Shaffof rangsiz suyuqlik.

1 ml eritma quyidagilarni o'z ichiga oladi: faol modda: kafein sitrat (10 mg kafeinga ekvivalent) - 20 mg; yordamchi moddalar: limon kislotasi monogidrat, natriy; in'ektsiya uchun suv.

Muddatidan oldin tug‘ilgan yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda birlamchi apnoeni davolash.

Faol modda yoki yordamchi moddalardan biror biriga yuqori sezuvchanlik.

Kofein sitrat bilan terapiyani boshlash yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda reanimatsiya tadbirlarini o‘tkazish tajribasiga ega shifokor nazorati ostida ruxsat etiladi. Dori vositasini faqat yangi tug‘ilgan chaqaloqlar reanimatsiya bo‘limida, mos kuzatuv va monitoring uskunalari mavjud bo‘lganda buyurish zarur. Dozalash Terapiyani birinchi marta oladigan chaqaloqlar uchun tavsiya etiladigan doza tana vaznining 1 kg iga 20 mg kofein sitratni 30 daqiqa davomida sekin infuziya qilish orqali, shpritsli infuzomat yoki boshqa boshqariladigan infuziya qurilmasidan foydalanib yuboriladi. 24 soatdan so‘ng, tana vaznining 1 kg iga 5 mg hisobidan har 24 soatda 10 daqiqa davomida sekin infuziya qilish orqali qo‘llab-quvvatlovchi dozalarni yuborish mumkin. Muqobil ravishda, qo‘llab-quvvatlovchi dozalarni tana vaznining 1 kg iga 5 mg hisobidan har 24 soatda, masalan, nazogastral zond kabi qurilmalardan foydalanib, og‘iz orqali yuborish mumkin. Tavsiya etilgan zarba va qo‘llab-quvvatlovchi kofein sitrat dozalari quyidagi jadvalda ko‘rsatilgan bo‘lib, yuborilayotgan preparat hajmi va yuborilgan kofein sitrat hajmi o‘rtasidagi nisbat tushuntirilgan.

Kofein va boshqa metilksantinlarning farmakologiyasi va toksikologiyasi haqidagi ma'lumotlar kofein sitratiga mumkin bo'lgan nojo'ya reaktsiyalar haqida ma'lumot beradi. Ta'riflangan ta'sir markaziy asab tizimini stimulyatsiya qilishni o'z ichiga oladi, masalan, tutqanoq, asabiylashish, qo'zg'algan holat, oshgan asab-reflektor qo'zg'aluvchanlik sindromi, yurak-qon tomir tizimiga ta'siri, masalan, taxikardiya, aritmiya, gipertenziya va yurakning sistolik hajmining oshishi, metabolizm va ovqatlanish buzilishlari, masalan, giperglikemiya. Ushbu ta'sirlar doza bog'liq va qon plazmasida konsentratsiyani o'lchash va doza kamaytirishni talab qilishi mumkin. Kofein sitrati bilan bog'liq bo'lishi mumkin bo'lgan va tibbiy adabiyotlarda hamda ro'yxatdan o'tgandan keyingi xavfsizlik tadqiqotlarida xabar qilingan nojo'ya reaktsiyalar quyida organ tizimlari klasslari va aniqlanish tezligi (MedDRA) bo'yicha ko'rsatilgan. Nojo'ya reaktsiyalar tezligi quyidagicha aniqlanadi: juda tez-tez (≥ 1/10), tez-tez (≥ 1/100 dan

Ta'sir mexanizmi Kofein strukturaviy jihatdan metilksantinlar teofillin va teobromin bilan bog'liq. Uning ko'pchilik ta'sirlari A1 va A2A subtipidagi adenozin retseptorlarining antagonizmi bilan bog'liq bo'lib, bu retseptorlar bilan bog'lanish tahlillari orqali namoyon bo'lgan va ushbu ko'rsatmalarda terapevtik konsentratsiyalarga taxminan teng bo'lgan konsentratsiyalarda kuzatiladi.Farmakodinamik ta'sirlarKofeinning asosiy ta'siri markaziy asab tizimini (MAT) stimulyatsiya qilishdir. Bu ta'sir kofeinning muddatidan oldin tug'ilgan chaqaloqlarda apnoe bo'yicha ta'sirining asosini tashkil etadi va bir nechta mexanizmlarga ega, jumladan:nafas olish markazlarini stimulyatsiya qilish;o'pka ventilyatsiyasining daqiqalik hajmini oshirish;qonda uglerod oksidi miqdori chegarasini pasaytirish;qonda uglerod oksidi miqdoriga javobni oshirish;skelet mushaklari tonusini oshirish;diafragma charchoqligini kamaytirish;metabolizm tezligini oshirish;kislorod iste'molini oshirish.Terapevtik samaradorlik va xavfsizlikKofein sitratining terapevtik samaradorligi ko'p markazli randomizatsiyalangan ikki tomonlama so'qir tadqiqotda baholangan, unda kofein sitratining ta'siri 85 nafar muddatidan oldin tug'ilgan chaqaloqlarda (gestatsion yoshi 28 dan 33 haftagacha) apnoe bilan, plasebo bilan solishtirilgan. Bolalarga 20 mg/kg dozada kofein vena ichiga zarba dozasi yuborilgan. Keyin har kuni 5 mg/kg dozada vena ichiga yoki og'iz orqali (ovqatlantirish zondi orqali) 10-12 kun davomida qo'llanilgan. Protokol apnoe nazorat qilinmasa, ochiq kofein sitrat terapiyasi bilan "qutqaruv choralarini" qo'llashga ruxsat bergan. Bunday hollarda bolalarga birinchi kunlik terapiyadan 8-kungacha yana 20 mg/kg zarba dozasi yuborilgan.Apnoesiz kunlar soni kofein sitrat terapiyasida ko'proq bo'lgan (3,0 kun plaseboga nisbatan 1,2 kun, r = 0,005), shuningdek, 8 va undan ortiq kun davomida apnoe bo'lmagan bemorlar foizi yuqori bo'lgan (kofein uchun 22%, plasebo uchun 0%).Yaqinda o'tkazilgan ko'p markazli plasebo-nazoratli tadqiqotda (n = 2006) kofein sitrat terapiyasi olgan muddatidan oldin tug'ilgan chaqaloqlarning qisqa va uzoq muddatli (18-21 oy) ko'rsatkichlari o'rganilgan. Bemorlar randomizatsiya asosida 20 mg/kg dozada kofein sitratining vena ichiga zarba dozasini olgan, so'ngra har kuni 5 mg/kg dozada qo'llanilgan. Agar apnoe saqlanib qolsa, kundalik doza maksimal 10 mg/kg gacha oshirilgan. Doza har hafta tana vaznidagi o'zgarishlarga qarab moslashtirilgan, bemor to'liq enteral ovqatlanishni ko'tara olsa, doza og'iz orqali qo'llanilgan. Kofein terapiyasi natijasida bronxopulmonar displazi ko'rsatkichi pasaygan [nisbiy xavf (95% CI) 0,63 (0,52 dan 0,76 gacha)] va nevrologik rivojlanish buzilmasdan omon qolish ko'rsatkichi oshgan [nisbiy xavf (95% CI) 0,77 (0,64 dan 0,93 gacha)].Kofeinning o'lim va nogironlikka ta'siri hajmi va yo'nalishi randomizatsiya vaqtida chaqaloqlarga zarur bo'lgan nafas olish yordami darajasiga qarab o'zgarib turgan, nafas olish yordami olgan chaqaloqlarda samaradorlik yuqoriroq bo'lgan [nisbiy xavf (95% CI) o'lim va nogironlik - quyidagi jadvalga qarang].Tadqiqot boshlanishidan oldin nafas olish yordami olgan guruhda o'lim va nogironlik.FarmakokinetikaKofein sitrat suvli eritmada parchalanadi. Sitrat guruhi infuziya yoki og'iz orqali yuborilganda tez metabolizatsiyalanadi.SingdirilishiKofein sitrat tarkibidagi kofeinning ta'siri infuziya boshlangandan bir necha daqiqa o'tgach yuzaga chiqadi. Muddatidan oldin tug'ilgan chaqaloqlarga 1 kg tana vazniga 10 mg kofein qabul qilinganda, plazmadagi maksimal kofein konsentratsiyasi (Cmax) 6 dan 10 mg/l gacha, maksimal konsentratsiyaga erishish vaqti (tmax) esa 30 daqiqadan 2 soatgacha o'zgaradi. Singdirilish darajasi ovqatlantirish aralashmasi tarkibiga bog'liq emas, lekin tmax ko'proq bo'lishi mumkin.TaqsimlanishiKofein sitrat yuborilgandan so'ng tezda miya to'qimalariga o'tadi. Muddatidan oldin tug'ilgan chaqaloqlarda orqa miya suyuqligidagi kofein konsentratsiyasi plazmadagi konsentratsiyaga taxminan teng. Kofeinning o'rtacha taqsimlanish hajmi (Vp) chaqaloqlarda (0,8-0,9 l/kg) kattalarga nisbatan biroz yuqoriroq (0,6 l/kg). Chaqaloqlar va go'daklarda plazma oqsillari bilan bog'lanish ma'lumotlari yo'q. Kattalarda plazma oqsillari bilan in vitro bog'lanish o'rtacha 36% deb xabar qilingan.Kofein platsenta orqali homila qon oqimiga va ko'krak sutiga o'tadi.MetabolizmMuddatidan oldin tug'ilgan chaqaloqlarda kofeinning metabolizmi jigar ferment tizimi yetarlicha rivojlanmaganligi sababli juda cheklangan va faol moddaning katta qismi siydik bilan chiqariladi. Jigar sitoxrom P450 1A2 (CYP1A2) kattalarda kofeinning biotransformatsiyasida ishtirok etadi.Muddatidan oldin tug'ilgan chaqaloqlarda kofein va teofillin o'rtasida o'zaro konversiya haqida xabarlar mavjud; teofillin yuborilgandan so'ng kofein darajasi teofillin darajasining taxminan 25% ni tashkil qiladi va yuborilgan kofeinning taxminan 3-8% teofillinga aylanadi.Da chiqarilishiYangi tug'ilgan chaqaloqlarda kofeinning chiqarilishi kattalarga nisbatan ancha sekin kechadi, bu jigar va/yoki buyrak funksiyasining yetarlicha rivojlanmaganligi bilan bog'liq. Yangi tug'ilgan chaqaloqlarda kofeinning klirensi deyarli to'liq buyrak orqali chiqarilish hisobiga amalga oshadi. Kofeinning o'rtacha yarim chiqarilish muddati (t1/2) va siydik bilan chiqarilgan fraksiyasi (Ae) chaqaloqlarda gestatsion/postmenstrual yoshga teskari proporsional. Yangi tug'ilgan chaqaloqlarda t1/2 taxminan 3-4 kun, Ae esa taxminan 86% (6 kun davomida). To'qqizinchi oyda kofeinning metabolizmi kattalarnikiga yaqinlashadi (t1/2 = 5 soat, Ae = 1%).Jigar yoki buyrak yetishmovchiligi bo'lgan yangi tug'ilgan chaqaloqlarda kofeinning farmakokinetikasi bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan.Buyrak funksiyasi jiddiy buzilgan hollarda, to'planish ehtimoli yuqori bo'lganligi sababli, kundalik doza kamaytirilishi kerak, doza miqdori esa qondagi kofein darajasi ko'rsatkichlariga asoslanib belgilanadi. Xolestatik gepatiti bo'lgan muddatidan oldin tug'ilgan chaqaloqlarda kofeinning yarim chiqarilish muddati uzaygan va plazmadagi kofein konsentratsiyasi normal chegaradan yuqori bo'lgan, bu esa bunday bemorlar uchun dozalashda alohida ehtiyotkorlik zarurligini ko'rsatadi.

Nashr etilgan ma'lumotlarga ko'ra, dozani oshirib yuborilgandan so'ng kofeinning qon plazmasidagi darajasi 50 mg/l dan 350 mg/l gacha bo'lgan. Belgilari: adabiyotlarda muddatidan oldin tug‘ilgan chaqaloqlarda kofein dozasi oshirib yuborilganda quyidagi belgilar qayd etilgan: giperglikemiya, gipokaliemiya, qo‘llar va oyoqlarda mayda tremor, qo‘zg‘algan holat, gipertoniya, opistotonus, toniko-klonik tutqanoqlar, epileptik xurujlar, taxipnoe, taxikardiya, qusish, oshqozon bezovtaligi, oshqozon-ichak qon ketishi, isitma, oshgan asab-reflektor qo‘zg‘aluvchanlik sindromi, qonda siydik miqdorining oshishi va leykotsitoz, jag‘ va lablarning nazoratsiz harakati. Kofein dozasi oshirib yuborilgan holatlardan biri, xabar qilinishicha, intraventrikulyar qon ketishi va uzoq davom etuvchi nevrologik asoratlar bilan kechgan. Muddatidan oldin tug‘ilgan chaqaloqlarda kofein dozasi oshirib yuborilishi natijasida o‘lim holatlari haqida xabarlar mavjud emas. Davolash: kofein dozasi oshirib yuborilganda asosan simptomatik va qo‘llab-quvvatlovchi terapiya o‘tkaziladi. Kaliy va glyukoza darajasini monitoring qilish va gipokaliemiya hamda giperglikemiyani tuzatish choralarini ko‘rish zarur. Tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, qon plazmasida kofein darajasi almashtiriladigan qon quyishdan so‘ng kamayadi. Tutqanoqlarni davolash uchun antikonvulsantlar (diazepam yoki barbituratlar, masalan, pentobarbital natriy yoki fenobarbital) yuborilishi mumkin.

Homiladorlik va laktatsiya davriHomiladorlikHayvonlarda o'tkazilgan tadqiqotlarda kofein yuqori dozalarda embriyotoksiklik va teratogenlikni namoyon qilgan. Bunday ta'sirlar muddatidan oldin tug'ilgan chaqaloqlar guruhida qisqa muddatli yuborish bilan bog'liq emas.LaktatsiyaKofein ko'krak sutiga o'tadi va platsenta orqali tezda homila qon oqimiga o'tadi.Kofein sitrat terapiyasini olayotgan va emizikli yangi tug'ilgan chaqaloqlarga kofein saqlovchi oziq-ovqat, ichimliklar va dori vositalarini iste'mol qilishdan saqlanish kerak.Kofeinni ko'p miqdorda iste'mol qilgan onalarning yangi tug'ilgan chaqaloqlarida kofein sitrat bilan davolashni boshlashdan oldin plazmadagi asosiy kofein kontsentratsiyasi aniqlanishi kerak.FertillikHayvonlarda kuzatilgan reproduktiv tizimga ta'siri muddatidan oldin tug'ilgan chaqaloqlarda aniqlanmagan.Transport vositalarini yoki potentsial xavfli mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siriTa'sir qilmaydi.

Muddatidan oldin tug‘ilgan yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda kofein va teofillin o‘rtasida o‘zaro aylanishlar sodir bo‘ladi. Ushbu faol moddalardan bir vaqtning o‘zida foydalanish tavsiya etilmaydi. Sitoxrom P450 1A2 (CYP1A2) inson organizmida kofeinni metabolizmida ishtirok etuvchi asosiy ferment hisoblanadi. Shunday qilib, kofein CYP1A2 uchun substrat bo‘lgan, CYP1A2 ni inhibitsiya qiluvchi yoki CYP1A2 ni induksiya qiluvchi faol moddalarga nisbatan o‘zaro ta’sir potensialiga ega. Biroq, muddatidan oldin tug‘ilgan yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda kofeinning metabolizmi ularning jigar ferment tizimi yetarlicha yetilmaganligi sababli cheklangan. Muddatidan oldin tug‘ilgan yangi tug‘ilgan chaqaloqlarda kofeinning boshqa faol moddalar bilan o‘zaro ta’siri bo‘yicha mavjud ma’lumotlar cheklangan bo‘lishiga qaramay, kattalarda kofeinning chiqarilishini kamaytiradigan faol moddalar (masalan, tsimetidin va ketokonazol) yuborilgandan so‘ng kofein sitratining dozasini kamaytirish mumkin. Shuningdek, kofeinning chiqarilishini oshiradigan faol moddalar (masalan, fenobarbital va fenitoin) yuborilgandan so‘ng kofein sitratining dozasini oshirish talab qilinishi mumkin. Agar mumkin bo‘lgan o‘zaro ta’sirga shubha bo‘lsa, plazmadagi kofein kontsentratsiyasini monitoring qilish zarur. Ichakda mikroflora haddan tashqari rivojlanishi nekrotik enterokolit rivojlanishi bilan bog‘liq bo‘lishi mumkinligi sababli, kofein sitrati va me’da sekretsiyasini bostiruvchi dori vositalari (H2-antigistamin retseptorlari blokatorlari yoki proton nasosi ingibitorlari) bilan bir vaqtda yuborilishi nazariy jihatdan nekrotik enterokolit xavfini oshiradi. Kofein va doksapram bir vaqtda yuborilganda ularning yurak-qon tomir, nafas olish va markaziy asab tizimiga stimulyatsion ta’siri kuchayishi mumkin. Agar ushbu preparatlarni bir vaqtda qo‘llash ko‘rsatilgan bo‘lsa, yurak ritmi va arterial bosimni diqqat bilan monitoring qilish zarur.