терапия эндометриоза. 

препарат Савис не следует применять при наличии какого-либо из перечисленных ниже состояний или заболеваний. Эта информация частично получена на основе применения других препаратов, содержащих только прогестаген. Если любое из этих состояний или заболеваний возникает впервые при применении Сависа, прием препарата следует немедленно прекратить:
— венозная тромбоэмболия (ВТЭ) в активной форме;
— артериальные или кардиоваскулярные заболевания в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда, цереброваскулярное событие, ИБС);
— сахарный диабет с поражением сосудов;
— тяжелые заболевания печени или их наличие в анамнезе, пока показатели функции печени не вернутся в норму;
— опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные);
— известные или подозреваемые злокачественные опухоли, зависящие от половых гормонов;
— вагинальное кровотечение невыясненной этиологии;
— повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ препарата (см. СОСТАВ). 

побочные реакции описаны согласно MedDRA.
Побочные реакции наиболее часто развиваются в течение первых месяцев применения препарата и исчезают в процессе лечения. Могут наблюдаться изменения характера кровотечений, такие как кровомазание, нерегулярные кровотечения или аменорея.
Сообщалось о следующих побочных реакциях во время лечения диеногестом (таблетки 2 мг). Побочные явления, о которых наиболее часто сообщали при применении препарата, включали головную боль (9,0%), дискомфорт в молочных железах (5,4%), угнетение настроения (5,1%) и акне (5,1%).
Кроме того, применение препарата оказывает влияние на характер менструальных кровотечений у большинства женщин. Характер менструальных кровотечений систематически оценивали с использованием дневников пациенток и анализировали с применением метода ВОЗ в течение 90-дневного отчетного периода. В первые 90 дней терапии диеногестом (таблетки 2 мг) наблюдали следующий характер кровотечений (n=290; 100%): аменорея (1,7%), нечастые кровотечения (27,2%), частые кровотечения (13,4%), нерегулярные кровотечения (35,2%), длительные кровотечения (38,3%), нормальное менструальное кровотечение, то есть ни одна из предыдущих категорий (19,7%). В течение 4-го отчетного периода наблюдали следующий характер кровотечений (n=149; 100%): аменорея (28,2%), редкие кровотечения (24,2%), частые кровотечения (2,7%), нерегулярные кровотечения (21,5%) ), длительные кровотечения (4,0%), нормальное менструальное кровотечение, то есть не относящееся ни к одной из предыдущих категорий (22,8%). Об изменениях характера менструальных кровотечений лишь иногда сообщали как о побочных реакциях у пациенток (табл. 1).
В табл. 1 указаны побочные реакции в соответствии с классификацией MedDRA (MedDRA SOCs), о которых сообщалось при применении препаратом, и их частота. 

Диеногест — производное нортестостерона без андрогенной и с определенной антиандрогенной активностью, составляющей примерно 1/3 активности ципротерона ацетата. Диеногест связывается с рецепторами прогестерона в матке только с 10% относительной аффинностью. Несмотря на низкую аффинность к рецепторам прогестерона, диеногест оказывает сильный прогестагенный эффект in vivo. Диеногест не проявляет значительной андрогенной, минералокортикоидной или глюкокортикоидной активности in vivo.
Диеногест влияет на эндометриоз, уменьшая эндогенную продукцию эстрадиола и таким образом ингибирует трофические эффекты эстрадиола на эутопический и эктопический эндометрий. При непрерывном применении диеногест приводит к созданию гипоэстрогенной, гипергестагенной эндокринной среды, что влечет за собой начальную децидуализацию ткани эндометрия с последующей атрофией эндометриоидных очагов.
Данные по эффективности. В процессе трехмесячного исследования с участием 198 пациенток с эндометриозом было показано преимущество диеногеста 2 мг перед плацебо. Боль в области таза, связанная с эндометриозом, измеряли с помощью визуальной аналоговой шкалы (0–100 мм). Через 3 мес терапии была определена статистически значимая разница по сравнению с плацебо (D=12,3 мм; 95% ДИ: 6,4–18,1; p<0,0001) и клинически значимое уменьшение боли по сравнению с начальным уровнем (среднее уменьшение) 27,4±22,9 мм).
Через 3 мес лечения уменьшение боли, связанной с эндометриозом, в участке малого таза на 50% или более было достигнуто у 37,3% пациенток, получавших диеногест, таблетки 2 мг (плацебо: 19,8%) без соответствующего повышения дозы сопутствующего обезболивающего средства; уменьшение боли в области малого таза, связанной с эндометриозом, на 75% или более (также без соответствующего повышения дозы сопутствующего обезболивающего средства) было достигнуто у 18,6% пациенток, получавших диеногест, таблетки 2 мг (плацебо: 7,3% ).
Открытое продолжение этого плацебо-контролируемого исследования показало непрерывное уменьшение связанной с эндометриозом боли в области таза при лечении длительностью до 15 мес.
Результаты плацебо-контролируемых исследований подтверждались результатами, полученными в ходе 6-месячного активно контролируемого исследования по сравнению с агонистом гонадотропин-рилизинг гормона с участием 252 пациенток с эндометриозом.
Три исследования с участием 252 пациенток, получавших диеногест по 2 мг/сут, продемонстрировали существенное уменьшение эндометриоидных поражений через 6 мес лечения.
В процессе небольшого исследования (n=8 на группу дозировки) применение диеногеста в дозе 1 мг/сут выявило отсутствие овуляции через 1 мес терапии. Диеногест не исследовали в отношении контрацептивной эффективности в больших исследованиях.
Данные по безопасности. Уровень эндогенного эстрогена только умеренно угнетается при лечении диеногестом (таблетки 2 мг).
До настоящего времени результаты долгосрочных исследований минеральной плотности костной ткани (МПКТ) и риска переломов у пациенток, применяющих диеногест, таблетки 2 мг, пока недоступны. МПКТ оценивали у 21 взрослой пациентки до и после 6 мес лечения диеногестом (таблетки 2 мг). Снижение среднего показателя МПКТ выявлено не было. У 29 пациенток, получавших лейпрорелина ацетат, среднее снижение 4,04%±4,84 было отмечено за тот же период (D между группами 4,29%, 95% ДИ: 1,93–6,66, р<0,0003).
Не наблюдалось значительного влияния на стандартные лабораторные показатели, в том числе результаты анализа крови, биохимического анализа крови, уровень печеночных ферментов, липидов и HbA1С, при лечении диеногестом (таблетки 2 мг) в течение 15 мес (n=168).
Данные по безопасности для подростков. Безопасность диеногеста, таблеток 2 мг, в отношении МПКТ была исследована в процессе неконтролируемого исследования в течение 12 мес с участием 111 пациенток подросткового возраста (от 12 до <18 лет) с клинически подозреваемым или подтвержденным эндометриозом. Среднее относительное изменение МПКТ поясничного отдела позвоночника (L2–L4) от исходных показателей у 103 пациенток к окончанию лечения составило −1,2%. Повторное измерение через 6 мес после окончания лечения в субгруппе с пониженными значениями МПКТ показало повышение МПКТ до −0,6%.
Данные доклинических исследований по безопасности. Данные доклинических исследований не указывают на существование особого риска для человека на основании стандартных исследований токсичности при многократном приеме, генотоксичности, канцерогенного действия и токсического воздействия на репродуктивную функцию. Однако следует учитывать, что половые стероиды могут вызвать рост определенных гормонозависимых тканей и опухолей.
Фармакокинетика. Всасывание. После перорального применения диеногест быстро и полностью всасывается. Cmax в сыворотке крови достигается в течение 1,5 ч после однократного перорального применения и составляет 47 нг/мл. Биодоступность составляет около 91%. Фармакокинетика диеногеста зависит от дозы в диапазоне 1–8 мг.
Распределение. Диеногест связывается с сывороточным альбумином и не связывается с глобулином, связывающим половые стероиды, или глобулином, связывающим кортикоиды. Только 10% от общей концентрации диеногеста в сыворотке крови находятся в виде свободного стероида, а 90% неспецифически связаны с альбумином. Очевидный объем распределения (Vd/F) диеногеста составляет 40 л.
Метаболизм. Диеногест полностью метаболизируется известными путями метаболизма стероидов, с образованием преимущественно эндокринологически неактивных метаболитов. На основании исследований in vitro и in vivo, CYP 3A4 — главный фермент, вовлеченный в метаболизм диеногеста. Эти метаболиты очень быстро выводятся из плазмы крови таким образом, что доминирующей фракцией в плазме крови является диеногест в неизмененном виде.
Скорость клиренса (Cl/F) из сыворотки крови составляет 64 мл/мин.
Выведение. Уровень диеногеста в сыворотке крови снижается двуфазно с Т½ 9–10 ч. Диеногест выводится в виде метаболитов с мочой и калом в соотношении примерно 3:1 после перорального применения в дозе 0,1 мг/кг. Т½ метаболитов с мочой составляет примерно 14 ч.
После перорального применения 86% введенной дозы выводится из организма в пределах 6 дней, большая часть этого количества выводится в первые 24 ч, главным образом с мочой.
Состояние равновесия. Фармакокинетика диеногеста не зависит от уровня глобулина, связывающего половые стероиды. При ежедневном приеме концентрация вещества в сыворотке крови возрастает в 1,24 раза, достигая равновесного состояния через 4 дня применения. Фармакокинетика диеногеста после повторного применения диеногеста, таблеток 2 мг, может быть предусмотрена на основании данных по фармакокинетике одной дозы.
Фармакокинетика в особых группах пациентов. У пациентов с нарушениями функции почек фармакокинетика препарата Савис, таблетки 2 мг, не изучалась.
У пациентов с нарушениями функции печени фармакокинетику препарата Савис, таблетки 2 мг, не изучали.

Поскольку Савис — препарат, содержащий только прогестаген, считается, что особые меры предосторожности и меры безопасности по применению препаратов, содержащих прогестаген, также касаются препарата Савис, хотя не все предостережения и меры предосторожности основываются на соответствующих результатах клинических исследований таблеток, содержащих 2 мг диеногеста.
При ухудшении или первом возникновении любого из следующих состояний/факторов риска, в индивидуальном порядке должен быть проведен анализ соотношения риск/польза перед началом или продолжением применения препарата Савис.
Тяжелые маточные кровотечения. Маточное кровотечение, например у женщин с аденомиозом или лейомиомой матки, может увеличиваться при применении препарата Савис. Если кровотечение выражено и не прекращается в течение длительного времени, оно может привести к анемии (в некоторых случаях тяжелой). В таком случае следует рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата.
Изменение характера кровотечения. Лечение диеногестом (таблетки 2 мг) влияет на характер менструального кровотечения у большинства женщин (см. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ).
Циркуляторные нарушения. На основании результатов эпидемиологических исследований выявлено небольшое количество данных о существовании связи между применением препаратов, содержащих только прогестаген, и повышением риска развития инфаркта миокарда или церебральной тромбоэмболии. Риск кардиоваскулярных и церебральных явлений скорее связан с возрастом, АГ и курением. У женщин с АГ риск развития инсульта может несколько повышаться при применении препаратов, содержащих только прогестаген.
Некоторые исследования свидетельствуют о существовании определенного, однако статистически не значимого повышения риска развития ВТЭ (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии), связанного с применением препаратов, содержащих только прогестаген. Общепризнанные факторы, повышающие риск возникновения ВТЭ, включают в себя личный или семейный анамнез (например, случаи ВТЭ у братьев или сестер, или родителей в относительно молодом возрасте), возраст, ожирение, длительную иммобилизацию, радикальные хирургические вмешательства или травмы. В случае длительной иммобилизации рекомендуется прекратить применение Сависа (при плановых операциях по меньшей мере за 4 нед до его проведения) и не начинать снова его прием раньше чем через 2 нед после полной ремобилизации.
Необходимо принимать во внимание повышение риска развития тромбоэмболии в послеродовый период.
В случае возникновения симптомов венозных и артериальных тромботических заболеваний или подозрения на таковые лечение следует прекратить.
Опухоли. Метаанализ 54 эпидемиологических исследований указывает на незначительное повышение относительного риска (ОР=1,24) развития рака молочной железы у женщин, применяющих пероральные контрацептивы, главным образом содержащие эстроген-прогестаген. Этот повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после окончания приема комбинированных пероральных контрацептивов (КПК). Поскольку рак молочной железы у женщин в возрасте до 40 лет встречается редко, увеличение количества случаев диагностики рака молочной железы у женщин, которые применяют или недавно применяли КПК, незначительно относительно общего риска рака молочной железы. Существует одинаковый риск выявления рака молочной железы у женщин, принимавших препараты, содержащие только прогестаген или КПК. Однако информация, касающаяся препаратов, содержащих только прогестаген, базируется на гораздо меньшем количестве женщин, которые их применяют, и поэтому она менее убедительна, чем данные, касающиеся КПК. Результаты этих исследований не дают доказательств существования причинной взаимосвязи. Повышение риска может быть обусловлено как более ранней диагностикой рака молочной железы у женщин, применяющих пероральные контрацептивы, так и биологическим действием этих препаратов, или сочетанием обоих факторов. Отмечена тенденция, что рак молочной железы, выявленный у женщин, когда-либо принимавших пероральные контрацептивы, клинически менее выражен, чем у женщин, никогда не применявших пероральные контрацептивы.
В редких случаях у женщин, применявших гормональные вещества, подобные содержащемуся в препарате Савис, наблюдались доброкачественные, а еще реже — злокачественные опухоли печени, которые в отдельных случаях приводили к опасному для жизни внутрибрюшному кровотечению. В случае возникновения жалоб на сильную боль в эпигастральной области, увеличения размеров печени или появления признаков внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность наличия опухоли печени у женщин, принимающих диеногест, таблетки 2 мг.
Остеопороз. Изменения МПКТ. Применение диеногеста, таблеток 2 мг, подросткам (в возрасте 12–18 лет) в течение периода лечения 12 мес ассоциировалось со снижением среднего значения МПКТ в поясничном отделе позвоночника (L2–L4) на 1,2%. После прекращения лечения МПКТ снова повышалось у этих пациентов. Среднее относительное изменение МПКТ от исходных показателей до окончания лечения составляло −1,2% с диапазоном между −6% и 5% (ДИ 95%: −1,70% и −0,78%, n=103).
Повторное измерение через 6 мес после окончания лечения в подгруппе с пониженными значениями МПКТ показало тенденцию к восстановлению (среднее относительное изменение от исходных показателей: −2,3% при окончании лечения и −0,6% через 6 мес после окончания лечения с диапазоном между − 9% и 6% (ДИ 95%: −1,20% и 0,06% (n=60)).
Нарушение МПКТ имеет особое значение в подростковом возрасте и ранний период полового созревания, критический период роста костей. Неизвестно, уменьшит ли пиковую костную массу и повысит ли риск перелома костей в пожилом возрасте снижение МПКТ в этой популяции (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА и Дети).
Перед началом лечения врачу следует учесть преимущества применения Сависа и возможные риски его применения для каждого отдельного подростка, учитывая также наличие существенных факторов риска остеопороза.
Адекватное применение кальция и витамина D при диетическом питании или применении диетических добавок важно для здорового состояния костной ткани у женщин всех возрастных категории.
Не наблюдалось понижения МПКТ у взрослых (см. Фармакодинамика).
У пациенток, находящихся в группе повышенного риска развития остеопороза, тщательная оценка соотношения риск/польза должна быть проведена до начала лечения препаратом Савис, поскольку уровень эндогенных эстрогенов умеренно снижается на фоне лечения препаратом Савис (см. Фармакодинамика).
Другие состояния. За состоянием пациенток с депрессией в анамнезе следует тщательно наблюдать и прекратить применение препарата при развитии выраженных проявлений депрессии.
Диеногест обычно не влияет на АД у нормотензивных женщин. Однако если длительная клинически выраженная АГ возникает во время применения препарата, рекомендуется отмена Сависа и терапия АГ.
При рецидиве холестатической желтухи и/или зуда, возникающих в период беременности или предварительного применения половых гормонов, применение Сависа следует прекратить.
Диеногест может оказывать незначительное влияние на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе. Женщины, больные сахарным диабетом, особенно с гестационным сахарным диабетом в анамнезе, должны тщательно обследоваться в течение применения препарата Савис.
Иногда может развиваться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины, склонные к возникновению хлоазмы, должны избегать действия прямых солнечных лучей или ультрафиолетового излучения при приеме Сависа.
Вероятность внематочной беременности у женщин, применяющих с целью контрацепции препараты, содержащие только прогестаген, выше, чем у женщин, применяющих КПК. Поэтому для женщин с внематочной беременностью в анамнезе или нарушениями функции маточных труб вопрос о применении препарата Савис следует решать только после тщательной оценки соотношения польза/риск.
При применении Сависа может возникнуть персистенция фолликулов (часто отмечается как функциональные кисты яичников). Большинство этих фолликулов бессимптомны, хотя некоторые могут сопровождаться болью в области таза.
Не применяют в гериатрической практике.
Одна таблетка Сависа содержит 62,8 мг лактозы моногидрата. Пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, полной лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы, не следует принимать этот препарат.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Существуют ограниченные данные по применению диеногеста беременным женщинам. Исследования на животных не указывают на прямой или косвенный риск репродуктивной токсичности (см. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА).
Савис не рекомендуется применять беременным женщинам, потому что нет необходимости лечить эндометриоз в период беременности.
Период кормления грудью. Лечение препаратом Савис в период кормления грудью не рекомендуется.
Неизвестно, проникает ли диеногест в грудное молоко женщины. Данные, полученные в исследованиях на животных, указывают на проникновение диеногеста в грудное молоко крыс.
Следует принять решение о прекращении кормления грудью или прекращении терапии препаратом Савис, учитывая пользу кормления грудью для ребенка и необходимость терапии для женщины.
Фертильность. На основании имеющихся данных можно утверждать, что при лечении препаратом Савис у большинства пациенток угнетается овуляция. Однако препарат Савис не является противозачаточным средством.
Если требуется контрацепция, следует дополнительно применять негормональный метод предотвращения беременности (см. ПРИМЕНЕНИЕ).
На основании имеющихся данных можно утверждать, что менструальный цикл возвращается в норму в течение 2 мес после прекращения лечения диеногестом (таблетки 2 мг).
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или другими механизмами. Не наблюдали влияния на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами у пациенток, принимавших препараты, содержащие диеногест.