Ikkinchi profilaktika aterotrombotik asoratlar; kattalar bemorlarida yaqinda o‘tkazilgan miokard infarkti (bir necha kundan 35 kungacha), yaqinda o‘tkazilgan ishemik insult (7 kundan 6 oygacha) yoki diagnostik qilingan periferik arteriyalarning okkluzion kasalligi bo‘lgan bemorlarda klopidogrel qabul qilish qayta ishemik insult (o‘lim bilan yoki o‘limsiz), qayta miokard infarkti (o‘lim bilan yoki o‘limsiz) va boshqa yurak-qon tomir o‘limini o‘z ichiga olgan birlashgan oxirgi nuqtaning chastotasini kamaytiradi; kattalar bemorlarida o'tkir koronar sindrom - ST segmenti ko‘tarilmasdan o'tkir koronar sindrom (barqaror bo'lmagan angina / Q to'lqini bo'lmagan miokard infarkti), dori-darmon bilan davolanishi kerak bo'lgan bemorlar va transkardial koronar aralashuv (stentlash bilan yoki stentlashsiz) yoki aortokoronar shuntlash (AKSh) ko‘rsatmalari bo‘lgan bemorlar, ST segmenti ko‘tarilishi bilan o'tkir miokard infarkti.

Aterotrombotik va tromboembolik asoratlarning profilaktikasi kattalar bemorlarida atrial fibrilyatsiya (qaltirash aritmiyasi) bilan.

Klopidogrelga oshkora sezgirlik; o'tkir qon ketishi (shu jumladan, peptik yaralar yoki ichki qon ketishi), og'ir jigar yetishmovchiligi, homiladorlik, emizish davri, 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar.

Ehtiyotkorlik bilan: o'rtacha jigar yetishmovchiligi bo'lganda, qon ketishiga moyillik mavjud bo'lganda; buyrak yetishmovchiligi bo'lganda; qon ketish rivojlanishiga moyil bo'lgan kasalliklar bo'lganda (ayniqsa, oshqozon-ichak yoki ichki ko'z qon ketishlari), va ayniqsa, oshqozon-ichak shilliq qavatiga zarar yetkazishi mumkin bo'lgan dori vositalari (masalan, asetilsalisil kislotasi (ASK) va NPLV) bilan bir vaqtda qo'llanilganda; qon ketish rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan bemorlarda: jarohat, jarrohlik aralashuvi yoki boshqa patologik holatlar tufayli, shuningdek, ASK, geparin, varfarin, IIb/IIIa glykoprotein inhibitori, NPLV, shu jumladan, siklooksigenaza-2 (TsOG-2) ning selektiv inhibitori, shuningdek, qon ketish rivojlanish xavfi bilan bog'liq bo'lgan boshqa dori vositalarini qabul qilayotgan bemorlarda, selektiv serotonin qaytarib olish inhibitori (SSRI); CYP2C8 izofermentining substratlari (repaglinid, paklitaksel) bilan bir vaqtda qo'llanilganda; CYP2C19 izofermentining past faoliyatiga ega bemorlarda; boshqa tienopiridinlarga (masalan, tiklopidin, prasugrel) nisbatan allergik va gematologik reaksiyalar bo'yicha anamnezda ko'rsatmalar bo'lganda, kesish allergik va gematologik reaksiyalar ehtimoli tufayli; yaqinda o'tkazilgan o'tkinchi miya qon aylanishi buzilishi yoki ishemik insult (ASK bilan birga) holatlarida.

Ichga qabul qilinadi.

Dori dozasini va qo'llanilish sxemasini individual ravishda, ko'rsatmalar va klinik vaziyatga qarab belgilaydi. Ba'zi ko'rsatmalarga ko'ra, klopidogrel asetilsalisil kislotasi (ASK) bilan birgalikda qo'llaniladi.

 Farmakokinetika

Absorbsiya

Bir marta va takroriy ravishda ichga 75 mg dozada qabul qilinganda, klopidogrel tezda assimilyatsiya qilinadi.

Plazma qonida o'zgarmagan klopidogrelning maksimal konsentratsiyasi (Cmax) (ichga qabul qilingan 75 mg bir martalik dozadan keyin taxminan 2,2-2,5 ng/ml) dori vositasini qabul qilgandan taxminan 45 daqiqadan so'ng erishiladi. Klopidogrel metabolitlarining siydikda chiqarilishi ma'lumotlariga ko'ra, uning assimilyatsiyasi taxminan 50 % ni tashkil etadi.

Ta'sirlanish

Klopidogrel pro-dori bo'lib, uning faol metabolitlaridan biri trombositlarning agregatsiyasini inhibe qiluvchi hisoblanadi. Klopidogrelning faol metaboliti adenozin difosfat (ADP) ning trombositlarning P2Y12 retseptori bilan bog'lanishini selektiv ravishda inhibe qiladi va keyingi ADP-mediatsiyalangan GPIIb/IIIa kompleksining faollashishini inhibe qiladi, bu esa trombositlarning agregatsiyasini bostiradi. Qaytarilmas bog'lanish tufayli, trombositlar ADP stimulyatsiyasiga nisbatan o'z hayotining qolgan davrida (taxminan 7-10 kun) sezgir bo'lmay qoladi, trombositlarning normal funksiyasini tiklash esa trombositlarning yangilanish tezligiga mos ravishda sodir bo'ladi.

ADP dan farqli agonistlar tomonidan keltirilgan trombosit agregatsiyasi ham ADP tomonidan chiqarilgan trombositlarning kuchaytirilgan faollashuvini blokirovka qilish orqali inhibe qilinadi.

Faol metabolitning hosil bo'lishi P450 tizimining izofermentlari yordamida sodir bo'ladi, ularning ba'zilari polimorfizmga ega bo'lishi yoki boshqa dori vositalari tomonidan inhibe qilinishi mumkin, shuning uchun barcha bemorlarda trombosit agregatsiyasini to'g'ri inhibe qilish mumkin emas.

Har kuni 75 mg klopidogrelni qabul qilishda, birinchi kunidan boshlab ADP-induksiya qilingan trombosit agregatsiyasining sezilarli darajada bostirilishi kuzatiladi, bu 3-7 kun davomida asta-sekin oshadi va keyin doimiy darajaga chiqadi (muvozanat holatiga erishilganda). Muvozanat holatida trombosit agregatsiyasi o'rtacha 40-60 % ga bostiriladi. Klopidogrelni qabul qilishni to'xtatgandan so'ng, trombosit agregatsiyasi va qon ketish vaqti asta-sekin dastlabki darajaga qaytadi, o'rtacha 5 kun ichida.

Klopidogrel aterosklerotik qon tomirlarining har qanday lokalizatsiyasida aterotrombozning rivojlanishini oldini olish qobiliyatiga ega, xususan, miyaning, koronarning yoki periferik arteriyalarning zararlanishlarida.

ACTIVE-A klinik tadqiqoti shuni ko'rsatdiki, qon tomirlarining asoratlari rivojlanishi uchun kamida bir xavf omiliga ega bo'lgan, ammo dolzarb antikoagulyantlarni qabul qila olmaydigan atrial fibrilyatsiyaga ega bemorlarda, klopidogrel asetilsalisil kislotasi bilan birgalikda (faqat asetilsalisil kislotasini qabul qilish bilan solishtirganda) insult, miokard infarkti, markaziy nerv tizimidan (MNT) tashqarida sistemali tromboemboliya yoki qon tomirlaridan o'lim holatlarini kamaytiradi, asosan insult rivojlanish xavfini kamaytirish hisobiga. Klopidogrelni asetilsalisil kislotasi bilan birgalikda qabul qilishning samaradorligi erta aniqlangan va 5 yilgacha saqlanadi. Klopidogrelni asetilsalisil kislotasi bilan birgalikda qabul qilgan bemorlar guruhida katta qon tomirlarining asoratlari xavfini kamaytirish asosan insultlar sonining ko'payishi hisobiga sodir bo'lgan. Klopidogrelni asetilsalisil kislotasi bilan birgalikda qabul qilishda har qanday og'irlikdagi insult rivojlanish xavfi kamaydi, shuningdek, klopidogrelni asetilsalisil kislotasi bilan birgalikda davolangan guruhda miokard infarkti rivojlanishining kamayish tendentsiyasi mavjud, ammo MNTdan tashqarida tromboemboliya yoki qon tomirlaridan o'lim holatlarida farqlar kuzatilmagan. Bundan tashqari, klopidogrelni asetilsalisil kislotasi bilan birgalikda qabul qilish yurak-qon tomir sabablari bilan kasalxonaga yotqizish kunlarining umumiy sonini kamaytiradi. 

 Homiladorlik va emizish davri

Homiladorlik

Hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlar homiladorlik, embrional rivojlanish, tug'ish va tug'ilgandan keyingi rivojlanishga hech qanday to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita salbiy ta'sirlarni aniqlamadi. Hayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlar natijalariga ko'ra inson reaktsiyasini oldindan aytish har doim mumkin emas va homilador ayollar tomonidan klopidogrelni qabul qilish bo'yicha nazorat ostidagi klinik tadqiqotlar ma'lumotlari yo'qligi sababli, ehtiyot chorasi sifatida homiladorlik davrida klopidogrelni qabul qilish tavsiya etilmaydi, faqat shifokor fikriga ko'ra, uning qo'llanilishi zarur bo'lganda.

Emizish davri

Chiqindilarda klopidogrel va/yoki uning metabolitlari emizikli sutga chiqarilishi ko'rsatilgan. Klopidogrel insonning emizikli sutiga o'tishi noma'lum. Ko'plab dori vositalari emizikli sutga chiqarilishi va emizikli bolaga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkinligi sababli, davolovchi shifokor, ona uchun Plagril® dori vositasining ahamiyatidan kelib chiqib, unga dori vositasini qabul qilishni to'xtatishni yoki dori vositasini qabul qilishni, lekin emizishdan voz kechishni tavsiya qilishi kerak. 

 Qon ketishi rivojlanish xavfi bilan bog‘liq bo‘lgan dori vositalari bilan

Klopidogrel bilan birga qo‘llanganda ularning potensial qo‘shimcha ta’siri tufayli qon ketishi rivojlanish xavfi oshadi. Klopidogrel bilan birga qon ketishi xavfi bilan bog‘liq bo‘lgan dori vositalarini ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak.

Varfarin bilan

Klopidogrelni 75 mg/kun qabul qilish varfarin (CYP2C9 izofermenti substrati) yoki MNO (xalqaro normallashtirilgan nisbat) farmakokinetikasini varfarinni uzoq muddat qabul qilayotgan bemorlarda o‘zgartirmagan, biroq klopidogrelni birga qabul qilish uning mustaqil qo‘shimcha ta’siri tufayli qon ivishiga ta’sir qilib, qon ketishi xavfini oshiradi. Shuning uchun varfarin va klopidogrelni birga qabul qilganda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

IIb/IIIa-reseptorlar blokatorlari bilan

Klopidogrel va IIb/IIIa-reseptorlar blokatorlari o‘rtasida farmakodinamik o‘zaro ta’sir ehtimoli tufayli ularni birga qo‘llash, ayniqsa qon ketishi xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda (travma va jarrohlik aralashuvlari yoki boshqa patologik holatlarda) ehtiyotkorlikni talab qiladi.

ASK bilan

ASK klopidogrelning ADF-induksiyalangan trombotsitlar agregatsiyasini ingibitsiyalovchi ta’sirini o‘zgartirmaydi, biroq klopidogrel ASKning kollagen-induksiyalangan trombotsitlar agregatsiyasiga ta’sirini kuchaytiradi. Shunga qaramay, klopidogrel bilan birga ASKni 500 mg kuniga 2 marta bir kun davomida qabul qilish klopidogrel qabul qilish natijasida yuzaga keladigan qon ketishi vaqtini sezilarli oshirmagan. Klopidogrel va ASK o‘rtasida farmakodinamik o‘zaro ta’sir bo‘lishi mumkinligi sababli, bu qon ketishi xavfini oshiradi, ularni birga qo‘llashda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Shunga qaramay, klinik tadqiqotlarda bemorlar klopidogrel va ASK (75-325 mg kuniga bir marta) kombinatsiyalangan terapiyasini bir yilgacha qabul qilgan.

Geparin bilan

Sog‘lom shaxslarda o‘tkazilgan klinik tadqiqot ma’lumotlariga ko‘ra, klopidogrel qabul qilinganda geparin dozasini o‘zgartirish talab qilinmagan va uning antikoagulyant ta’siri o‘zgarmagan. Geparinni birga qo‘llash klopidogrelning antiagregant ta’sirini o‘zgartirmagan. Klopidogrel va geparin o‘rtasida farmakodinamik o‘zaro ta’sir bo‘lishi mumkin, bu esa qon ketishi xavfini oshirishi mumkin, shuning uchun klopidogrel va geparinni birga qo‘llash ehtiyotkorlikni talab qiladi.

Trombolitiklar bilan

Klopidogrel, fibrin-spesifik yoki fibrin-nonspesifik trombolitik vositalar va geparinni birga qo‘llash xavfsizligi o‘tkir miokard infarkti bo‘lgan bemorlarda o‘rganilgan. Klinik ahamiyatli qon ketishlar chastotasi trombolitik vositalar va geparin bilan ASKni birga qo‘llashda kuzatilgan ko‘rsatkichga o‘xshash bo‘lgan.

NPV bilan

Sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokida o‘tkazilgan klinik tadqiqotda klopidogrel va naproksenni birga qo‘llash OVKT orqali yashirin qon yo‘qotilishini oshirgan. Biroq, klopidogrelning boshqa NPV bilan o‘zaro ta’siri bo‘yicha tadqiqotlar yo‘qligi sababli, hozirda klopidogrelni boshqa NPV bilan birga qabul qilganda OVKT qon ketishi xavfi oshadimi yo‘qmi noma’lum. Shuning uchun NPV, jumladan, COX-2 ingibitorlarini klopidogrel bilan birga qo‘llash ehtiyotkorlikni talab qiladi.

SSRI bilan

SSRI trombotsitlar faollashuvini buzadi va qon ketishi xavfini oshiradi, shuning uchun SSRI va klopidogrelni birga qo‘llash ehtiyotkorlikni talab qiladi.

Boshqa birga olib borilayotgan terapiya bilan

Kuchli va o‘rtacha CYP2C9 izofermenti ingibitorlari bilan

Klopidogrel faol metabolitining hosil bo‘lishi qisman CYP2C19 izofermenti yordamida metabolizmlanishi sababli, ushbu izofermentni ingibitsiyalovchi dori vositalarini qo‘llash klopidogrelning faol metabolitining hosil bo‘lishini kamaytirishi mumkin. Ushbu o‘zaro ta’sirning klinik ahamiyati aniqlanmagan. Ehtiyotkorlik chorasi sifatida klopidogrel va kuchli yoki o‘rtacha CYP2C9 izofermenti ingibitorlarini birga qo‘llashdan saqlanish kerak. Kuchli va o‘rtacha CYP2C9 izofermenti ingibitorlariga omeprazol, ezomeprazol, fluvoksamin, fluoksetin, moklobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, ципрофloksasin, tsimetidin, karbamazepin, okskarbazepin, xloramfenikol kiradi.

Klopidogrel bilan birga CYP2C19 izofermentining kuchli yoki o‘rtacha ingibitorlari bo‘lgan proton nasosi ingibitorlarini (masalan, omeprazol, ezomeprazol) birga qo‘llashdan saqlanish kerak. Agar proton nasosi ingibitorlari klopidogrel bilan birga qabul qilinishi kerak bo‘lsa, CYP2C19 izofermentini eng kam ingibitsiyalovchi proton nasosi ingibitorini, masalan, pantoprazol yoki lansoprazolni qabul qilish kerak.

Klopidogrel va boshqa birga qo‘llaniladigan dori vositalari bilan birga o‘zaro farmakodinamik va farmakokinetik o‘zaro ta’sirlarni o‘rganish maqsadida bir qator klinik tadqiqotlar o‘tkazilgan, ular quyidagilarni ko‘rsatdi:

CYP2C8 izofermenti substrati bo‘lgan dori vositalari bilan

Klopidogrel sog‘lom ko‘ngillilarda repaglinidning tizimli ekspozitsiyasini oshirishi ko‘rsatilgan. In vitro tadqiqotlar repaglinidning tizimli ekspozitsiyasining oshishi klopidogrelning glyukuronid metaboliti tomonidan CYP2C8 izofermentining ingibitsiyalanishi natijasida yuzaga kelishini ko‘rsatdi. Klopidogrel va asosan CYP2C8 izofermenti yordamida metabolizmlanish yo‘li bilan organizmdan chiqariladigan dori vositalarini (masalan, repaglinid, paklitaksel) birga qo‘llashda ularning plazmadagi konsentratsiyasi oshishi xavfi tufayli ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. 

 Doza oshib ketishining simptomlari

Klopidogrelning doza oshib ketishi qon ketish vaqtining uzayishiga va keyinchalik qon ketish rivojlanishi kabi asoratlar yuzaga kelishiga olib kelishi mumkin.

Doza oshib ketishda yordam ko'rsatish choralari

Agar qon ketish paydo bo'lsa, mos davolash tadbirlarini o'tkazish talab etiladi. Klopidogrel uchun antidot aniqlanmagan. Agar qon ketish vaqtini tezda tuzatish zarur bo'lsa, trombotsitlar massasi quyilishi tavsiya etiladi.