Farmakodinamikasi

Sisteinilleykotrienlar (LTC4, LTD4, LTE4) yallig‘lanishning kuchli eikozanoidlari bo‘lib, turli hujayralar, jumladan, tukli hujayralar va eozinofillar tomonidan ajratiladi. Ushbu muhim proastmatik mediatorlar sisteinilleykotrien retseptorlari (CysLT) bilan bog‘lanadi. CysLT 1-tur retseptorlari (CysLT1) inson nafas yo‘llarida (shu jumladan, nafas yo‘llarining silliq mushak hujayralari va nafas yo‘llaridagi makrofaglarda), shuningdek, boshqa proyallig‘lanish hujayralarida (shu jumladan, eozinofillar va ayrim miyeloid ildiz hujayralarida) mavjud. CysLT retseptorlarining mavjudligi astma va allergik rinit patofiziologiyasi bilan korrelyatsiyalanadi. Astmada leykotrienlar vositasida yuzaga keladigan ta’sirlar bronxospazm, shilliq qavat gipersekresiyasi, tomirlar o‘tkazuvchanligining oshishi va eozinofillar sonining ko‘payishini o‘z ichiga oladi. Allergik rinitda CysLT oqsili allergen ta’siridan so‘ng burun shilliq qavatidan ajraladi va bu erta va kech tipdagi reaksiyalar rivojlanishida allergik rinit simptomlari bilan kechadi. CysLT ning burun ichiga yuborilishi burun bo‘shlig‘i nafas yo‘llari qarshiligining oshishiga va burun bitishi simptomlarining kuchayishiga olib kelgan.

Montelukast peroral qo‘llanganda faol birikma bo‘lib, CysLT1-retseptorlari bilan yuqori selektivlik va kimyoviy qarindoshlik bilan bog‘lanadi. Klinik tadqiqotlarga ko‘ra, montelukast 5 mg dozada LTD4 inhalatsiyasidan keyingi bronxospazmni ingibitsiya qiladi. Peroral qo‘llashdan so‘ng 2 soat ichida bronxodilatatsiya kuzatiladi, bu ta’sir β-agonistlar chaqirgan bronxodilatatsiyaga qo‘shimcha bo‘lgan. Montelukast bilan davolash antigen stimulyatsiyasi chaqirgan bronxokonstriksiyaning erta va kech fazalarini ingibitsiya qilgan. Montelukast platsebo bilan solishtirganda kattalar va bolalarda periferik qon eozinofillari sonini kamaytiradi. Klinik ma’lumotlarga ko‘ra, montelukast qabul qilish periferik qon va nafas yo‘llarida (balg‘am o‘lchovlari bo‘yicha) eozinofillar sonini sezilarli darajada kamaytirgan, astma klinik nazoratini yaxshilagan.

Farmakokinetikasi

Montelukast og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng tez so‘riladi. Kattalarda och qoringa 10 mg plyonka qoplamali tabletkalar qabul qilinganda plazmadagi o‘rtacha maksimal konsentratsiya (Cmax) 3 soatda (Tmax) erishilgan. Peroral qo‘llashda o‘rtacha biokiraolishligi 64% ni tashkil etadi. Oddiy ovqat qabul qilish peroral qo‘llashda biokiraolishlik va Cmax ga ta’sir qilmagan. Xavfsizlik va samaradorlik klinik tadqiqotlarda 10 mg plyonka qoplamali tabletkalar ovqatlanish vaqtidan qat’i nazar tasdiqlangan.

5 mg chaynash tabletkalari uchun kattalarda Cmax ko‘rsatkichi och qoringa qabul qilingandan so‘ng 2 soatda erishilgan. Peroral qo‘llashda o‘rtacha biokiraolishlik 73% ni tashkil etadi va standart ovqat bilan qabul qilinganda 63% gacha kamayadi.

Montelukastning 99% dan ortig‘i qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanadi. Montelukastning statsionar fazadagi taqsimlanish hajmi o‘rtacha 8 dan 11 litrgacha. Sichqonlarda radioaktiv belgilangan montelukast bilan o‘tkazilgan tadqiqotlarda gematoensefalik to‘siqdan o‘tishi minimal bo‘lgan. Bundan tashqari, boshqa barcha to‘qimalarda ham radioizotop bilan belgilangan modda konsentratsiyasi doza qabul qilingandan 24 soat o‘tib minimal bo‘lgan.

Montelukast faol metabolizatsiyalanadi. Terapevtik dozalarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda kattalar va chaqaloq yoshidagi bemorlarning plazmasida montelukast metabolitlari konsentratsiyasi statsionar holatda aniqlanmagan.

Sitoxrom P450 2C8 montelukast metabolizmining asosiy fermenti hisoblanadi. Bundan tashqari, sitoxromlar CYP 3A4 va 2C9 montelukast metabolizmida kichik rol o‘ynaydi, garchi itrakonazol (CYP 3A4 ingibitori) sog‘lom ko‘ngillilarda 10 mg montelukast qabul qilganda montelukastning farmakokinetik ko‘rsatkichlarini o‘zgartirmagan. In vitro tadqiqotlar natijalariga ko‘ra, inson jigar mikrosomalari bilan o‘tkazilgan tajribalarda terapevtik plazma konsentratsiyalarida montelukast sitoxromlar P450 3A4, 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 va 2D6 ni ingibitsiya qilmaydi. Montelukastning terapevtik ta’sirida metabolitlarning ishtiroki minimal.

Sog‘lom kattalarda montelukastning plazmadan klirensi o‘rtacha 45 ml/min ni tashkil etadi. Izotop bilan belgilangan montelukast peroral qabul qilingandan so‘ng 5 kun ichida 86% najas bilan va 0,2% dan kam qismi siydik bilan chiqariladi. Peroral qo‘llashda montelukastning biokiraolishligi bilan birgalikda bu fakt montelukast va uning metabolitlari deyarli to‘liq o‘t bilan chiqarilishini ko‘rsatadi.

Yengil va o‘rta darajadagi jigar faoliyati buzilgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi. Buyrak faoliyati buzilgan bemorlar ishtirokida tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Montelukast va uning metabolitlari o‘t bilan chiqarilishini hisobga olib, buyrak faoliyati buzilgan bemorlarda doza tuzatish zarur deb hisoblanmaydi. Og‘ir darajadagi jigar faoliyati buzilgan (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha 9 balldan ortiq) bemorlarda montelukast farmakokinetikasining xususiyatlari haqida ma’lumot yo‘q.

Montelukastning kattalar uchun tavsiya etilgan dozadan 20 va 60 marta yuqori dozalarini qabul qilganda plazmada teofillin konsentratsiyasining pasayishi kuzatilgan. Bu ta’sir tavsiya etilgan 10 mg 1 marta kuniga dozada kuzatilmaydi. 

 Montelukast odatda astmani oldini olish yoki uzoq muddatli davolash uchun qo‘llaniladigan boshqa dori vositalari bilan birga buyurilishi mumkin. Dori vositalari o‘zaro ta’sirini o‘rganishda montelukast tavsiya etilgan klinik dozada quyidagi preparatlarning farmakokinetikasiga muhim klinik ta’sir ko‘rsatmagan: teofillin, prednizon, prednizolon, og‘iz orqali qabul qilinadigan kontratseptivlar (etiniilestradiol/noretindron 35/1), terfenadin, dirfenadin, direnadin, digonadrin, digofenindrin, digofenindrin, digofendvar 35/1.

Fenobarbitalni bir vaqtda qabul qilgan bemorlarda montelukast uchun "konsentratsiya-vaqt" (AUC) ostidagi maydon taxminan 40% ga kamaygan. Montelukast SYP 3A4, 2C8 va 2C9 tomonidan metabolizatsiyalanadi, shuning uchun ayniqsa bolalarda montelukastni SYP 3A4, 2C8 va 2C9 induktorlari, masalan, fenitoin, fenobarbital va rifampitsin bilan birga buyurishda ehtiyotkorlikka rioya qilish zarur.

In vitro tadqiqotlar montelukast CYP 2C8 ning kuchli ingibitori ekanligini ko‘rsatdi. Biroq, montelukast va roziglitazon (marker substrat; CYP 2C8 yordamida metabolizatsiyalanadigan preparat) ishtirokida o‘tkazilgan klinik dori vositalari o‘zaro ta’siri tadqiqotlari montelukast in vivo CYP 2C8 ingibitori emasligini ko‘rsatdi. Shunday qilib, montelukast ushbu ferment yordamida metabolizatsiyalanadigan dori vositalari (masalan, paklitaksel, roziglitazon va repaglinid) metabolizmi ustida sezilarli darajada ta’sir ko‘rsatmaydi.

In vitro tadqiqotlar davomida montelukast CYP 2C8 va kamroq darajada 2C9 va 3A4 substrati ekanligi aniqlandi. Montelukast va gemfibrozil (CYP2C8 va 2C9 ingibitori) ishtirokida o‘tkazilgan klinik dori vositalari o‘zaro ta’siri tadqiqotida gemfibrozil montelukastning tizimli ekspozitsiyasini 4,4 marta oshirgan. Gemfibrozil yoki boshqa kuchli CYP 2C8 ingibitorlari bilan birga qo‘llanganda montelukast dozasini tuzatish talab etilmaydi, biroq shifokor nojo‘ya reaksiyalar xavfining oshishini hisobga olishi kerak.

In vitro tadqiqotlar natijalariga ko‘ra, kamroq kuchli CYP2C8 ingibitorlari (masalan, trimetoprim) bilan klinik ahamiyatli o‘zaro ta’sirlar kutilmaydi. Montelukastni kuchli CYP 3A4 ingibitori bo‘lgan itrakonazol bilan birga qo‘llash montelukastning tizimli ekspozitsiyasini sezilarli darajada oshirmagan. 

 Bemorlarni ogohlantirish kerakki, Montular hech qachon astmaning o‘tkir xurujlarini davolash uchun qo‘llanilmaydi, shuningdek, ular har doim o‘zlari bilan shoshilinch yordam uchun mos dori vositasini olib yurishlari kerakligi haqida. O‘tkir xurujda qisqa ta’sirli inhalyatsion β-agonistlar qo‘llanilishi kerak. Bemorlar odatdagidan ko‘ra ko‘proq qisqa ta’sirli β-agonistga ehtiyoj sezsalar, imkon qadar tezroq shifokorga murojaat qilishlari kerak.

Montelukast bilan inhalyatsion yoki peroral kortikosteroidlar bilan davolashni to‘satdan almashtirish mumkin emas.

Montelukast bilan bir vaqtda qo‘llanganda peroral kortikosteroidlar dozasini kamaytirish mumkinligini tasdiqlovchi ma’lumotlar yo‘q.

Montelukastni qo‘llagan bemorlarda psixonevrologik hodisalar yuzaga kelgani haqida xabarlar mavjud (qarang «Nojo‘ya reaksiyalar» bo‘limi). Bemorlar va shifokorlar psixonevrologik reaksiyalarga e’tiborli bo‘lishlari kerak. Bemorlar va/yoki kuzatuvchilarga bunday o‘zgarishlar yuzaga kelganda shifokoriga xabar berish bo‘yicha ko‘rsatmalar berilishi kerak. Agar bunday reaksiyalar yuzaga kelsa, shifokorlar Montular dori vositasini qo‘llashni davom ettirishning xavf va foydalarini diqqat bilan baholashlari kerak.

Ba’zi hollarda, astmaga qarshi vositalarni, shu jumladan montelukastni qabul qilayotgan bemorlarda tizimli eozinofiliya, ba’zan esa vaskulitning klinik ko‘rinishlari bilan birga, Churg-Strauss sindromi deb ataladigan holat kuzatilishi mumkin, uning davosi tizimli kortikosteroid terapiyasi yordamida amalga oshiriladi. Bunday holatlar odatda (lekin har doim ham emas) kortikosteroid vositasining dozasini kamaytirish yoki bekor qilish bilan bog‘liq bo‘lgan. Leykotrien retseptorlari antagonistlari Churg-Strauss sindromining paydo bo‘lishi bilan bog‘liq bo‘lishi mumkinligini inkor etib yoki tasdiqlab bo‘lmaydi. Shifokorlar bemorlarda eozinofiliya, vaskulit toshmasi, o‘pka simptomatikasining yomonlashuvi, yurak va/yoki neyropatiya bilan bog‘liq asoratlar paydo bo‘lishi mumkinligini yodda tutishlari kerak. Bunday simptomlar paydo bo‘lgan bemorlarni qayta tekshirish va ularning davolash sxemasini qayta ko‘rib chiqish kerak.

Montelukast bilan davolash aspirin bog‘liq astmasi bo‘lgan bemorlarga atsetilsalitsil kislotasi yoki boshqa nosteroid yallig‘lanishga qarshi vositalarni qo‘llash imkonini bermaydi.

Ushbu dori vositasi 1 mmol (23 mg) dan kam natriy/dosani o‘z ichiga oladi, ya’ni natriydan deyarli xoli.

Homiladorlik va emizish davrida qo‘llanilishi

Homiladorlik. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar homiladorlik yoki embrion/fetal rivojlanishga zararli ta’sir ko‘rsatmaydi.

Homilador ayollarda montelukast qo‘llanilgan, bolalarda muhim tug‘ma nuqsonlarni baholovchi mavjud nashr etilgan prospektiv va retrospektiv kohort tadqiqotlari ma’lumotlari dori vositasini qo‘llash bilan bog‘liq xavf aniqlamagan. Mavjud tadqiqotlar metodologik cheklovlarga ega, jumladan, kichik tanlov hajmi, ba’zi hollarda retrospektiv ma’lumot yig‘ish va mos kelmaydigan taqqoslash guruhlari.

Montelukastni homiladorlik davrida faqat aniq zarurat bo‘lsa qabul qilish mumkin.

Emizish davri. Kalamlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar montelukast ona sutiga o‘tishini ko‘rsatgan. Ayollarda montelukast ona sutiga ajralish-chiqishi noma’lum.

Montelukastni emizish davrida faqat mutlaq zarurat bo‘lsa qo‘llash mumkin.

Transport vositalarini yoki boshqa mexanizmlarni boshqarish reaksiyasi tezligiga ta’sir qilish qobiliyati

Montelukast bemorning transport vositalarini yoki boshqa mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’sir ko‘rsatishi kutilmaydi. Biroq, juda kam hollarda uyquchanlik yoki bosh aylanishi haqida xabar berilgan. 

 Montelukast bilan dozani oshirib yuborishni davolash bo‘yicha maxsus ma’lumotlar yo‘q. Tadqiqot jarayonida surunkali astmali kattalarga montelukast kuniga 200 mg gacha 22 hafta davomida va qisqa muddatli tadqiqotlarda kuniga 900 mg gacha taxminan 1 hafta davomida klinik ahamiyatli nojo‘ya reaksiyalarsiz qo‘llanilgan.

Montelukastni tadqiq qilish va postmarketing davrida o‘tkir dozani oshirib yuborish holatlari qayd etilgan. Bunday holatlar kattalar va bolalarda 1000 mg dan ortiq (42 oylik bolada taxminan 61 mg/kg) dozada qo‘llanganda kuzatilgan. Klinik va laborator ma’lumotlar kattalar va bolalarda xavfsizlik profiliga mos kelgan. Ko‘pchilik hollarda dozani oshirib yuborishda nojo‘ya reaksiyalar haqida xabar berilmagan. Eng ko‘p kuzatilgan nojo‘ya reaksiyalar montelukast xavfsizlik profiliga mos kelgan va qorin og‘rig‘i, uyquchanlik, chanqoq, bosh og‘rig‘i, qusish va psixomotor giperkativlikni o‘z ichiga olgan.

Montelukast peritoneal dializ yoki gemodializ yordamida chiqariladimi noma’lum. Davolash simptomatik.