Прозрачная бесцветная жидкость.

1 мл раствора содержит:активное вещество: кофеина цитрат (эквивалентно 10 мг кофеина) - 20 мг;вспомогательные вещества: кислота лимонная моногидрат, натрия; вода для инъекций.

Лечение первичного апноэ у недоношенных новорожденных.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Начало терапии кофеина цитратом допускается под наблюдением врача с опытом проведения реанимационных мероприятий у новорожденных. Лекарственное средство необходимо назначать исключительно в отделении реанимации новорожденных при наличии соответствующего оборудования для наблюдения и мониторинга. Дозировка Рекомендуемая доза для младенцев, впервые проходят терапию, составляет 20 мг кофеина цитрата на 1 кг массы тела путем медленной инфузии в течение 30 минут с применением шприцевого инфузомата или иного регулируемого устройства для инфузий. Через 24 часа допускается введение поддерживающих доз из расчета 5 мг на 1 кг массы тела путем медленной инфузии в течение 10 минут через каждые 24 часа. В качестве альтернативы допускается оральное введение поддерживающих доз из расчета 5 мг на 1 кг массы тела каждые 24 часа с применением таких устройств как назогастральный зонд. Рекомендуемые ударная и поддерживающая дозы кофеина цитрата указаны в таблице ниже с разъяснением соотношение между объемом вводимого препарата и объему введенного кофеина цитрата.

Сведения о фармакологии и токсикологии кофеина и других метилксантинов дают информацию о возможных побочных реакциях на кофеина цитрат. Описанная действие включает стимуляцию центральной нервной системы, такую как судороги, раздражительность, возбужденное состояние, синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, влияния на сердечно-сосудистую систему, такие как тахикардия, аритмия, гипертензия и увеличение систолического объема сердца, нарушения метаболизма и питания , такие как гипергликемия. Эти эффекты дозозависимы и могут требовать измерения концентрации в плазме крови и снижение дозы.Побочные реакции, которые могут быть связаны с кофеина цитратом и о которых сообщали в медицинской литературе и послерегистрационных исследованиях безопасности, указанные ниже классами систем органов и частотой обнаружения (MedDRA).Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до

Механизм действия Кофеин структурно связан с метилксантинами теофиллином и теобромином.Большинство его эффектов связаны с антагонизмом аденозиновых рецепторов подтипов А1 и А2А, что продемонстрировано анализами связывания рецепторов и наблюдается при концентрациях, примерно равны терапевтическим концентрациям при данных показаниях.Фармакодинамические эффектыОсновным действием кофеина является стимуляция центральной нервной системы (ЦНС). Она естьосновой действия кофеина при апноэ у недоношенных новорожденных и имеет несколько механизмов, включая:стимуляцию центров дыхания;увеличение минутного объема вентиляции легких;снижение порога содержания углекислоты в крови;повышение реагирования на содержание углекислоты в крови;повышение тонуса скелетных мышц;снижение диафрагмальной усталости;повышенный темп метаболизма;повышенное потребление кислорода.Терапевтическая эффективность и безопасностьТерапевтическая эффективность кофеина цитрата была оценена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого исследования, в котором сравнивали действие кофеина цитрата с плацебо у 85 недоношенных новорожденных (гестационный возраст от 28 до 33 недель), имевших апноэ недоношенных новорожденных. Дети получали внутривенно ударную дозу кофеина 20 мг/кг. Затем внутривенно или перорально (через зонд для кормления) вводили ежедневную поддерживающую дозу 5 мг/кг в течение 10-12 дней. Протокол позволял «меры спасения» с открытой терапией кофеина цитратом в случае, если апноэ оставалось неконтролируемым. В этом случае дети получали повторную ударную дозу кофеина 20 мг/кг после первого дня терапии до 8-го дня.Количество дней без апноэ при терапии кофеина цитратом была больше (3,0 дня против 1,2 дня при применении плацебо, р = 0,005) также процент пациентов, у которых не было апноэ в течение 8 и более дней, был выше (22% для кофеина против 0% для плацебо).В ходе недавно проведенного многоцентрового исследования с плацебо-контролем (n = 2006) было изучено краткосрочные и долгосрочные (18-21 месяц) показатели недоношенных новорожденных, получавших терапию кофеина цитратом. Пациенты в рандомизированном порядке получали внутривенную ударную дозу кофеина цитрата 20 мг/кг, после чего ежедневно получали поддерживающую дозу 5 мг/кг. В случае сохранения апноэ ежедневная поддерживающая доза могла быть увеличена до максимума - 10 мг/кг. Корректировка поддерживающей дозы осуществляли еженедельно, исходя из изменений в массе тела, дозу можно применять орально в случае, если пациент переносил полное энтеральное кормление. В результате терапии кофеином происходило снижение показателя бронхопульмонарнои дисплазии [относительный риск (95% CI) 0,63 (от 0,52 до 0,76)] и повышение показателей выживаемости без нарушений неврологического развития [относительный риск (95% CI) 0,77 (от 0,64 до 0,93)].Масштаб и направление воздействия кофеина на летальность и инвалидизацию колебались в зависимости от степени респираторной поддержки, в которой нуждались новорожденные при рандомизации, демонстрируя большую эффективность у новорожденных, получавших поддержку [относительный риск (95% CI) летальности и инвалидизации - см. таблицу ниже].Летальность и инвалидизация в группе с респираторной поддержкой до начала исследования.ФармакокинетикаКофеина цитрат распадается в водном растворе. Цитратная группа быстро метаболизируется при инфузии или оральном введении.ВсасыванияДействие кофеина в составе кофеина цитрата наступает в течение нескольких минут после начала инфузии. После приема 10 мг кофеина на 1 кг массы тела недоношенным новорожденным пиковая концентрация кофеина в плазме крови (Cmax) колеблется от 6 до 10 мг/л, а среднее время достижения максимальной концентрации (tmax) колеблется в пределах от 30 минут до 2 часов. Степень всасывания не зависит от состава смеси для кормления, но tмакс может быть больше.РаспределениеКофеин быстро попадает в мозг после введения кофеина цитрата. Концентрация кофеина в спинно-мозговой жидкости недоношенных новорожденных примерно равна концентрации в плазме. Средний объем распределения (Vр) кофеина у новорожденных (0,8-0,9 л/кг) является несколько выше, чем у взрослых пациентов (0,6 л/кг). Данные о связывании протеинов плазмы у новорожденных и младенцев отсутствуют. У взрослых средний показатель связывания протеинов плазмы in vitro, как сообщается, составляет 36%.Кофеин проникает через плаценту в кровоток плода и в грудное молоко.МетаболизмМетаболизм кофеина у недоношенных новорожденных очень ограниченным из-за недостаточного развития печеночной ферментной системы, и большая часть действующего вещества выводится с мочой. Печеночный цитохром Р450 1А2 (CYP1A2) участвует в биотрансформации кофеина у лиц старшего возраста.Имеются сообщения о взаимной конверсии между кофеином и теофиллином у недоношенных новорожденных; уровень кофеина составляет около 25% уровня теофиллина после введения теофиллина и ожидается, что около 3-8% введенного кофеина конвертируется в теофиллин.ВыведениеУ новорожденных в раннем возрасте вывода кофеина происходит значительно медленнее, чем у взрослых в связи с недостаточно развитой функцией печени и/или почек. У новорожденных младенцев клиренс кофеина почти полностью происходит за счет почечного выведения. Средняя продолжительность полувыведения (t1/2) доли кофеина, выведенного в первичном виде с мочой (Ае) у младенцев обратно пропорционально связаны с гестационным/постменструальном возрастом. У новорожденных t1/2 составляет примерно 3-4 дня, а Ае составляет примерно 86% (в течение 6 дней). На девятом месяце метаболизм кофеина приближается к показателям взрослого человека (t1/2 = 5 часов, Ае = 1%).Исследования фармакокинетики кофеина у новорожденных с печеночной или почечной недостаточностью не проводили.При наличии значительных нарушений функции почек, учитывая значительный потенциал к аккумуляции, требуется снижение ежедневной поддерживающей дозы, при этом размер дозы должен определяться, исходя из показателей уровня кофеина в крови. У недоношенных новорожденных с холестатичним гепатитом было выявлено более длительный период полувыведения кофеина при увеличении концентрации кофеина в плазме крови более нормы колебаний, что позволяет предположить потребность в особо осторожном дозировке для таких пациентов.

Согласно опубликованным данным, после передозировки уровень кофеина в плазме крови находился в пределах от 50 мг/л до 350 мг/л.Симптомы: в литературных источниках сообщение о симптомах передозировки кофеина у недоношенных новорожденных включают гипергликемию, гипокалиемию, мелкий тремор конечностей, возбужденное состояние, гипертонию, опистотонуса, тонико-клонические судороги, эпилептические припадки, тахипноэ, тахикардию, рвота, раздражение желудка, желудочно-желудочное кровотечение, лихорадку , синдром повышенной нервно-рефлекторной возбудимости, повышенный уровень мочевины в крови и лейкоцитоз, неконтролируемую подвижность челюсти и губ. Один из случаев передозировки кофеина, как сообщается, был затруднен интравентрикулярного кровотечением и длительными неврологическими осложнениями. Сообщение о летальных случаях в результате передозировки кофеина среди недоношенных новорожденных отсутствуют.Лечение: в случае передозировки кофеина проводится преимущественно симптоматическая и поддерживающая терапия. Необходимо осуществлять мониторинг уровня калия и глюкозы и принимать меры для корректировки гипокалиемии и гипергликемии. Исследования показали, что уровень кофеина в плазме крови снижается после заменяемого переливания крови. Терапию судом возможно проводить введением антиконвульсантов (диазепам или барбитураты, такие как пентобарбитал натрия или фенобарбитал).

Беременности и период лактацииБеременностьВ исследованиях на животных кофеин в больших дозах продемонстрировал эмбриотоксичность и тератогенность. Такие эффекты не связаны с краткосрочным введением в группе недоношенных новорожденных.ЛактацияКофеин проникает в грудное молоко и быстро проникает через плаценту в кровоток плода.Кормящим новорожденных детей и получающих терапию кофеина цитратом, следует избегать употребления пищи, напитков и лекарственных средств, содержащих кофеин.У новорожденных детей, чьи матери употребляли большое количество кофеина до родов, базовая концентрация кофеина в плазме крови должна быть определена до начала лечения кофеина цитратом.ФертильностьВлияние на репродуктивную систему, наблюдавшийся у животных, отсутствует у недоношенных новорожденных.Влияние на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмамиНе влияет.

У недоношенных новорожденных происходит взаимопревращения между кофеином и теофиллином. Эти активные вещества не следует применять одновременно.Цитохром P450 1A2 (CYP1A2) является основным ферментом, участвующим в метаболизме кофеина в организме человека. Таким образом, кофеин обладает потенциалом к взаимодействию с действующими веществами, являющимися субстратами для CYP1A2, ингибируют CYP1A2 или индуцируют CYP1A2. Однако метаболизм кофеина у недоношенных новорожденных младенцев ограничен в связи с недостаточной зрелостью их печеночной ферментной системы.Несмотря на ограниченность имеющихся данных о взаимодействии кофеина с другими действующими веществами у недоношенных новорожденных младенцев, возможно снижение дозы кофеина цитрата после введения действующих веществ, которые снижают скорость выведения кофеина у взрослых (например, циметидин и кетоконазол). Также может потребоваться повышение дозы кофеина цитрата после введения действующих веществ, которые повышают скорость выведения кофеина (например, фенобарбитал и фенитоин). Если есть сомнения относительно возможного взаимодействия, необходимо осуществлять мониторинг концентрации кофеина в плазме крови.Поскольку чрезмерное развитие микрофлоры в кишечнике может быть связано с развитием некротических энтероколитов, одновременное введение кофеина цитрата и лекарственных средств, угнетающих желудочную секрецию (блокаторы Н2-антигистаминных рецепторов или ингибиторы протонного насоса) теоретически повышает риск некротических энтероколитов.Одновременное введение кофеина и доксапрама может усилить их стимулирующее действие на сердечно-сосудистую, дыхательную и ЦНС. Если же показано одновременное применение этих препаратов, необходимо вести внимательный мониторинг сердечного ритма и артериального давления.