Фармакодинамика

Цистеинилллейкотриены (LTC4, LTD4, LTE4) являются мощными эйкозаноидами воспаления, выделяемыми различными клетками, в том числе тучными клетками и эозинофилами. Эти важные проастматические медиаторы связываются с цистеиниллейкотриеновыми рецепторами (CysLT). Рецепторы CysLT 1-го типа (CysLT1) находятся в дыхательных путях человека (включая гладкомышечные клетки дыхательных путей и макрофаги в дыхательных путях), а также других провоспалительных клетках (включая эозинофилы и определенные миелоидные стволовые клетки). Наличие рецепторов CysLT коррелирует с патофизиологией астмы и аллергического ринита. При астме опосредованные лейкотриенами эффекты включают бронхоспазм, гиперсекрецию слизи, усиление проницаемости сосудов и увеличение количества эозинофилов. При аллергическом рините белок CysLT выделяется из слизистой носа после воздействия аллергена при развитии реакций как раннего, так и позднего типа, и это сопровождается симптомами аллергического ринита. Интраназальное введение CysLT приводило к повышению резистентности дыхательных путей носовой полости и усилению симптомов заложенности носа.

Монтелукаст при пероральном применении является активным соединением, которое с высокой избирательностью и химическим сродством связывается с CysLT1-рецепторами. Согласно клиническим исследованиям, монтелукаст ингибирует бронхоспазм после ингаляции LTD4 в дозе 5 мг. Бронходилатация наблюдается в течение 2 часов после перорального применения, этот эффект был аддитивным к бронходилатации, вызванной β-агонистами. Лечение монтелукастом ингибировало как раннюю, так и позднюю фазы бронхоконстрикции, вызванной антигенной стимуляцией. Монтелукаст по сравнению с плацебо снижает число эозинофилов периферической крови у взрослых пациентов и детей. Есть клинические данные о том, что прием монтелукаста значительно уменьшал число эозинофилов в периферической крови и в дыхательных путях (по измерениям мокроты), улучшал клинический контроль астмы.

Фармакокинетика

Монтелукаст быстро всасывается после приема внутрь. После применения взрослыми натощак таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг средняя максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигалась через 3 часа (Tmax). Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 64%. Употребление обычной пищи не влияло на биодоступность и на Cmax при пероральном применении. Безопасность и эффективность были подтверждены при клинических исследованиях при применении таблеток, покрытых пленочной оболочкой, по 10 мг независимо от времени еды.

Для жевательных таблеток по 5 мг показатель Cmax у взрослых достигался через 2 часа после приема натощак. Средняя биодоступность при пероральном применении составляет 73% и снижается до 63% при приеме со стандартной пищей.

Более 99% монтелукаста связывается с белками плазмы крови. Объем распределения монтелукаста в стационарной фазе в среднем составляет от 8 до 11 литров. В процессе исследований на крысах с применением радиоактивно меченого монтелукаста прохождение через гематоэнцефалический барьер было минимальным. Кроме того, во всех других тканях концентрации обозначенного радиоизотопом материала через 24 часа после приема дозы также оказались минимальными.

Монтелукаст активно метаболизируется. В ходе исследований с применением терапевтических доз концентрации метаболитов монтелукаста в стационарном состоянии плазмы крови у взрослых и пациентов младенческого возраста не определяются.

Цитохром Р450 2С8 является основным ферментом метаболизма монтелукаста. Кроме того, цитохромы CYP 3A4 и 2С9 играют незначительную роль в метаболизме монтелукаста, хотя итраконазол (ингибитор CYP 3А4) не изменял фармакокинетические показатели монтелукаста у здоровых добровольцев, получавших 10 мг монтелукаста. Согласно результатам исследований in vitro с использованием микросом печени человека, терапевтические плазменные концентрации монтелукаста не ингибируют цитохромы Р450 3А4, 2С9, 1А2, 2А6, 2С19 и 2D6. Участие метаболитов в терапевтическом действии монтелукаста является минимальным.

Клиренс монтелукаста из плазмы крови у здоровых взрослых добровольцев в среднем составляет 45 мл/мин. После перорального приема монтелукаста, меченного изотопом, 86% выводится с калом в течение 5 дней и менее 0,2% с мочой. В совокупности с биодоступностью монтелукаста при пероральном применении этот факт указывает на то, что монтелукаст и его метаболиты почти полностью выводятся с желчью.

Для пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени коррекции дозы не требуется. Исследования с участием пациентов с нарушениями функции почек не проводились. Поскольку монтелукаст и его метаболиты выводятся с желчью, коррекция дозы пациентам с нарушениями функции почек не считается необходимой. Данных о характере фармакокинетики монтелукаста у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлда-Пью) нет.

При приеме больших доз монтелукаста (в 20 и 60 раз превышающих дозу, рекомендованную для взрослых) наблюдалось снижение концентрации теофиллина в плазме крови. Этот эффект не наблюдается при приеме рекомендуемой дозы 10 мг 1 раз в день. 

 Монтелукаст можно назначать вместе с другими лекарственными средствами, обычно применяемыми для профилактики или длительного лечения астмы. При исследовании взаимодействия между лекарственными средствами монтелукаст в рекомендованной клинической дозе не оказывал важного клинического влияния на фармакокинетику таких препаратов: теофиллин, преднизон, преднизолон, пероральные контрацептивы (этинилестрадиол/норетиндрон 35/1), терфенадин, дирфенадин, диренадин, дигонадрин, дигофениндрин, дигофениндрин, дигофендвар 35/1.

У пациентов, одновременно принимавших фенобарбитал, площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) для монтелукаста снижалась примерно на 40%. Поскольку монтелукаст метаболизируется СYР 3А4, 2C8 и 2C9, необходимо соблюдать осторожность, особенно в отношении детей, если монтелукаст назначают одновременно с индукторами СYР 3А4, 2C8 и 2C9, например с фенитоином, фенобарбиталом и рифампицином.

Исследования in vitro показали, что монтелукаст является мощным ингибитором CYP 2C8. Однако данные клинического исследования взаимодействия лекарственных средств, включающих монтелукаст и розиглитазон (маркерный субстрат; метаболизирующий препарат с помощью CYP 2C8), показали, что монтелукаст не является ингибитором CYP 2C8 in vivo. Таким образом, монтелукаст не влияет в значительной степени на метаболизм лекарственных средств, метаболизирующихся с помощью этого фермента (например, паклитаксела, розиглитазона и репаглинида).

В ходе исследований in vitro было установлено, что монтелукаст является субстратом CYP 2C8 и в меньшей степени 2C9 и 3A4. В процессе клинического исследования взаимодействия лекарственных средств с применением монтелукаста и гемфиброзила (ингибитора CYP2C8 и 2С9) гемфиброзил повышал системную экспозицию монтелукаста в 4,4 раза. При одновременном применении с гемфиброзилом или другими мощными ингибиторами CYP 2C8 коррекция дозы монтелукаста не требуется, но врач должен учитывать повышенный риск побочных реакций.

По результатам исследований in vitro не ожидается возникновение клинически важных взаимодействий с менее мощными ингибиторами CYP2C8 (например, с триметопримом). Одновременное применение монтелукаста с итраконазолом, сильным ингибитором CYP 3A4, не приводило к существенному повышению системной экспозиции монтелукаста. 

 Пациентам необходимо предупредить, что Монтулар никогда не применяют для лечения острых приступов астмы, а также о том, что они должны всегда иметь при себе соответствующее лекарственное средство экстренной помощи. При остром приступе следует применять ингаляционные β-агонисты короткого действия. Пациенты должны как можно скорее проконсультироваться с врачом, если они требуют большего количества β-агониста короткого действия, чем обычно.

Не следует внезапно заменять монтелукастом терапию ингаляционными или пероральными кортикостероидами.

Нет данных, подтверждающих, что дозу пероральных кортикостероидов можно снизить при одновременном применении монтелукаста.

Сообщалось о возникновении психоневрологических явлений у пациентов, применявших монтелукаст (см. раздел «Побочные реакции»). Пациенты и врачи должны быть внимательны к психоневрологическим реакциям. Пациентам и/или наблюдателям следует дать указания о том, чтобы они уведомляли своего врача о возникновении таких изменений. Врачи должны тщательно оценивать риски и преимущества продолжения применения лекарственного средства Монтулар , если такие реакции возникают.

В отдельных случаях у пациентов, получающих противоастматические средства, в том числе монтелукаст, может наблюдаться системная эозинофилия, иногда вместе с клиническими проявлениями васкулита, так называемый синдром Чарга-Стросса, лечение которого проводится с помощью системной кортикостероидной терапии. Такие случаи обычно (но не всегда) были связаны с уменьшением дозы или отменой кортикостероидного средства. Вероятность того, что антагонисты лейкотриеновых рецепторов могут быть связаны с появлением синдрома Чарга-Стросса, невозможно опровергнуть или подтвердить. Врачи должны помнить о возможности возникновения у пациентов эозинофилии, васкулитной сыпи, ухудшении легочной симптоматики, осложнениях со стороны сердца и/или нейропатии. Пациенты, у которых возникли такие симптомы, следует повторно обследовать и пересмотреть их схему лечения.

Лечение монтелукастом не позволяет пациентам с аспиринзависимой астмой применять ацетилсалициловую кислоту или другие нестероидные противовоспалительные средства.

Это лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности и кормлении грудью

Беременность . Исследования на животных не демонстрируют вредного влияния на беременность или эмбриональное/фетальное развитие.

Имеющиеся данные опубликованных проспективных и ретроспективных когортных исследований с применением монтелукаста беременными женщинами, оценивающими значимые врожденные пороки у детей, не установили риска, связанного с применением лекарственного средства. Имеющиеся исследования имеют методологические ограничения, включая небольшой размер выборки, в некоторых случаях ретроспективный сбор данных и несовместимые группы сравнения.

Монтелукаст можно принимать во время беременности только при явной необходимости.

Период кормления грудью . Исследования на крысах продемонстрировали, что монтелукаст проникает в грудное молоко. Неизвестно, выводится монтелукаст в грудное молоко у женщин.

Монтелукаст можно применять в период кормления грудью только если это считается безусловно необходимым.

Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортом или другими механизмами

Не ожидается, что монтелукаст влияет на способность пациента управлять автотранспортом или другими механизмами. Однако очень редко сообщалось о сонливости или головокружении. 

 Нет никакой специальной информации по лечению передозировок монтелукастом. В процессе исследования взрослым больным хронической астмой монтелукаст применяли в дозах до 200 мг в сутки в течение 22 недель и в процессе краткосрочных исследований – в дозах до 900 мг в сутки в течение примерно 1 недели без клинически значимых побочных реакций.

Случаи острой передозировки зафиксированы в течение постмаркетингового периода и при исследованиях монтелукаста. Такие случаи отмечены при применении взрослым и детям доз, превышающих 1000 мг (приблизительно 61 мг/кг у 42-месячного ребенка). Клинические и лабораторные данные были согласованы с профилем безопасности у взрослых и детей. В большинстве случаев передозировка о побочных реакциях не сообщалась. Чаще всего наблюдались побочные реакции, которые соответствовали профилю безопасности монтелукаста и включали боль в животе, сонливость, жажду, головную боль, рвоту и психомоторную гиперактивность.

Неизвестно, выводится монтелукаст с помощью перитонеального диализа или гемодиализа. Лечение симптоматическое.