasiga muhim ta'sir ko'rsatmadi.

Birinchi oxirgi nuqtaga ega bemorlar soni (yurak-qon tomir kasalliklaridan o'lim (YQTK), miokard infarkti (MI) yoki insult) klopidogrel qabul qilgan guruhda 532 (9.3%) va plasebo qabul qilgan guruhda 719 (11.4%) ni tashkil etdi, nisbiy xavf klopidogrel qabul qilgan guruhda 20% ga kamaydi (konservativ davolashda bemorlarda nisbiy xavf 17% ga, perkuton transluminal koronar angioplastika (PTCA) bajarilganda stent bilan yoki stentsiz 29% ga va bypass jarrohlik (BYP) bajarilganda 10% ga kamaydi). 3 oydan keyin klopidogrel + ASS guruhida kuzatilgan afzallik oshmay qoldi, shu bilan birga qon ketish xavfi saqlanib qoldi.

Birlashtirilgan birinchi oxirgi nuqtaga ega bemorlar soni (yurak-qon tomir kasalliklaridan o'lim, miokard infarkti, insult yoki refrakter ishemiya) klopidogrel qabul qilgan guruhda 1035 (16.5%) va plasebo qabul qilgan guruhda 1137 (18.3%) ni tashkil etdi. Barqaror angina bo'yicha qayta kasalxonaga yotqizish chastiga ta'sir ko'rsatilmagan.

Klopidogrelni qo'llashda kuzatilgan ijobiy ta'sirlar boshqa yurak-qon tomir dori vositalarini (masalan, geparin/NMG, GPIIb/IIIa antagonisti, gipolipidemik dori vositalari, beta-blokatorlar va APE inhibitori) qisqa muddatli yoki uzoq muddatli qo'llashda o'zgarmadi. Klopidogrelning samaradorligi ASS dozasidan (75-325 mg 1 marta/kun) bog'liq emas edi.

ST segmentining ko'tarilishi bilan o'tkir miokard infarkti bo'lgan bemorlarda klopidogrelning xavfsizligi va samaradorligi CLARITY va COMMIT tadqiqotlarida 2 ta tasodifiy plasebo nazoratli ikki tomonlama ko'rinmas tadqiqotlarda baholandi.

CLARITY tadqiqotida 3491 bemor ishtirok etdi, ular ST segmentining ko'tarilishi bilan miokard infarkti rivojlanishidan 12 soat ichida shifoxonaga yotqizilgan va ularga trombolitik terapiya ko'rsatilgan. Bemorlar klopidogrel (300 mg yuklama doza, keyin 75 mg/kun, n=1752) yoki plasebo (n=1739) qabul qildilar, ikkalasi ham ASS bilan (yuklama doza sifatida 150 dan 325 mg gacha, keyin 75 dan 162 mg/kunga) birgalikda, fibrinolitik dori va zarur bo'lganda geparin bilan. Bemorlar 30 kun davomida kuzatildi. Birinchi oxirgi nuqtaga infarktdan bog'liq koronar arteriyada okluziya mavjudligi, o'lim yoki koronar angiografiya o'tkazilishidan oldin miokard infarkti takrorlanishi kiritildi. Angiografiya o'tkazilmagan bemorlar uchun birinchi oxirgi nuqtaga o'lim yoki 8-kunga yoki shifoxonadan chiqarilishgacha miokard infarkti takrorlanishi kiritildi.

Klopidogrel guruhida bemorlarning o'n besh foizi (15%) va plasebo guruhida 21.7% birinchi oxirgi nuqtaga erishdilar, bu 6.7% ga mutlaq kamayish va klopidogrel foydasiga 36% farqni tashkil etadi. Bu asosan infarktdan bog'liq koronar arteriyalarda okluziyaning kamayishi bilan bog'liq. Ushbu afzallik barcha oldindan belgilangan yosh va jins, infarkt joylashuvi va ishlatilgan fibrinolitik yoki geparin turiga ko'ra bemorlar subguruhlarida barqaror bo'lib qoldi.

COMMIT tadqiqoti 2×2 faktorial dizaynga ega bo'lib, 45352 bemorlarni o'z ichiga oldi, ular shubhali miokard infarkti simptomlari paydo bo'lganidan keyin 24 soat ichida shifoxonaga yotqizilgan, bu EKGda (ya'ni ST segmentining ko'tarilishi, ST segmentining pasayishi yoki His to'siqning chap oyoq blokadasi) o'zgarishlari bilan tasdiqlangan. Bemorlar klopidogrel (75 mg/kun, n=22 961) yoki plasebo (n = 22 391) qabul qildilar, ASS (162 mg/kun) bilan birgalikda 23 kun davomida yoki shifoxonadan chiqarilishgacha. Birlashtirilgan birinchi oxirgi nuqtalar har qanday sabablarga ko'ra o'lim va takroriy miokard infarkti, insult yoki o'limni o'z ichiga oldi. Populyatsiya 27.3% ayollardan, 60 yoshdan oshgan bemorlarning 53.4% (26% ≥70 yosh) va fibrinolitiklarni qabul qilgan bemorlarning 54.5% ni o'z ichiga oldi. Klopidogrel har qanday sabablarga ko'ra o'limning nisbiy xavfini 7% ga va takroriy miokard infarkti, insult yoki o'lim kombinatsiyasining nisbiy xavfini 9% ga kamaytirdi, bu mutlaq kamayish 0.5% va 0.9% ni tashkil etdi, bu afzallik turli yoshdagi, jinsdagi bemorlar guruhlari uchun barqaror bo'lib qoldi, fibrinolitiklarni qabul qilgan yoki qabul qilmagan bemorlar uchun va 24 soatdan keyin kuzatildi.

P2Y12 retseptorlarining inhibitori bilan o'tkir koronar sindrom terapiyasida deeskalatsiya

O'tkir miokard infarkti o'tkazilgandan so'ng, kuchli P2Y12 retseptorlarining inhibitori terapiyasidan klopidogrel bilan ASS bilan birgalikda davolanishga o'tish TOPIC va TROPICAL-ACS tadqiqotlarida o'rganildi.

TOPIC tadqiqotida tasodifiy ochiq klinik tadqiqotda o'tkir miokard infarkti o'tkazgan bemorlar ishtirok etdi, ularga perkuton koronar aralashuv (PKA) o'tkazildi. ASS va P2Y12 retseptorlarining kuchli inhibitori qabul qilgan bemorlar, agar bir oy davomida noxush hodisalar yuzaga kelmasa, ASS va klopidogrelning doimiy kombinatsiyasiga o'tkazildi (ikkita antitrombotsit terapiyasini (DAT) deeskalatsiya qilish) yoki oldin belgilangan dori vositalarini qabul qilishni davom ettirdilar (o'zgarmas DAT).

Bir yil o'tgach, o'tkir miokard infarkti o'tkazganidan so'ng birlashtirilgan birinchi oxirgi nuqtaga (yurak-qon tomir kasalliklaridan o'lim, insult, favqulodda revasikulyarizatsiya va 2 yoki undan ko'p og'ir qon ketishlar BARC (Qon ketishlar bo'yicha tadqiqot akademik konsortsiumi) bo'yicha) 322 bemordan 43 tasi (13.4%) deeskalatsiya DAT guruhida va 323 bemordan 85 tasi (26.3%) o'zgarmas DAT guruhida qayd etildi (p<0.01).

Statistik jihatdan muhim farq asosan qon ketishlar sonining kamayishi bilan bog'liq, jumladan BARC bo'yicha 2 yoki undan ko'p og'ir qon ketishlar (deeskalatsiya guruhida 4% va o'zgarmas DAT guruhida 14.9%), ishemik noxush hodisalar chastotasi bo'yicha muhim farqlar kuzatilmagan (p=0.36).

TROPICAL-ACS tadqiqotiga 2610 ta bemor kiritildi, ular miokard infarkti bo'lganligi biomarkerlarga asoslangan tahlil bilan tasdiqlangan, PKA o'tkazilgandan so'ng. Bemorlar prasugrel (0-14 kun) yoki prasugrel (0-7 kun), keyin klopidogrel (8-14 kun) ASS bilan birgalikda olish uchun guruhlarga tasodifiy ravishda taqsimlandi. 14-kunda trombositlar funksiyasi baholandi. Birinchi prasugrel guruhidagi bemorlar 11.5 oy davomida prasugrelni qabul qilishni davom ettirdilar.

Terapiya o'zgarishi bo'lgan bemorlarda trombositlarning yuqori reaktivligi (YRT) tahlili o'tkazildi. YRT ≥46 birlik bo'lgan bemorlar yana prasugrel terapiyasiga o'tkazildi, bu 11.5 oy davomida qabul qilindi. YRT <46 birlik bo'lgan bemorlar 11.5 oy davomida 75 mg/kun dozada klopidogrel bilan davolanishni davom ettirdilar. Shunday qilib, terapiya o'zgarishi boshqariladigan guruhda bemorlar yoki prasugrel (40%) yoki klopidogrel (60%) qabul qildilar. Barcha bemorlar ASS qabul qildilar, keyingi kuzatish bir yil davomida davom etdi.

Birinchi oxirgi nuqtaga yurak-qon tomir o'limi, miokard infarkti, insult va 2 yoki undan ko'p og'ir qon ketishlar BARC bo'yicha kombinatsiyasi kiritildi. Tadqiqot birinchi oxirgi nuqtada guruhlar o'rtasida farq yo'qligini ko'rsatdi, bu non inferiority mezoniga muvofiq. Boshqariladigan terapiya o'zgarishi ishemik noxush hodisalar xavfini oshirmadi (deeskalatsiya guruhida 2.5% va nazorat guruhida 3.2%), shuningdek BARC bo'yicha 2 yoki undan ko'p og'ir qon ketishlar chastotasini oshirmadi.

O'tkir kichik IY yoki TIA o'rtacha yoki yuqori xavfda ikki tomonlama antitrombotsit terapiyasi (DAT)

Kichik o'tkir IY yoki o'rtacha yoki yuqori xavfdagi TIA dan keyin insultni oldini olish maqsadida klopidogrel va ASS bilan birgalikda DATni baholash CHANCE va POINT tadqiqotlarida o'tkazildi - klinik xavfsizlik va samaradorlik natijalarini olish maqsadida.

CHANCE tadqiqoti (klopidogrelni yuqori ishemik insult xavfi bo'lgan bemorlarda qo'llash)

Ushbu tasodifiy ikki tomonlama ko'rinmas ko'p markazli plasebo nazoratli klinik tadqiqotda Xitoydan 5170 bemor ishtirok etdi, ular o'tkir TIA (ABCD2 bahosi ≥4) yoki o'tkir kichik insult (NIHSS≤3) bilan. Bemorlar har ikkala guruhda 1-kunda ASS dozasini ochiq rejimda oldilar (doza 75 dan 300 mg gacha o'zgarib turdi, doza davolovchi shifokor tomonidan belgilandi). Klopidogrel va ASS guruhiga tasodifiy ravishda kiritilgan bemorlar 1-kunda 300 mg yuklama dozasini oldilar, keyin 2-kundan 90-kungacha 75 mg 1 marta/kun klopidogrel va 2-kundan 21-kungacha 75 mg 1 marta/kun ASS oldilar. ASS guruhiga tasodifiy ravishda kiritilgan bemorlar 1-kundan 90-kungacha klopidogrelning plasebo versiyasini oldilar va 2-kundan 90-kungacha 75 mg 1 marta/kun ASS oldilar.

Birinchi samaradorlik oxirgi nuqtasi yangi insult (ishemiya yoki gemorragik) bo'lib, o'tkir kichik IY yoki yuqori xavfdagi TIA dan keyin 90 kun ichida ro'y berishi kerak. Bunday holatlar klopidogrel va ASS guruhida 212 bemorda (3.2%) va ASS guruhida 303 bemorda (11.7%) qayd etildi. IY holatlari klopidogrel va ASS guruhida 204 bemorda (7.9%) va ASS guruhida 295 bemorda (11.4%) kuzatildi. Gemorragik insult har ikkala tadqiqot guruhida 3 bemorda ro'y berdi (har bir guruhda 0.3%). O'rtacha yoki og'ir qon ketish 7 bemorda (0.3%) klopidogrel va ASS guruhida va 3 bemorda (0.3%) ASS guruhida kuzatildi. Qon ketishlar chastoti klopidogrel va ASS guruhida 2.3% va ASS guruhida 1.6% ni tashkil etdi.

POINT (yangi TIA yoki kichik ishemik insultga ega bemorlarda trombositga yo'naltirilgan inhibisiya)

Ushbu tasodifiy ikki tomonlama ko'rinmas ko'p markazli plasebo nazoratli klinik tadqiqotda turli mamlakatlardan 4331 bemor ishtirok etdi, ular o'tkir TIA (ABCD2 bahosi ≥4) yoki o'tkir kichik insult (NIHSS≤3) bilan. Har ikkala guruhdagi bemorlar 1-kundan 90-kungacha ochiq rejimda ASS dozasini oldilar (doza 50 dan 325 mg gacha o'zgarib turdi, doza davolovchi shifokor tomonidan belgilandi). Klopidogrel guruhiga tasodifiy ravishda kiritilgan bemorlar 1-kunda 600 mg yuklama dozasini oldilar, keyin 2-kundan 90-kungacha 75 mg 1 marta/kun klopidogrel oldilar. Plasebo guruhiga tasodifiy ravishda kiritilgan bemorlar 1-kundan 90-kungacha klopidogrelning plasebo versiyasini oldilar.

Birinchi samaradorlik oxirgi nuqtasi 90-kunga qadar katta ishemik noxush hodisalar (IY, miokard infarkti yoki ishemik qon tomir noxush hodisalaridan o'lim) kombinatsiyasi bo'lib, bunday holatlar klopidogrel va ASS guruhida 121 bemorda (5.0%) va faqat ASS guruhida 160 bemorda (6.5%) qayd etildi. IY, ikkinchi oxirgi nuqtaga, klopidogrel va ASS qabul qilgan 112 bemorda (4.6%) va ASS qabul qilgan 155 bemorda (6.3%) kuzatildi. Katta qon ketish, xavfsizlikni baholashning birinchi oxirgi nuqtasi, klopidogrel va ASS qabul qilgan 2432 bemordan 23 tasida (0.9%) va ASS qabul qilgan 2449 bemordan 10 tasida (0.4%) ro'y berdi. Kichik qon ketish klopidogrel va ASS qabul qilgan 40 bemorda (1.6%) va ASS qabul qilgan 13 bemorda (0.5%) kuzatildi.

CHANCE va POINT tadqiqotlari doirasida dori vositalarining ta'sir muddatini tahlil qilish

DATni 21 kundan ortiq davom ettirishda afzallik yo'q edi. 3 haftadan ortiq DATni davom ettirishdan klinik foyda ko'rsatilmagan. Katta ishemik noxush hodisalar va katta qon ketishlar holatlarini dori vositalarining ta'sir muddatida taqsimlash maqsadida DATning qisqa muddatli ta'sirini tahlil qilish amalga oshirildi.

Qon tomir fibrillyatsiyasi

ACTIVE-A tadqiqotida ko'rsatilishicha, qon tomir fibrillyatsiyasi bo'lgan bemorlarda, ular kamida birta qon tomir noxush hodisalarini rivojlanish xavfi bo'lgan, lekin dolzarb antikoagulyantlarni qabul qilishga qodir bo'lmagan bemorlarda, klopidogrel ASS bilan birgalikda (faqat ASS qabul qilishga nisbatan) insult, miokard infarkti, tizimli tromboemboliya yoki qon tomir o'limi holatlarini kamaytiradi, bu asosan insult rivojlanish xavfini kamaytirish hisobiga amalga oshiriladi.

Klopidogrelni ASS bilan birgalikda qabul qilish samaradorligi erta ko'rsatilgan va 5 yil davomida saqlanib qolgan. Klopidogrelni ASS bilan birgalikda qabul qilgan bemorlarda katta qon tomir noxush hodisalarini kamaytirish asosan insultlar chastotasi kamayishi hisobiga kuzatildi. Klopidogrelni ASS bilan birgalikda qabul qilishda har qanday og'irlikdagi insult rivojlanish xavfi kamaydi, shuningdek, klopidogrelni ASS bilan birgalikda qabul qilgan guruhda miokard infarkti rivojlanish chastotasi kamayish tendentsiyasi kuzatildi, lekin markazdan tashqari tromboemboliya yoki qon tomir o'limi chastotasi bo'yicha farqlar kuzatilmagan. Bundan tashqari, klopidogrelni ASS bilan birgalikda qabul qilish yurak-qon tomir sabablari bilan shifoxonaga yotqizish kunlari umumiy sonini kamaytiradi.

Qon ketish va gematologik buzilishlar

Qon ketish va qon tomirlaridan nojo'ya reaktsiyalar rivojlanish xavfi bilan bog'liq (qarang "Nojo'ya ta'sir" bo'limi) davolash jarayonida qon ketish belgilari paydo bo'lsa, tezda klinik qon tahlilini o'tkazish, AChTV, trombotsitlar sonini, trombotsitlarning funksional faoliyat ko'rsatkichlarini aniqlash va boshqa zarur tadqiqotlarni o'tkazish kerak.

Klopidogrel, boshqa antitrombotsit vositalari kabi, jarohatlar, jarrohlik aralashuvlari yoki boshqa patologik holatlar bilan bog'liq qon ketish xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llanilishi kerak, shuningdek, AСK, NПVS (shu jumladan, COX-2 inhibitori), geparin, IIb/IIIa glikoprotein blokatorlari, SИOЗС va kuchli CYP2C19 izoferment induktorlarini qabul qilayotgan bemorlarda. Qon ketish xavfi yuqori bo'lganligi sababli, uch tomonlama antitrombotsit terapiyasi (klopidogrel + AСK + dipiridamol), ikkilamchi profilaktika uchun ishlatiladigan, o'tkir nonkardioembolik ishemik insult yoki TIA bo'lgan bemorlarga tavsiya etilmaydi.

Klopidogrel bilan davolashda, ayniqsa, birinchi haftalarda va/yoki invaziv kardiologik protseduralar/jarrohlik aralashuvlardan so'ng, bemorlarni qon ketish belgilari, shu jumladan, yashirin qon ketish belgilari uchun diqqat bilan kuzatish zarur. Klopidogrelni og'iz orqali qabul qilinadigan antikoagulyantlar bilan bir vaqtda qabul qilish tavsiya etilmaydi, chunki bu qon ketishlar intensivligini oshirishi mumkin (qarang "Dori vositalarining o'zaro ta'siri" bo'limi). Klopidogrelni varfarin bilan bir vaqtda qo'llash qon ketish xavfini oshirishi mumkin (qarang "Dori vositalarining o'zaro ta'siri" bo'limi), shuning uchun klopidogrel va varfarin birgalikda qo'llanilganda ehtiyotkorlik bilan yondashish kerak.

Agar bemor rejalashtirilgan jarrohlik amaliyotiga tayyorlanayotgan bo'lsa va antitrombotsit ta'siriga ehtiyoj bo'lmasa, jarrohlikdan 5-7 kun oldin klopidogrelni qabul qilishni to'xtatish kerak.

Klopidogrel qon ketish vaqtini uzaytiradi, shuning uchun preparat qon ketish rivojlanishiga moyil bo'lgan kasalliklari bor bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llanilishi kerak (ayniqsa, oshqozon-ichak va ichki ko'z qon ketishlari). Klopidogrel qabul qilayotgan bemorlarda oshqozon-ichak shilliq qavatiga zarar yetkazishi mumkin bo'lgan preparatlar (masalan, AСK, NПVS) ehtiyotkorlik bilan qo'llanilishi kerak.

Bemorlarni klopidogrelni (yoki AСK bilan birgalikda) qabul qilganda qon ketishini to'xtatish uchun ko'proq vaqt talab qilinishi mumkinligi haqida ogohlantirish kerak, shuningdek, agar ularda g'ayrioddiy (lokalizatsiya yoki davomiylik bo'yicha) qon ketish paydo bo'lsa, buni o'z shifokoriga xabar berishlari kerak. Har qanday rejalashtirilgan jarrohlikdan oldin va har qanday yangi dori vositasini qabul qilishdan oldin bemorlar shifokor (shu jumladan, stomatolog)ga klopidogrelni qabul qilayotganliklarini xabar berishlari kerak.

Trombotik trombotsitopeniya purpurası (TTP)

Klopidogrelni qabul qilgandan so'ng juda kam hollarda TTP rivojlanishi qayd etilgan, bu trombotsitopeniya va mikroangiopatik gemolitik anemiya bilan xarakterlanadi, nevrologik buzilishlar, buyrak funksiyasining buzilishi va isitma bilan birga bo'ladi. TTP hayot uchun xavfli holat bo'lib, darhol davolanishni talab qiladi, shu jumladan, plazmaferezni.

Olingan gemofiliya

Klopidogrelni qabul qilganda olingan gemofiliya rivojlanishi haqida xabarlar mavjud. AChTVning izolyatsiyalangan oshishi tasdiqlangan bo'lsa, qon ketish bilan yoki qon ketishsiz, olingan gemofiliya rivojlanishi ehtimolini ko'rib chiqish kerak. Tasdiqlangan olingan gemofiliya diagnoziga ega bemorlar ushbu kasallik bo'yicha mutaxassislar tomonidan kuzatilishi va davolanishi kerak va klopidogrelni qabul qilishni to'xtatishlari kerak.

Yaqinda olingan ishemik insult

Davolashni boshlash

• O'tkir kichik IИ yoki o'rtacha yoki yuqori xavfdagi TIA bo'lgan bemorlarda ikki tomonlama antitrombotsit terapiyasi (klopidogrel va AСK) simptomlar paydo bo'lganidan keyin 24 soatdan kechiktirmay boshlanishi kerak.
• O'tkir kichik IИ yoki o'rtacha yoki yuqori xavfdagi TIA bo'lgan bemorlarda ichki qon ketishi (travmatik bo'lmagan) tarixida bo'lganida qisqa muddatli ikki tomonlama antitrombotsit terapiyasining foyda va xavf nisbati haqida ma'lumot yo'q.
• Kichik bo'lmagan IИ bo'lgan bemorlarda klopidogrel bilan monoterapiya voqea boshlangandan keyin 7 kundan so'ng boshlanishi kerak.

Kichik bo'lmagan IИ bo'lgan bemorlar (NIHSS > 4)

Ma'lumotlar yo'qligi sababli ikki tomonlama antitrombotsit terapiyasini belgilash tavsiya etilmaydi.

Yaqinda kichik IИ yoki o'rtacha yoki yuqori xavfdagi TIA o'tkazgan bemorlar, ularga aralashuv ko'rsatilgan yoki rejalashtirilgan

Karotid endarterektomiya yoki intravasal trombektomiya ko'rsatilgan bemorlarda yoki tromboliz yoki antikoagulyant terapiya rejalashtirilgan bemorlarda ikki tomonlama antitrombotsit terapiyasini qo'llashga oid ma'lumotlar yo'q. Ushbu holatlarda ikki tomonlama antitrombotsit terapiyasini belgilash tavsiya etilmaydi.

CYP2C19 izofermentining funksional faoliyati

CYP2C19 izofermentining past faoliyatiga ega bemorlarda klopidogrelni tavsiya etilgan dozalarida qo'llaganda klopidogrelning faol metabolitlari kamroq hosil bo'ladi va uning antitrombotsit ta'siri zaifroq bo'ladi, shuning uchun klopidogrelni odatdagi tavsiya etilgan dozalarida o'tkir koronar sindrom yoki transkateter koronar aralashuvda qabul qilganda, CYP2C19 izofermentining normal faoliyatiga ega bemorlarga nisbatan yurak-qon tomir asoratlari rivojlanishining yuqori chastotasi mumkin.

Dori vositalarining CYP2C19 izofermentining faoliyatini induktsiyalashiga olib kelishi kutilmoqda, bu klopidogrelning faol metabolitining konsentratsiyasini oshirishi va qon ketish xavfini oshirishi mumkin. Ehtiyot chorasi sifatida kuchli CYP2C19 izoferment induktorlarini klopidogrel bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi.

CYP2C19 genotipini aniqlash uchun testlar mavjud bo'lib, ular terapevtik strategiyani tanlashda yordam berishi mumkin. CYP2C19ning past faoliyatiga ega bemorlarda klopidogrelni yuqori dozalarida qo'llashni ko'rib chiqish kerak.

Tiienopiridinlar o'rtasida kesish allergik va/yoki gematologik reaktsiyalar

Bemorlar o'zlarida avvalgi allergik va/yoki gematologik reaktsiyalar bo'lganligini aniqlash uchun anamnez to'plashlari kerak (masalan, tiklopidin, prasugrel kabi boshqa tiienopiridinlarga), chunki tiienopiridinlar o'rtasida kesish allergik va/yoki gematologik reaktsiyalar mavjudligi haqida xabarlar mavjud (qarang "Nojo'ya ta'sir" bo'limi). Tiienopiridinlar o'rtacha va og'ir allergik reaktsiyalarni (masalan, teri toshmasi, angionevrotik shish) yoki gematologik reaktsiyalarni (masalan, trombotsitopeniya va neyropeniya) keltirib chiqarishi mumkin. Agar bemorlarda tiienopiridinlar guruhidagi biron bir preparatga avval allergik va/yoki gematologik reaktsiyalar bo'lgan bo'lsa, boshqa tiienopiridinlar guruhidagi preparatlarga shunday reaktsiyalar rivojlanish xavfi yuqori bo'lishi mumkin. Kesish allergik va/yoki gematologik reaktsiyalarni kuzatish tavsiya etiladi.

Buyrak yetishmovchiligi

Klopidogrelni og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda qo'llash tajribasi cheklangan. Shuning uchun bu bemorlar guruhida klopidogrelni ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.

Jigar yetishmovchiligi

Klopidogrelni og'ir jigar kasalliklari bo'lgan bemorlarda qo'llash tajribasi cheklangan, bu bemorlar gemorragik diatez rivojlanishiga moyil bo'lishi mumkin. Shuning uchun bu bemorlar guruhida klopidogrelni ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak.

Yordamchi moddalar

Plavix® preparati laktaza monohidratini o'z ichiga oladi. Galaktoza intoleransi, laktaza yetishmovchiligi yoki glukoza-galaktoza malabsorbtsiyasi kabi kam uchraydigan merosiy kasalliklari bo'lgan bemorlarga ushbu dori vositasini qabul qilish tavsiya etilmaydi.

Plavix® preparati gidrogenizatsiyalangan kastor yog'ini o'z ichiga oladi, bu oshqozon buzilishi va diareya keltirib chiqarishi mumkin.

Transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri

Plavix® preparati avtomobil boshqarish yoki boshqa potentsial xavfli faoliyat bilan shug'ullanish uchun zarur bo'lgan qobiliyatga sezilarli ta'sir ko'rsatmaydi.

Belgilari: qon ketish vaqtining uzayishi mumkin, keyinchalik qon ketishlarining rivojlanishi bilan bog'liq asoratlar.

Davolash: qon ketishi paydo bo'lganda tegishli davolash tadbirlarini o'tkazish talab etiladi. Klopidogrel uchun antidot aniqlanmagan. Agar uzaygan qon ketish vaqtini tezda tuzatish zarur bo'lsa, trombotsit massasi quyish tavsiya etiladi.

Dori vositalari, qo'llanilishi qon ketishi rivojlanish xavfi bilan bog'liq

Ularning potentsial qo'shimcha ta'siri tufayli qon ketishi rivojlanish xavfi oshgan. Davolash ehtiyotkorlik bilan o'tkazilishi kerak.

Og'iz orqali qabul qilinadigan antikoagulyantlar (masalan, varfarin). Klopidogrel va og'iz orqali qabul qilinadigan antikoagulyantlarni bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi, chunki bu kombinatsiya qon ketishini kuchaytirishi mumkin. Klopidogrelning 75 mg/kun dozasi varfarin (CYP2C9 izofermentining substrati) farmakokinetikasini yoki MHO ni o'zgartirmagan bo'lsa-da, klopidogrelni bir vaqtda qabul qilish qonning qotishiga mustaqil qo'shimcha ta'siri tufayli qon ketishi xavfini oshiradi. Shuning uchun varfarin va klopidogrelni bir vaqtda qabul qilishda ehtiyotkorlik bilan yondashish kerak.

Glikoprotein IIb/IIIa retseptorlarining blokatorlari. Klopidogrel va glikoprotein IIb/IIIa retseptorlarining blokatorlari o'rtasida farmakodinamik o'zaro ta'sir ehtimoli tufayli, ularni bir vaqtda qo'llash ehtiyotkorlikni talab qiladi, ayniqsa qon ketishi rivojlanish xavfi oshgan bemorlarda (jarohatlar va jarrohlik aralashuvlarida yoki boshqa patologik holatlarda) (qarang "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limi).

Acetilsalisil kislotasi. ASK klopidogrelning ADP-induksiya qilingan trombosit agregatsiyasiga ta'sirini o'zgartirmaydi, lekin klopidogrel ASKning kollagen-induksiya qilingan trombosit agregatsiyasiga ta'sirini kuchaytiradi. Shunga qaramay, klopidogrel bilan bir vaqtda 500 mg 2 marta/kun qabul qilish, klopidogrel qabul qilishdan kelib chiqadigan qon ketish vaqtini sezilarli darajada oshirmadi. Klopidogrel va ASKni bir vaqtda qabul qilishda ehtiyotkorlik bilan yondashish kerak, chunki ular o'rtasida qon ketishi xavfini oshiradigan farmakodinamik o'zaro ta'sir bo'lishi mumkin. Shunga qaramay, klinik tadqiqotlarda bemorlar klopidogrel va ASK (75-325 mg 1 marta/kun) bilan birgalikda davolanishni 1 yilgacha olib borishdi.

Gepardin. Sog'lom ko'ngilli ishtirokida o'tkazilgan klinik tadqiqot ma'lumotlariga ko'ra, klopidogrelni qabul qilishda gepardinning dozasini o'zgartirish talab qilinmadi va uning antikoagulyant ta'siri o'zgarmadi. Gepardinni bir vaqtda qo'llash klopidogrelning antitrombotsit ta'sirini o'zgartirmadi. Klopidogrel va gepardinning o'rtasida farmakodinamik o'zaro ta'sir bo'lishi mumkin, bu qon ketish xavfini oshirishi mumkin. Bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan yondashish kerak.

Trombolitiklar. Klopidogrel, fibrin-spetsifik yoki fibrin-nonspetsifik trombolitik preparatlar va gepardinning bir vaqtda qo'llanilishining xavfsizligi o'tkir miokard infarkti bo'lgan bemorlarda o'rganildi. Klinik jihatdan ahamiyatga ega qon ketishlarining chastotasi trombolitik vositalar va gepardinning ASK bilan birgalikda qo'llanilishi holatidagi kabi bo'ldi.

NVPV. Sog'lom ko'ngilli ishtirokida o'tkazilgan klinik tadqiqotda klopidogrel va naproksenning bir vaqtda qo'llanilishi oshkora qon yo'qotishlarni oshirdi. Biroq, klopidogrelning boshqa NVPVlar bilan o'zaro ta'siri bo'yicha tadqiqotlar yo'qligi sababli, klopidogrelni boshqa NVPVlar bilan birga qabul qilishda oshqozon-ichak qon ketishi xavfi oshganmi yoki yo'qligi hozircha ma'lum emas. Shuning uchun NVPVlarni, jumladan, COX-2 inhibitori bo'lganlarni klopidogrel bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan yondashish kerak (qarang "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limi).

Serotonin qaytarib olishning selektiv inhibitori (SIOZS). SIOZS trombositlarni faollashtirishni buzadi va qon ketishi xavfini oshiradi, shuning uchun bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan yondashish kerak.

CYP2C19 izofermentini induktsiyalovchilar

Klopidogrel o'zining faol metabolitiga CYP2C19 izofermenti yordamida qisman metabolizatsiya qilinadi, shuning uchun ushbu izofermentning faoliyatini induktsiyalovchi dori vositalarini qo'llash klopidogrelning faol metabolitining konsentratsiyasini oshirishi mumkin.

Rifampitsin, CYP2C19 izofermentining kuchli induktori bo'lib, klopidogrel bilan bir vaqtda qo'llanganda, klopidogrelning faol metabolitining konsentratsiyasini oshiradi va trombositlarni inhibe qiladi, bu qon ketishi xavfini oshirishi mumkin. Ehtiyot chorasi sifatida CYP2C19 izofermentining kuchli induktorlari va klopidogrelni bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi.

CYP2C19 izofermentini inhibe qiluvchi vositalar

Klopidogrel o'zining faol metabolitiga CYP2C19 izofermenti yordamida qisman metabolizatsiya qilinadi, shuning uchun ushbu izofermentni inhibe qiluvchi dori vositalarini qo'llash klopidogrelning faol metabolitining hosil bo'lishini kamaytirishi mumkin. Ushbu o'zaro ta'sirning klinik ahamiyati aniqlanmagan. Ehtiyot chorasi sifatida klopidogrelni kuchli yoki o'rtacha CYP2C19 izofermentini inhibe qiluvchi vositalar bilan bir vaqtda qo'llashdan qochish kerak. Kuchli va o'rtacha CYP2C19 izofermentini inhibe qiluvchi vositalar orasida omeprazol, ezomeprazol, fluvoxamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, tsiprofloksatsin, tsimetidin, karbamazepin, okskarbazepin, xloramfenikol mavjud.

Proton pompasini inhibe qiluvchi vositalar.

Klopidogrelni omeprazol bilan 30 mg dozada (bir vaqtda yoki ikki dori qabul qilish o'rtasida 12 soatlik tanaffus bilan) bir vaqtda qabul qilish klopidogrelning faol metabolitining ekspozitsiyasini 45% ga, yuklama dozasi qabul qilinganda va 40% ga, qo'llab-quvvatlovchi dozasi qabul qilinganda kamaytiradi. Kamayish trombosit agregatsiyasini inhibe qilishning 39% ga, yuklama dozasi qabul qilinganda va 21% ga, qo'llab-quvvatlovchi dozasi qabul qilinganda kamayishi bilan bog'liq. Ezomeprazolning klopidogrel bilan o'zaro ta'siri shunga o'xshash bo'lishi taxmin qilinmoqda.

Ushbu farmakokinetik va farmakodinamik o'zaro ta'sirlarning asosiy kardiovaskulyar hodisalar rivojlanishi nuqtai nazaridan klinik oqibatlari bo'yicha kuzatuvlar va klinik tadqiqotlar ma'lumotlari qarama-qarshi. Ehtiyot chorasi sifatida klopidogrelni omeprazol yoki ezomeprazol bilan bir vaqtda qabul qilish tavsiya etilmaydi.

Pantoprazol yoki lansoprazol bilan dori qabul qilishda metabolitning ekspozitsiyasining kamroq pasayishi kuzatildi.

Pantoprazolni 80 mg 1 marta/kun qabul qilishda klopidogrelning faol metabolitining konsentratsiyasi yuklama dozasi qabul qilinganda 20% ga va qo'llab-quvvatlovchi dozasi qabul qilinganda 14% ga kamaydi. Bu trombosit agregatsiyasini inhibe qilishning o'rtacha darajasining 15% va 11% ga kamayishi bilan birga bo'ldi. Olingan natijalar klopidogrel va pantoprazolni birgalikda qo'llash imkoniyatini ko'rsatadi.

Klopidogrel va boshqa bir vaqtda qo'llaniladigan dori vositalari bilan farmakodinamik va farmakokinetik o'zaro ta'sirlarni o'rganish maqsadida bir qator klinik tadqiqotlar o'tkazildi, ular quyidagilarni ko'rsatdi:

• klopidogrelni atenolol va/yoki nifedipin bilan bir vaqtda qo'llashda klinik jihatdan ahamiyatga ega farmakodinamik o'zaro ta'sir kuzatilmagan;
• fenobarbital va estrogenlarni bir vaqtda qo'llash klopidogrelning farmakodinamikasiga sezilarli ta'sir ko'rsatmagan;
• digoksin va teofillinning farmakokinetik ko'rsatkichlari klopidogrel bilan birga qo'llanganda o'zgarmagan;
• oshqozon kislotaligini pasaytiruvchi boshqa dori vositalarining, masalan, gistamin H2-retseptorlari blokatorlari yoki antatsidlar, klopidogrelning antitrombotsit faoliyatini to'sishini isbotlovchi dalillar yo'q; antatsidlar klopidogrelning so'rilishini kamaytirmagan;
• fenitoin va tolbutamidni klopidogrel bilan bir vaqtda xavfsiz qo'llash mumkin (CAPRIE tadqiqoti). Klopidogrelning fenitoin va tolbutamid kabi boshqa dori vositalarining metaboliziga ta'sir qilishi ehtimoli past; shuningdek, CYP2C9 izofermenti yordamida metabolizatsiya qilinadigan NVPVlar;
• APF inhibitori, diuretiklar, beta-adrenoblockatorlar, sekin kaltsiy kanallari blokatorlari, gipolipidemik vositalar, koronar vazodilatatorlar, gipoglikemik vositalar (shu jumladan, insulin), epilepsiyaga qarshi vositalar, gormonal almashtirish terapiyasi va glikoprotein IIb/IIIa retseptorlarining blokatorlari: klinik tadqiqotlarda klinik jihatdan ahamiyatga ega nojo'ya o'zaro ta'sir aniqlanmagan.

CYP2C8 izofermentining substratlari bo'lgan dori vositalari

Klopidogrel sog'lom ko'ngilli ishtirokchilarda repaglinidning sistematik ekspozitsiyasini oshirishi ko'rsatildi. In vitro tadqiqotlar klopidogrelning glukuronid metaboliti CYP2C8 izofermentini inhibe qilishi natijasida repaglinidning sistematik ekspozitsiyasining oshishini ko'rsatdi. Klopidogrelni CYP2C8 izofermenti yordamida metabolizatsiya qilinadigan dori vositalari (masalan, repaglinid, paklitaksel) bilan bir vaqtda qo'llashda ehtiyotkorlik bilan yondashish kerak, chunki ularning plazmadagi konsentratsiyalarini oshirish xavfi mavjud.

Opioid agonistlari

Boshqa og'iz orqali qabul qilinadigan P2Y12 inhibitorlari kabi, opioid agonistlarini bir vaqtda qo'llash klopidogrelning so'rilishini sekinlashtirishi va kamaytirishi mumkin, ehtimol, oshqozonning bo'shashishi sekinlashgani sababli. Ushbu o'zaro ta'sirning klinik ahamiyati noma'lum. O'tkir koronar sindromga ega bemorlarda morfin yoki boshqa opioid agonistlarini bir vaqtda qo'llash zarur bo'lsa, parenteral antitrombotsit dori vositasini buyurishni ko'rib chiqish kerak.

Rozuvastatin

Klopidogrel rozuvastatinning ekspozitsiyasini 2 baravar (AUC) va 1.3 baravar (Cmax) oshirishi ko'rsatildi, klopidogrelning 300 mg dozasi qabul qilinganda va 1.4 baravar (AUC) oshirishi, klopidogrelning 75 mg dozasi qabul qilinganda Cmax ko'rsatkichiga ta'sir qilmasdan.

Dori bolalardan uzoq joyda, harorat 30°C dan yuqori bo'lmagan joyda saqlanishi kerak.