Комбинация амоксициллина с клавулановой кислотой показана для лечения бактериальных инфекций, вызванных чувствительными к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой микроорганизмами:

Инфекции верхних дыхательных путей (включая инфекции ЛОР-органов), например, рецидивирующий тонзиллит, синусит, средний отит, обычно вызываемые Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae#, Moraxella catarrhalis# и Streptococcus pyogenes.

Инфекции нижних дыхательных путей, например, обострения хронического бронхита, долевая пневмония и бронхопневмония, обычно вызываемые Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae# и Moraxella catarrhalis#.

Инфекции мочеполового тракта, например, цистит, уретрит, пиелонефрит, инфекции женских половых органов, обычно вызываемые видами семейства Enterobacteriaceae# (преимущественно Escherichia coli#), Staphylococcus saprophyticus и видами рода Enterococcus, а также гонорея, вызываемая Neisseria gonorrhoeae#.

Инфекции кожи и мягких тканей, обычно вызываемые Staphylococcus aureus#, Streptococcus pyogenes и видами рода Bacteroides#.

Инфекции костей и суставов, например, остеомиелит, обычно вызываемый Staphylococcus aureus#; в этом случае может потребоваться более длительная терапия;

Одонтогенные инфекции, например, периодонтит, одонтогенный верхнечелюстной синусит, тяжелые дентальные абсцессы с распространяющимся целлюлитом;

Другие смешанные инфекции (например, септический аборт, послеродовой сепсис, интраабдоминальный сепсис) в рамках ступенчатой терапии;

Отдельные представители указанного рода микроорганизмов продуцируют бета-лактамазу, что делает их нечувствительными к монотерапии амоксициллином.

Инфекции, вызванные чувствительными к амоксициллину микроорганизмами, можно лечить препаратом Амоксициллин+Клавулановая кислота, поскольку амоксициллин является одним из его действующих веществ. Препарат Амоксициллин+Клавулановая кислота также показан для лечения смешанных инфекций, вызываемых микроорганизмами, чувствительными к амоксициллину, а также микроорганизмами, продуцирующими бета-лактамазу и чувствительными к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой.

Чувствительность бактерий к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой варьирует в зависимости от региона и с течением времени. Там, где это возможно, должны быть приняты во внимание региональные данные по чувствительности. В случае необходимости следует осуществлять сбор микробиологических образцов и проводить анализ на бактериологическую чувствительность. 

 

Повышенная чувствительность к амоксициллину, клавулановой кислоте, пенициллинам или другим компонентам препарата; тяжелые реакции гиперчувствительности немедленного типа (например, анафилаксия) на другие бета-лактамные антибиотики (например, цефалоспорины, карбапенемы, монобактамы); предшествующие эпизоды желтухи или нарушение функции печени при применении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой в анамнезе; детский возраст до 12 лет или с массой тела менее 40 кг; нарушение функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин) (для дозировки 875 мг/125 мг).

С осторожностью: У пациентов с нарушением функции печени. 

 

Внутрь.

Режим дозирования устанавливается индивидуально в зависимости от возраста, массы тела, функции почек пациента, а также от степени тяжести инфекции.

Препарат Амоксициллин + Клавулановая кислота рекомендуется принимать в начале еды для оптимальной абсорбции и уменьшения возможных побочных эффектов со стороны пищеварительной системы.

Минимальный курс антибактериальной терапии составляет 5 дней. Продолжительность курса лечения определяется лечащим врачом. Лечение не должно продолжаться более 14 дней без повторного медицинского осмотра.

Взрослые и дети 12 лет и старше или с массой тела 40 кг и более:

Для лечения инфекций легкой и средней степени тяжести - 1 таблетка 250 мг+125 мг каждые 8 часов (3 раза в день).

Для лечения тяжелых инфекций и инфекций органов дыхания - 1 таблетка 500 мг+125 мг каждые 8 ч (3 раза в день) или 1 таблетка 875 мг+125 мг каждые 12 часов (2 раза в день).

Поскольку таблетки комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты по 250 мг+125 мг и 500 мг+125 мг содержат одинаковое количество клавулановой кислоты -125 мг, то 2 таблетки по 250 мг+125 мг не эквивалентны 1 таблетке 500 мг+125 мг.

Пациенты с нарушением функции печени

Прием препарата Амоксициллин + Клавулановая кислота следует осуществлять с осторожностью. Необходимо проводить регулярный контроль функции печени.

Не требует коррекции режима дозирования для пациентов пожилого возраста. У пожилых пациентов с нарушениями функции почек дозу следует корректировать так, как и для взрослых пациентов с нарушениями функции почек. 

 

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные эффекты классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту возникновения явлений нельзя определить на основании имеющихся данных).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто: диарея; часто: тошнота, рвота. Тошнота чаще всего наблюдается при приеме внутрь высоких доз. Если нарушения со стороны ЖКТ подтверждены, они могут быть устранены, если принимать препарат в начале еды, нечасто: нарушение пищеварения, очень редко: антибиотико-ассоциированный колит (в том числе геморрагический колит и псевдомембранозный колит), черный "волосатый" язык, гастрит, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT). Данные реакции наблюдаются у пациентов, получающих терапию бета-лактамными антибиотиками, однако их клиническая значимость неизвестна. Очень редко: гепатит и холестатическая желтуха. Данные реакции наблюдаются у пациентов, получающих терапию антибиотиками пенициллинового ряда и цефалоспоринами. Повышение активности щелочной фосфатазы, повышение активности билирубина в плазме крови.

Нежелательные реакции со стороны печени наблюдались, главным образом, у мужчин и пациентов пожилого возраста и могут быть связаны с длительной терапией. Данные нежелательные реакции очень редко наблюдаются у детей. Перечисленные признаки и симптомы обычно встречаются в процессе или сразу по окончании терапии, однако в отдельных случаях могут не проявляться в течение нескольких недель после завершения терапии. Нежелательные реакции, как правило, являются обратимыми. Нежелательные реакции со стороны печени могут быть тяжелыми, в исключительно редких случаях были сообщения о летальных исходах. Почти во всех случаях это были лица с серьезной сопутствующей патологией или лица, получающие одновременно потенциально гепатотоксичные препараты.

Со стороны иммунной системы: очень редко: ангионевротический отек, анафилактические реакции, аллергический васкулит, синдром сходный с сывороточной болезнью.

Со стороны крови и лимфатической системы: редко: обратимая лейкопения (включая нейтропению), тромбоцитопения; очень редко: обратимый агранулоцитоз, анемия (в том числе обратимая гемолитическая анемия), обратимое увеличение протромбинового времени, обратимое увеличение времени кровотечения (см. Раздел "Особые указания"), эозинофилия, тромбоцитоз.

Со стороны нервной системы: нечасто: головокружение, головная боль, очень редко: судороги (могут проявляться у пациентов с нарушением функции почек, а также при приеме высоких доз препарата), обратимая гиперактивность, асептический менингит, чувство тревоги, бессонница, изменение поведения, возбуждение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто: кожная сыпь, кожный зуд, крапивница; редко: многоформная экссудативная эритема, очень редко: буллезный эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез, токсический эпидермальный некролиз, лекарственная сыпь с эозинофилией и системной симптоматикой (DRESS-синдром).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко: интерстициальный нефрит, кристаллурия (см. Раздел "Передозировка"), гематурия.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто: кандидоз кожи и слизистых оболочек. 

 Фармакокинетика

Всасывание

Оба действующих вещества препарата, амоксициллин и клавулановая кислота, быстро и хорошо всасываются при приеме внутрь. Абсорбция действующих веществ оптимальна в случае приема препарата в начале приема пищи.

Ниже приведены данные фармакокинетических параметров амоксициллина и клавулановой кислоты, полученные в разных исследованиях, когда здоровые добровольцы натощак принимали: 1 таблетку препарата амоксициллин+[клавулановая кислота] 250 мг + 125 мг (375 мг); 2 таблетки препарата амоксициллин+[клавулановая кислота] 250 мг + 125 мг (375 мг); 1 таблетку препарата амоксициллин+[клавулановая кислота] 500 мг + 125 мг (625 мг); 2 таблетки препарата амоксициллин+[клавулановая кислота] 875 мг + 125 мг (1000 мг); 500 мг амоксициллина; 125 мг клавулановой кислоты.

Распределение

Как и при внутривенном введении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой, терапевтические концентрации амоксициллина и клавулановой кислоты обнаруживаются в различных тканях и интерстициальной жидкости (в желчном пузыре, тканях брюшной полости, коже, жировой и мышечной тканях, синовиальной и перитонеальной жидкостях, желчи, гнойном отделяемом).

Амоксициллин и клавулановая кислота не обладают высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Проведенные исследования показали, что с белками плазмы крови связывается около 25% общего количества клавулановой кислоты и 18% амоксициллина в плазме крови.

В исследованиях на животных не обнаружено накопление компонентов препарата в каком-либо органе.

Амоксициллин, как и большинство пенициллинов, проникает в грудное молоко. В грудном молоке могут быть обнаружены также следовые количества клавулановой кислоты. За исключением риска сенсибилизации, возможной диареи или кандидоза слизистой оболочки полости рта, связанных с выделением амоксициллина и клавулановой кислоты в грудное молоко, неизвестны никакие другие негативные воздействия на младенцев, вскармливаемых грудным молоком.

Исследования репродуктивной функции у животных показали, что амоксициллин и клавулановая кислота проникают через плацентарный барьер. Однако не выявлены признаки нарушения фертильности или вреда для плода.

Метаболизм

10-25% от начальной дозы амоксициллина выводится почками в виде неактивного метаболита (пенициллоевой кислоты). Клавулановая кислота подвергается интенсивному метаболизму до 2,5-дигидро-4-(2-гидроксиэтил)-5-оксо-1Н-пиррол-3-карбоновой кислоты и 1-амино-4-гидрокси-бутан-2-она и выводится почками, через желудочно-кишечный тракт, а также с выдыхаемым воздухом в виде диоксида углерода.

Выведение

Как и другие пенициллины, амоксициллин выводится в основном почками, тогда как клавулановая кислота - посредством как почечного, так и внепочечного механизмов. Примерно 60-70% амоксициллина и около 40-65% клавулановой кислоты выводится почками в неизмененном виде в первые 6 часов после применения препарата. Одновременное введение пробенецида замедляет выведение амоксициллина, но не клавулановой кислоты.

Механизм действия

Амоксициллин – полусинтетический антибиотик широкого спектра действия, обладающий активностью против многих грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. В то же время амоксициллин подвержен разрушению бета-лактамазами, и поэтому спектр активности амоксициллина не распространяется на микроорганизмы, которые продуцируют эти ферменты.

Клавулановая кислота является ингибитором бета-лактамаз, структурно родственным пенициллинам, обладает способностью инактивировать широкий спектр бета-лактамаз, обычно обнаруживаемых у микроорганизмов, устойчивых к пенициллинам и цефалоспоринам. Клавулановая кислота обладает достаточной эффективностью в отношении плазмидных бета-лактамаз, которые чаще всего обуславливают резистентность бактерий. Двумя основными механизмами резистентности к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой являются:

1. Инактивация бактериальными бета-лактамазами, которые сами не ингибируются клавулановой кислотой, включая различные аминокислотные последовательности, относящиеся к классам В, С, и D по классификации Ambler.

2. Изменения в пенициллин-связывающих белках, уменьшающие степень сродства антибактериального средства к мишени. Снижение проницаемости наружной мембраны и механизмы эффлюксного насоса могут вызывать или способствовать формированию резистентности, особенно среди грамотрицательных микроорганизмов.

Присутствие клавулановой кислоты в препарате защищает амоксициллин от разрушения ферментами - бета-лактамазами, что позволяет расширить антибактериальный спектр амоксициллина.

Фармакодинамические эффекты

Ниже приведена классификация микроорганизмов в соответствии с их чувствительностью in vitro к комбинации амоксициллина и клавулановой кислоты.

Бактерии, обычно чувствительные к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамположительные аэробы: Bacillus anthracis; Enterococcus faecalis; Listeria monocytogenes; Nocardia asteroids; Streptococcus pyogenes1,2; Streptococcus agalactiae1,2; Streptococcus spp. (другие бета-гемолитические стрептококки)1,2; Staphylococcus aureus (чувствительный к метициллину)1; Staphylococcus saprophyticus (чувствительный к метициллину); Коагулазонегативные стафилококки (чувствительные к метициллину)

Грамположительные анаэробы: Clostridium spp.; Peptococcus niger; Peptostreptococcus magnus; Peptostreptococcus micros; Peptostreptococcus spp.

Грамотрицательные аэробы: Bordetella pertussis; Haemophilus influenzae1; Helicobacter pylori;Moraxella catarrhalis1;Neisseria gonorrhoeae; Pasteurella multocida; Vibrio cholerae

Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides fragilis; Bacteroides spp.; Capnocytophaga spp.; Eikenella corrodens; Fusobacterium nucleatum; Fusobacterium spp.; Porphyromonas spp.; Prevotella spp.

Прочие: Borrelia burgdorferi; Leptospira icterohaemorrhagiae; Treponema pallidum

Бактерии, для которых вероятна приобретенная резистентность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамотрицательные аэробы: Escherichia coli1 ; Klebsiella oxytoca; Klebsiella pneumoniae1; Klebsiella spp.; Proteus mirabilis; Proteus vulgaris; Proteus spp.; Salmonella spp.; Shigella spp.

Грамположительные аэробы: Corynebacterium spp.; Enterococcus faecium; Streptococcus pneumoniae1,2; Стрептококки группы Viridans

Бактерии, обладающие природной устойчивостью к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой

Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter spp.; Citrobacter freundii; Enterobacter spp.; Hafnia alvei; Legionella pneumophila; Morganella morganii; Providencia spp.; Pseudomonas spp.; Serratia spp.; Stenotrophomonas maltophilia; Yersinia enterocolitica

Прочие: Chlamydia pneumonia; Chlamydia psittaci; Chlamydia spp.; Coxiella burnetii; Mycoplasma spp.

1 - в отношении данных бактерий клиническая эффективность комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой была продемонстрирована в клинических исследованиях.

2 - штаммы этих видов бактерий не продуцируют бета-лактамазы. Чувствительность при монотерапии амоксициллином позволяет предполагать аналогичную чувствительность к комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой. 

 

Одновременное применение комбинации амоксициллин+[клавулановая кислота] и пробенецида не рекомендовано. Пробенецид снижает почечную канальцевую секрецию амоксициллина, поэтому одновременное применение амоксициллина+[клавулановой кислоты] и пробенецида может приводить к повышению концентрации и персистенции в крови амоксициллина, но не клавулановой кислоты.

Одновременное применение аллопуринола и амоксициллина может повышать риск возникновения кожных аллергических реакций. В настоящее время в литературе нет данных об одновременном применении комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой и аллопуринола. Пенициллины способны замедлять выведение из организма метотрексата за счет ингибирования его почечной канальцевой секреции, поэтому одновременное применение амоксициллина+[клавулановой кислоты] и метотрексата может увеличить токсичность метотрексата.

Как и другие антибактериальные препараты, комбинация амоксициллин+[клавулановая кислота] может оказывать влияние на кишечную микрофлору, приводя к снижению всасывания эстрогенов из желудочно-кишечного тракта и снижению эффективности комбинированных пероральных контрацептивов. В литературе описаны редкие случаи увеличения международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов при совместном применении аценокумарола или варфарина и амоксициллина. При необходимости одновременного применения пероральных антикоагулянтов и амоксициллина+[клавулановой кислоты], следует тщательно контролировать протромбиновое время или МНО в начале применения и при отмене амоксициллина+[клавулановой кислоты]. Может потребоваться коррекция дозы пероральных антикоагулянтов. У пациентов, получающих микофенолата мофетил после начала перорального приема комбинации амоксициллина с клавулановой кислотой, наблюдалось снижение концентрации активного метаболита - микофеноловой кислоты до приема очередной дозы приблизительно на 50%. Изменения данной концентрации не могут точно отражать общие изменения экспозиции микофеноловой кислоты. 

 

Симптомы

Могут наблюдаться симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта и нарушения водно-электролитного баланса. Наблюдалась амоксициллиновая кристаллурия, в некоторых случаях приводившая к развитию почечной недостаточности. Могут наблюдаться судороги у пациентов с нарушением функции почек, а также у тех, кто получает высокие дозы препарата.

Лечение

При возникновении симптомов со стороны желудочно-кишечного тракта применяют симптоматическую терапию, уделяя особое внимание нормализации водно-электролитного баланса. Амоксициллин и клавулановая кислота могут быть удалены из кровотока путем гемодиализа. Результаты проспективного исследования с участием 51 ребенка в токсикологическом центре показали, что передозировка амоксициллина в дозе менее чем 250 мг/кг не приводит к значимым клиническим симптомам и не требует промывания желудка.