Farmakokinetika

So‘rilishi

Ichga qabul qilinganidan so‘ng linezolid oshqozon-ichak yo‘lidin tez va intensiv so‘riladi.

Linezolidning qon plazmasidagi maksimal konsentratsiyasi (Cmax) 600 mg dozada har 12 soatda qo‘llanilganda 21,2 mg/l ni tashkil etadi; maksimal konsentratsiyaga erishish uchun o‘rtacha vaqt (Tmax) - 2 soat, mutlaq biofaydalilik taxminan 100% ni tashkil etadi. Ovqat iste'moli linezolidning so‘rilishiga ta'sir qilmaydi. Linezolidning qon plazmasidagi muvozanatli konsentratsiyasi qabul qilinganidan 2-kun o‘tgach erishiladi.

Ta'sirlanishi

Linezolidning muvozanatli konsentratsiyasiga erishganda sog‘lom kattalarda taqsimlanish hajmi (Vd) o‘rtacha 40-50 l ni tashkil etadi, bu organizmdagi umumiy suv miqdoriga tengdir. Qon plazmasidagi oqsillarga bog‘lanish 31% ni tashkil etadi va linezolidning qon plazmasidagi konsentratsiyasidan bog‘liq emas.

Metabolizm

In vitro sharoitida linezolidning metabolizmida sitoxrom P450 tizimining izofermentlari ishtirok etmasligi aniqlandi. Linezolid klinik jihatdan muhim sitoxrom P450 izofermentlarining (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) faoliyatini inhibe qilmaydi va kuchaytirmaydi. Metabolik oksidlanish ikki faol bo‘lmagan metabolit - gidroksietilglitsin (odamda asosiy metabolit, fermentativ bo‘lmagan jarayon natijasida hosil bo‘ladi) va aminoetoksiyuksus kislotasi (kamroq miqdorda hosil bo‘ladi) hosil qiladi. Shuningdek, boshqa faol bo‘lmagan metabolitlar ham tasvirlangan.

Chiqarilishi

Burolik klirensi linezolid klirensining taxminan 65% ni tashkil etadi. Linezolid dozasining oshishi bilan klirensning biroz noaniqligi kuzatiladi. Bu yuqori doza linezolidda burolik va burolikdan tashqari klirensning pasayishi bilan izohlanishi mumkin. Biroq, klirensdagi farqlar kichik va ko‘rinadigan yarim chiqarilish davriga ta'sir qilmaydi. Linezolid normal buyrak funksiyasiga ega bemorlarda va yengil va o‘rta darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda buyraklar tomonidan gidroksietilglitsin (40%), aminoetoksiyuksus kislotasi (10%) va o‘zgarmagan holda (30-35%) chiqariladi. Ichak orqali gidroksietilglitsin (6%) va aminoetoksiyuksus kislotasi (3%) shaklida chiqariladi. Linezolid o‘zgarmagan holda deyarli ichak orqali chiqarilmaydi.

Linezolidning yarim chiqarilish davri o‘rtacha 5-7 soatni tashkil etadi.

Farmakokinetika alohida guruh bemorlarida

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar

Og‘ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi <30 ml/min) bo‘lgan bemorlarda 600 mg linezolidni bir marta qabul qilgandan so‘ng, uning ikkita asosiy metabolitining qon plazmasidagi konsentratsiyasi 7-8 baravar oshadi. Biroq, linezolidning "konsentratsiya-vaqt" (AUC) egri chizig‘i ostidagi maydonning oshishi kuzatilmaydi. Gemo-dializ jarayonida asosiy metabolitlarning bir qismi chiqarilsa-da, 600 mg linezolidni qabul qilgandan so‘ng va dializ jarayoni o‘tkazilgandan so‘ng, ularning qon plazmasidagi konsentratsiyasi normal buyrak funksiyasiga ega bemorlardagi konsentratsiyadan sezilarli darajada yuqori bo‘lib qoladi, yengil yoki o‘rta darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda.

Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar

Yengil va o‘rta darajadagi jigar yetishmovchiligi (Child-Pugh klassi A va B) bo‘lgan bemorlarda linezolid va uning ikkita asosiy metabolitining farmakokinetikasi o‘zgarmasligi haqida cheklangan ma'lumotlar mavjud.

Og‘ir jigar yetishmovchiligi (Child-Pugh klassi C) bo‘lgan bemorlarda linezolidning farmakokinetikasi o‘rganilmagan. Biroq, linezolid fermentativ bo‘lmagan yo‘l bilan metabolizatsiya qilinishi sababli, jigar yetishmovchiligi paytida uning metabolizmining sezilarli darajada buzilishi kutilmaydi.

Bola va o‘smirlar

O‘smirlarda (12-17 yosh) 600 mg dozada qabul qilingan linezolidning farmakokinetikasi kattalardagi kinetikadan farq qilmaydi. Shunday qilib, o‘smirlarga 600 mg linezolidni har 12 soatda qo‘llaganda, uning qon plazmasidagi konsentratsiyasi kattalardagi bir xil dozada qo‘llanganda bo‘lganidek bo‘ladi.

Qariyalar

65 yosh va undan katta qariyalarda linezolidning farmakokinetikasi sezilarli darajada o‘zgarmaydi.

Ayollar

Ayollarda linezolidning taqsimlanish hajmi erkaklarnikidan biroz past; ularning o‘rtacha klirensi tana vazniga nisbatan 20% ga kamaygan. Ayollarning qon plazmasidagi linezolid konsentratsiyasi erkaklarnikidan yuqori, bu qisman tana vaznidagi farqlar bilan izohlanishi mumkin. Biroq, linezolidning yarim chiqarilish davri erkaklar va ayollar o‘rtasida sezilarli darajada farq qilmasligi sababli, ayollarning qon plazmasidagi linezolid konsentratsiyasining ko‘tarilishi kutilmaydi, shuning uchun dozani tuzatish zarurati yo‘q.

Linezolid, sintetik antibakterial preparat, oksazolidinonlar deb ataladigan yangi sinfga mansub bo‘lib, aerobik grammusbat bakteriyalar, ba'zi grammanfiy bakteriyalar va anaerob mikroorganizmlarga nisbatan in vitro faoldir. Linezolid bakteriyalarning ribosomalariga bog‘lanish orqali va protein sintezidagi muhim komponent bo‘lgan 70S funksional boshlang‘ich kompleksining hosil bo‘lishini oldini olish orqali bakteriyalarda oqsil sintezini tanlab bostiradi.

In vitro va in vivo faol:

Gram ijobiy aeroblar: Enterococcus faecium (vancomitsinga chidamli shtammlar kiritilgan), Staphylococcus aureus (metitsillin chidamli shtammlar kiritilgan), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae (polichidamli shtammlar kiritilgan), Streptococcus pyogenes.

In vitro faol:

Gram ijobiy aeroblar - Enterococcus faecalis (vancomitsinga chidamli shtammlar kiritilgan); Enterococcus faecium (vancomitsinga sezgir shtammlar); Staphylococcus epidermidis (metitsillin chidamli shtammlar kiritilgan); Staphylococcus haemolyticus, Streptococcus spp. viridian guruhiga kiradi.

Gram manfiy aeroblar - Pasteurella multocida.

Linezolidga chidamli mikroorganizmlar - Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Neisseria spp., Enterobacteriaceae spp., Pseudomonas spp.

Chidamlilik

Linezolidning ta'sir mexanizmi boshqa sinfdagi mikroblarga qarshi preparatlarning ta'sir mexanizmlaridan farq qiladi (masalan, aminoglikozidlar, beta-laktamlar, foliy kislotasi antagonistlari, glikopeptidlar, linkozamidlar, xinolonlar, rifamitsinlar, streptograminlar, tetratsiklinlar va xloramfenikol), shuning uchun linezolid va ushbu preparatlar o‘rtasida kesishgan chidamlilik mavjud emas.

Linezolid patogen mikroorganizmlarga nisbatan faol, ular ushbu preparatlarga sezgir yoki chidamli bo‘lishi mumkin.

Linezolidga chidamlilik sekin rivojlanadi, 23S ribosomal ribonuklein kislota (RNK) ning ko‘p bosqichli mutatsiyasi orqali va 1x10-9 - 1x10-11 chastotada sodir bo‘ladi. 

 Aniqlanganidek, izofermentlar tsitokrom P450 linetsolidning in vitro metabolizmida ishtirok etmaydi. Linetsolid klinik jihatdan muhim izofermentlar tsitokrom P450 (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4) faoliyatini inhibe qilmaydi va kuchaytirmaydi. Shunday qilib, linetsolidni qo'llashda CYP450-induksiya qilingan o'zaro ta'sir kutilmaydi. Linetsolid va (S)-varfarin bir vaqtda qo'llanganda, varfarinning farmakokinetik xususiyatlari o'zgarmaydi, chunki u katta darajada CYP2C9 izofermenti tomonidan metabolizmga uchraydi. Varfarin va fenitoin kabi CYP2C9 izofermentining substratlari linetsolid bilan birga dozani o'zgartirmasdan qo'llanilishi mumkin.

Monoaminoksidaza inhibitori

Linetsolid tanlanmagan qaytariladigan monoaminoksidaza inhibitori bo'lib, shuning uchun linetsolid qabul qilayotgan ba'zi bemorlarda psevdofedrin va fenilpropanolaminning pressor ta'sirining o'rtacha qaytariladigan kuchayishi kuzatilishi mumkin. Shu sababli, quyidagi dori guruhlarining boshlang'ich dozalarini kamaytirish tavsiya etiladi: adrenergik mimetiklar (masalan, psevdofedrin, fenilpropanolamin, epinefrin, norepinefrin, dobutamin), dopaminomimetiklar (masalan, dopamin) va keyinchalik dozani titrlash orqali tanlashni amalga oshirish.

O'rganishlarda linetsolidni serotoningergik dorilar bilan birga qabul qilayotgan bemorlarda serotoning sindromi rivojlanishi kuzatilmagan. Biroq, linetsolid va antidepressantlar - serotoning qaytarib olishni tanlovli inhibitorlari qo'llanilganda serotoning sindromining rivojlanishi haqida bir necha xabarlar bo'lgan.

Aztreonam va gentamitsin bilan bir vaqtda qo'llanganda linetsolidning farmakokinetikasi o'zgarishi kuzatilmagan.

Rifampitsin linetsolidning Cmax va AUC ni o'rtacha 21% va 32% ga kamaytirgan. 

 Ochiq tadqiqotda og'ir bemorlar orasida ichki qon tomirlariga bog'langan infektsiyalar bilan og'rigan bemorlar orasida linizolid qabul qilgan bemorlarda o'lim darajasi vancomisin/dikloxatsillin/oksatsillin qabul qilgan bemorlarga nisbatan yuqori bo'lgan [78/363 (21,5%) ga qarshi 58/363 (16,0%)]. O'limga ta'sir qiluvchi asosiy omil infektsiyaning dastlabki bosqichida gram-pozitiv patogen bo'lgan. O'lim darajasi faqat gram-pozitiv mikroorganizmlar tomonidan keltirilgan infektsiyalarga ega bemorlar orasida o'xshash bo'lgan (xavf nisbati 0,96; 95% ishonch oralig'i: 0,58-1,59), lekin linizolid guruhida boshqa mikroorganizmlar aniqlanganda yoki dastlabki bosqichda aniqlanmaganida sezilarli darajada yuqori bo'lgan (p=0,0162) (xavf nisbati 2,48; 95% ishonch oralig'i: 1,38-4,46). Eng katta muvozanatsizlik davolash davomida va antibiotik terapiyasi tugagandan keyin 7 kun ichida kuzatilgan. Tadqiqot davomida linizolid guruhida ko'proq bemorlar gram-negativ mikroorganizmlarni qo'lga kiritgan va keyinchalik gram-negativ mikroorganizmlar yoki polimikrobial infektsiyalar keltirib chiqargan infektsiyadan vafot etgan. Shunday qilib, murakkab teri va yumshoq to'qimalar infektsiyalari holatida linizolidni gram-negativ mikroorganizmlar bilan birgalikda ko'rsatilgan yoki mumkin bo'lgan ko'infektsiyaga ega bemorlarda, alternativ davolash variantlari mavjud bo'lmasa, qo'llash kerak (qarang "Qo'llanilish ko'rsatmalari" bo'limi). Bunday hollarda gram-negativ mikroflora ustida ta'sir ko'rsatadigan preparatlarni qo'shimcha ravishda qo'llash ko'rsatiladi.

Linizolid qabul qilayotgan ba'zi bemorlarda davolash davomiyligiga bog'liq ravishda teskari mielosupressiya (anemiya, trombotsitopeniya, leykopeniya va pancitopeniya bilan) rivojlanishi mumkin. Qari bemorlarda ham ushbu holat rivojlanish xavfi oshadi. Trombotsitopeniya og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda ko'proq uchraydi, bemorda gemodializ qo'llanilishidan qat'i nazar. Shuning uchun davolash jarayonida qon ko'rsatkichlarini monitoring qilish zarur, qon ketishi xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda, tarixda mielosupressiya bo'lgan bemorlarda, shuningdek, gemoglobin yoki trombotsitlar sonini va/yoki ularning funksional xususiyatlarini kamaytiruvchi preparatlar bilan birgalikda qo'llanilayotgan bemorlarda, og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda va linizolidni 2 haftadan ortiq qabul qilayotgan bemorlarda. Bunday bemorlarda linizolid faqat gemoglobin, leykotsitlar va trombotsitlar darajasini diqqat bilan monitoring qilish imkoniyati bo'lganda qo'llaniladi. Agar linizolid terapiyasi davomida sezilarli mielosupressiya rivojlansa, davolash to'xtatilishi kerak, agar davolashni davom ettirish mutlaqo zarur deb hisoblanmasa. Bunday hollarda qon ko'rsatkichlarini intensiv monitoring qilish va tegishli davolash zarur. Bundan tashqari, linizolid qabul qilayotgan bemorlarda qon tahlili (shu jumladan, gemoglobin, trombotsitlar va leykotsitlar sonini (leykotsit formulasi hisobga olinishi bilan)) har hafta o'tkazilishi tavsiya etiladi, dastlabki qon tahlil ko'rsatkichlaridan qat'i nazar. Linizolidni maksimal tavsiya etilgan 28 kunlik davomiylikdan ko'proq qabul qilgan bemorlarda og'ir anemiya rivojlanishining yuqori chastotasi qayd etilgan. Bunday bemorlarga ko'proq qon quyish zarur bo'lgan. Sideroblastik anemiya holatlari post-ro'yxatga olish davrida qayd etilgan. Ko'p hollarda linizolid bilan davolash davomiyligi 28 kundan oshgan. Ko'p bemorlarda linizolidni to'xtatgandan so'ng, anemiyani maxsus davolash bilan yoki davolashsiz to'liq yoki qisman teskari ta'sirlar kuzatilgan. Antibakterial preparatlar, shu jumladan linizolid qabul qilayotgan bemorlarda turli darajadagi pseudomembranoz kolit rivojlanish xavfini hisobga olish kerak.

Clostridium difficile bilan bog'liq diareya holatlari linizolidni qo'llash bilan bog'liq ravishda deyarli barcha antibakterial preparatlar bilan qayd etilgan. Diareyaning og'irligi yengil shakllardan og'ir shakllargacha farq qilishi mumkin. Antibakterial preparatlar qo'llanilishi ichakning normal mikroflorasini buzadi, bu esa Clostridium difficile ning ortiqcha o'sishiga olib keladi. Clostridium difficile A va B toksinlarini ishlab chiqaradi, bu esa Clostridium difficile bilan bog'liq diareya rivojlanishiga olib keladi. Clostridium difficile shtamlarining ishlab chiqaradigan ortiqcha toksinlar bemorlar orasida o'lim darajasining oshishiga olib kelishi mumkin, chunki bunday infektsiyalar mikroblarga qarshi terapiyaga chidamli bo'lishi mumkin va kolonektomiya talab qilinishi mumkin. Ichak peristaltikasini sekinlashtiruvchi dori vositalarini qo'llash mumkin emas.

Clostridium difficile bilan bog'liq diareya rivojlanish imkoniyati barcha antibiotiklardan keyin diareya bo'lgan bemorlarda ko'rib chiqilishi kerak. Antibakterial preparatlar qabul qilgandan so'ng Clostridium difficile bilan bog'liq diareya o'tkazgan bemorlarga 2 oy davomida diqqatli tibbiy nazorat zarur.

Ko'rish funksiyasining yomonlashishi, masalan, ko'rish o'tkirligining o'zgarishi, rangni qabul qilishning o'zgarishi, xiralashish, ko'rish maydonlaridagi nuqsonlar kabi simptomlar paydo bo'lganda, oftalmologga maslahat uchun tezda murojaat qilish tavsiya etiladi. Linizolidni uzoq vaqt (28 kundan ortiq) qabul qilayotgan barcha bemorlarda, shuningdek, davolash davomiyligidan qat'i nazar yangi ko'rish buzilishlari simptomlari paydo bo'lgan barcha bemorlarda ko'rish funksiyasini monitoring qilish zarur. Periferik neyropatiya va ko'rish nervining neyropatiyasi rivojlanganda, bu bemorlarda linizolid terapiyasini davom ettirish xavf/fayda nisbati baholanishi kerak. Neyropatiya rivojlanish xavfi linizolid hozirda yoki yaqinda tuberkulyozni davolash uchun antimikobakterial preparatlarni qabul qilayotgan bemorlarda yuqoriroqdir.

Linizolidni qo'llash bilan bog'liq ravishda laktoatsidoz holatlari qayd etilgan. Linizolid qabul qilayotgan bemorlarda qaytalanadigan qusish yoki qusish, qorin og'rig'i, tushunarsiz acidoz yoki gidrokarbonat konsentratsiyasining pasayishi kuzatilsa, diqqatli tibbiy nazorat talab etiladi. Linizolid mitoxondriyalarning oqsil sintezini inhibe qiladi. Laktoatsidoz, anemiya va neyropatiya (periferik yoki ko'rish nervi) kabi nojo'ya ta'sirlar ushbu inhibe qilish natijasida yuzaga kelishi mumkin; ta'sirlar 2 kundan ortiq qo'llanilganda ko'proq tarqalgan.

Linizolid qabul qilayotgan bemorlarda tutqanoqlar holatlari qayd etilgan, bu holatlarning aksariyatida tarixda tutqanoqlar yoki ularning rivojlanish xavfini oshiruvchi omillar mavjud edi. Bemorlar bilan oldingi tutqanoqlar epizodlari haqida batafsil tarix to'plashi zarur.

Preparatni selektiv serotonin qaytarib olish inhibitori bilan birgalikda qo'llash zarur bo'lganda, serotonin sindromi belgilari va simptomlarini aniqlash maqsadida bemorlarni doimiy ravishda kuzatish kerak, masalan, kognitiv funktsiyaning buzilishi, giperpireksiya, giperefleksiya va harakatlar muvofiqligining buzilishi.

Ushbu simptomlar paydo bo'lganda, qabul qilinayotgan dori vositalaridan birini yoki ikkalasini to'xtatish kerak. Serotoninergik vositani to'xtatganda "to'xtatish sindromi" simptomlari paydo bo'lishi mumkin.

Linizolidni qo'llashda tish emalining rangini o'zgartirish holatlari qayd etilgan. Ushbu rang o'zgarishlari professional tish tozalash orqali olib tashlangan.

Linizolidni insulinga va gipoglikemik preparatlarga birgalikda qabul qilayotgan diabet bemorlarida simptomatik gipoglikemiya holatlari qayd etilgan. Linizolidni qabul qilish va gipoglikemiyaning rivojlanishi o'rtasida sabab-oqibat aloqasi aniqlanmagan bo'lsa-da, diabet bemorlarini gipoglikemiya rivojlanishi mumkinligi haqida ogohlantirish zarur. Gipoglikemiya rivojlanganda insulinning/gipoglikemik preparatlarning dozalarini tuzatish yoki linizolidni to'xtatish zarur. Bemorlar tiramin (masalan, qizil vino, eski pishloq, ba'zi alkogol ichimliklari, qovurilgan go'sht) ko'p miqdorda iste'mol qilishdan saqlanishlari tavsiya etiladi.

Linizolidning inson organizmining normal mikroflorasiga ta'sirini o'rganadigan klinik tadqiqotlar o'tkazilmagan. Antibakterial preparatlarni qo'llash ba'zan unga chidamli mikroorganizmlarning ortiqcha o'sishiga olib kelishi mumkin. Klinik tadqiqotlarda linizolidning tavsiya etilgan dozalarini qabul qilgan bemorlarning taxminan 3% da antibiotiklar bilan bog'liq kandidiaz rivojlanganligi ko'rsatilgan. Linizolidni qabul qilish davomida superinfektsiya rivojlanganda tegishli tibbiy choralar ko'rish zarur.

Klinik tadqiqotlar

Linizolidni 28 kundan ortiq qo'llashning xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan (barcha ko'rsatmalar bo'yicha, nafas olish tuberkulyozidan tashqari).

Nazorat ostidagi klinik tadqiqotlarda "diabetik oyoq" sindromi, boshiq, ishemik buzilishlar, og'ir kuyishlar yoki gangrenoz zararlanishlar bilan bemorlar ishtirok etmagan. Shunday qilib, linizolidni ushbu holatlarni davolashda qo'llash tajribasi cheklangan.

Linizolid bilan davolash davomida transport vositalarini boshqarish, mexanizmlarni boshqarish yoki diqqatni oshirish va psixomotor javob tezligini talab qiladigan faoliyat bilan shug'ullanish tavsiya etilmaydi. 

 Xonada haroratda