Yordamchi moddalari: laktoza monogidrat, mikrokristallik sellyuloza, natriy kraxmalglikolat (A turi), povidon, magniy stearat. Lamotridjin - 25 mg

Yuqori sezuvchanlik (masalan, teri toshmasi, angionevrotik shish, o'tkir eshakemi, keng qamrovli qichishish, shilliq qavatning yaralanishi)

Og'iz orqali, dozalash tartibi va qo'llash davomiyligi ko'rsatma va bemorning klinik holatiga bog'liq va shifokor tomonidan belgilanadi.

qayt qilish, teri toshmasi, isitma, uyquchanlik, tasodifiy jarohatlar, bosh aylanishi, diareya, qorin og'rig'i (qorin og'rig'i), qayt qilish, ataksiy, tremor, asteniya, bronxit, grippga o'xshash sindrom va diplopiya, bu nazorat guruhida shunday tezlikda qayd etilmagan.

farmakodinamiка. Lamotridjin — bu qarshi tutilish (antikonvulsant) preparat bo‘lib, uning ta’sir mexanizmi neyronlarning presinaptik membranalaridagi potentsialga bog‘liq natriy kanallarini sekin inaktivatsiya fazasida bloklash va epileptik tutqanoq rivojlanishida muhim rol o‘ynaydigan aminokislota bo‘lgan glyutamatning ortiqcha ajralishini bostirish bilan bog‘liq. Farmakokinetika. Og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng preparat me’da-ichak traktida tez va to‘liq so‘riladi. Qon plazmasida Cmax taxminan 2,5 soatdan keyin erishiladi. Lamotridjin faol metabolizatsiyalanadi, asosiy metaboliti N-glyukuroniddir. O‘rtacha T½ kattalarda 29 soatni tashkil etadi. Lamotridjin chiziqli farmakologik profilga ega. Asosan metabolitlar ko‘rinishida va qisman o‘zgarmagan holda, asosan siydik bilan chiqariladi. Bolalarda T½ kattalarnikiga qaraganda qisqaroq. Maxsus bemor guruhlari Bolalar. Bolalarda tana vazniga bog‘liq klirens kattalarnikiga qaraganda yuqoriroq, eng yuqori ko‘rsatkichlar 5 yoshgacha bo‘lgan bolalarda kuzatiladi. Lamotridjinning T½ bolalarda odatda kattalarnikiga qaraganda qisqaroq, o‘rtacha qiymati taxminan 7 soat, ferment induktorlar, masalan, karbamazepin va fenitoin bilan birga qo‘llanganda va faqat valproat bilan birga qo‘llanganda o‘rtacha qiymat 45–50 soatgacha oshadi. Keksalar. Farmakokinetik tahlil natijalari, unda keksalar va yosh epilepsiyali bemorlar ishtirok etgan bir tadqiqotda, lamotridjin klirensi klinik ahamiyatli darajaga o‘zgarmaganini aniqladi. Bir martalik dozadan so‘ng aniq klirens 20 yoshda tana vazniga 35 ml/min dan 70 yoshda 31 ml/min gacha 12% ga kamaydi. 48 haftalik davolashdan so‘ng kamayish yosh va keksa bemorlarda 41–37 ml/min ni tashkil etdi (10%). Bundan tashqari, lamotridjin farmakokinetikasi 12 nafar sog‘lom keksa ko‘ngillilarda o‘rganilgan, ularga bir martalik 150 mg doza buyurilgan. Keksa bemorlardagi o‘rtacha klirens (0,39 ml/min/kg) 9 ta tadqiqotda kattalar keksa bemorlarda bir martalik 30–450 mg doza qabul qilgandan so‘ng olingan o‘rtacha klirens (0,31–0,65 ml/min/kg) orasida joylashgan. Buyrak faoliyati buzilgan bemorlar. Surunkali buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan 12 nafar ko‘ngilli va gemodializda bo‘lgan 6 nafar bemorga lamotridjinning 100 mg bir martalik doza buyurilgan. O‘rtacha CL/F qiymatlari quyidagicha bo‘lgan: 0,42 ml/min/kg (surunkali buyrak yetishmovchiligi), 0,33 ml/min/kg (gemodializ seanslari orasidagi davr) va 1,57 ml/min/kg (gemodializ vaqtida) sog‘lom ko‘ngillilardagi 0,58 ml/min/kg ga nisbatan. Qon plazmasidan o‘rtacha T½ 42,9 soat (surunkali buyrak yetishmovchiligi), 57,4 soat (gemodializ seanslari orasidagi davr) va 13,0 soat (gemodializ vaqtida) sog‘lom ko‘ngillilardagi 26,2 soatga nisbatan. O‘rtacha 20% (5,6–35,1) organizmdagi lamotridjin miqdori 4 soatlik gemodializ seansi davomida kamaygan. Ushbu bemorlar guruhi uchun lamotridjin boshlang‘ich dozasini antiepileptik preparatlarni qabul qilish tartibiga asoslash kerak; qo‘llab-quvvatlovchi dozaning kamaytirilishi buyrak faoliyati sezilarli darajada buzilgan bemorlar uchun samarali bo‘lishi mumkin. Jigar faoliyati buzilgan bemorlar. Bir martalik doza farmakokinetik tadqiqoti turli darajadagi jigar faoliyati buzilgan 24 nafar bemor va nazorat guruhidagi 12 nafar sog‘lom ko‘ngillida o‘tkazilgan. Lamotridjinning o‘rtacha aniq klirensi jigar faoliyati buzilgan bemorlarda (Child — Pugh tasnifi bo‘yicha A, B va S sinflari) mos ravishda 0,31; 0,24 va 0,10 ml/min/kg ni tashkil etgan, nazorat guruhidagi sog‘lom ko‘ngillilarda esa 0,34 ml/min/kg bo‘lgan. Boshlang‘ich, oshirilgan va qo‘llab-quvvatlovchi dozalarni o‘rtacha darajadagi jigar faoliyati buzilgan bemorlarda (Child — Pugh tasnifi bo‘yicha B sinfi) taxminan 50% ga va og‘ir darajadagi (Child — Pugh tasnifi bo‘yicha S sinfi) bemorlarda 75% ga kamaytirish kerak. Oshirilgan va qo‘llab-quvvatlovchi dozalarni davolashga javobga qarab tuzatish kerak.

oʻzaro taʼsir oʻrganishlari faqat kattalarda oʻtkazilgan. Aniqlanishicha, uridin 5'-difosfo(UDP)-glyukuronil transferaza (UGT) — bu ferment boʻlib, lamotridjin metabolizmi uchun javobgar. Shunday qilib, glyukuronizatsiyani induktsiyalovchi yoki ingibitsiyalovchi preparatlar lamotridjin klirensiga taʼsir qilishi mumkin. Sitoxrom P450 3A4 (CYP 3A4) fermentining kuchli yoki oʻrtacha induktorlari, UGT ni induktsiyalashi maʼlum boʻlganlar, lamotridjin metabolizmini kuchaytirishi mumkin. Klinik jihatdan ahamiyatli taʼsir koʻrsatishi isbotlangan preparatlar 6-jadvalda keltirilgan. Ushbu dori vositalarining dozalash boʻyicha maxsus tavsiyalari QOʻLLANISH boʻlimida keltirilgan. Lamotridjin sitoxrom P450 fermentlarini klinik jihatdan ahamiyatli stimulyatsiya yoki susaytirishga olib kelishi mumkinligi haqida dalillar yoʻq. Lamotridjin oʻz metabolizmini induktsiyalashi mumkin, biroq bu taʼsir oʻrtacha va klinik jihatdan ahamiyatli oqibatlarga olib kelmaydi. 6-jadval. Boshqa dori vositalarining lamotridjin glyukuronizatsiyasiga taʼsiri Lamotridjin glyukuronizatsiyasini sezilarli darajada ingibitsiyalovchi dori vositalari Lamotridjin glyukuronizatsiyasini sezilarli darajada induktsiyalovchi dori vositalari Lamotridjin glyukuronizatsiyasini ingibitsiyalovchi hamda induktsiyalovchi boʻlmagan dori vositalari Valproat Karbamazepin Fenitoin Primidon Fenobarbital Rifampitsin Lopinavir/ritonavir Atazanavir/ritonavir* «Etinilestradiol/levonorgestrel» kombinatsiyasi** Litiy Bupropion Olanzapin Okskarbazepin Felbamat Gabapentin Levetirasetam Pregabalin Topiramat Zonisamid Aripiprazol Lakosamid Perampanel *Dozalash boʻyicha batafsil maʼlumot uchun maxsus bemor guruhlari uchun umumiy dozalash tavsiyalariga, QOʻLLANISH boʻlimiga qarang. **Boshqa peroral kontratseptivlar va gormon oʻrnini bosuvchi preparatlar oʻrganilmagan, biroq ular ham lamotridjinning farmakokinetik xususiyatlariga shunga oʻxshash taʼsir koʻrsatishi mumkin (maxsus bemor guruhlari uchun umumiy dozalash tavsiyalariga, QOʻLLANISH boʻlimiga, gormonal kontratseptivlar qabul qilayotgan ayollar uchun dozalash boʻyicha koʻrsatmalarga va Gormonal kontratseptivlar, MAXSUS KOʻRSATMALAR boʻlimiga qarang). Antiepileptik preparatlar bilan oʻzaro taʼsiri (QOʻLLANISH boʻlimiga qarang). Lamotridjin glyukuronizatsiyasini ingibitsiyalovchi valproat lamotridjin metabolizmini pasaytiradi va oʻrtacha T½ ni taxminan 2 barobar oshiradi. Baʼzi antiepileptik preparatlar (masalan, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital va primidon), sitoxrom P450 fermentlarini induktsiyalovchi boʻlib, UGT ni ham induktsiyalaydi va natijada lamotridjin metabolizmini tezlashtiradi. Markaziy asab tizimi tomonidan nojoʻya taʼsirlar, jumladan bosh aylanishi, ataksiya, diplopiya, koʻrishning xiralashuvi va koʻngil aynishi, lamotridjin bilan bir vaqtda karbamazepin qabul qilgan bemorlarda kuzatilgan. Bu holatlar odatda karbamazepin dozasini kamaytirganda yoʻqoladi. Shunga oʻxshash taʼsir lamotridjin va okskarbazepin sogʻlom kattalarda oʻtkazilgan tadqiqotda aniqlangan, biroq doza kamaytirilishi oʻrganilmagan. Sogʻlom kattalarda oʻtkazilgan tadqiqotda, 200 mg lamotridjin va 1200 mg okskarbazepin qabul qilinganda, okskarbazepin lamotridjin metabolizmini oʻzgartirmagan, lamotridjin esa okskarbazepin metabolizmini oʻzgartirmagan. Sogʻlom kattalarda oʻtkazilgan tadqiqotda, 1200 mg felbamat kuniga 2 marta va 100 mg lamotridjin kuniga 2 marta 10 kun davomida birga qoʻllanganda, lamotridjinning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli taʼsir koʻrsatilmagan. Lamotridjin va/yoki gabapentin qabul qilgan bemorlarda plazma darajalari retrospektiv tahlili natijasida, gabapentin lamotridjin klirens darajasini oʻzgartirmasligi aniqlangan. Levetirasetam va lamotridjin oʻrtasidagi potentsial dori oʻzaro taʼsiri, ikkala preparatning serum konsentratsiyasi darajasi baholangan plasebo-nazoratli klinik tadqiqotlarda oʻrganilgan. Ushbu maʼlumotlarga koʻra, moddalar bir-birining farmakokinetikasiga taʼsir qilmaydi. Lamotridjinning plazmadagi barqaror konsentratsiyasi pregabalin (200 mg kuniga 3 marta) bilan birga qoʻllanganda oʻzgarmaydi. Lamotridjin va pregabalin oʻrtasida farmakokinetik oʻzaro taʼsir yoʻq. Topiramat lamotridjinning plazmadagi konsentratsiyasiga taʼsir qilmaydi. Lamotridjin qoʻllanilganda topiramat konsentratsiyasi 15% ga oshadi. Tadqiqot maʼlumotlariga koʻra, zonisamid (200–400 mg/kun) va lamotridjin (150–500 mg/kun) 35 kun davomida birga qoʻllanilganda, lamotridjinning farmakokinetikasiga sezilarli taʼsir koʻrsatgan. Lamotridjinning plazmadagi konsentratsiyasiga lakosamid (200, 400 yoki 600 mg/kun) birga qoʻllanganda, paroksizmal tutqanoq boʻlgan bemorlarda plasebo-nazoratli klinik tadqiqotlarda taʼsir qilmagan. Uchta plasebo-nazoratli klinik tadqiqotlar umumiy tahlilida, paroksizmal va birlamchi generalizatsiyalashgan toniko-klonik tutqanoqlari boʻlgan bemorlarda perampanel qoʻshimcha birga qoʻllanilganda, eng yuqori oʻrganilgan perampanel doza (12 mg/kun) lamotridjin klirensini 10% dan kam oshirgan. Bunday taʼsir klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmaydi. Garchi boshqa antiepileptik preparatlarning plazmadagi konsentratsiyasi oʻzgarishi holatlari tasvirlangan boʻlsa-da, nazoratli tadqiqotlar lamotridjin birga qabul qilingan antiepileptik vositalarning plazmadagi konsentratsiyasiga taʼsir qilmasligini koʻrsatgan. In vitro tadqiqotlar natijalari lamotridjin boshqa antiepileptik preparatlarni ularning qon oqimidagi oqsillar bilan bogʻlanishidan siqib chiqarmasligini koʻrsatgan. Boshqa psixotrop moddalar bilan oʻzaro taʼsiri (QOʻLLANISH boʻlimiga qarang). 100 mg/kun lamotridjin va 2 g glyukonat litiyni kuniga 2 marta 6 kun davomida 20 bemorda birga qabul qilganda, litiy farmakokinetikasi oʻzgarmagan. Bupropionning koʻp martalik peroral dozasi 12 bemor ishtirokida oʻtkazilgan tadqiqotda lamotridjinning farmakokinetikasiga statistik jihatdan ahamiyatli taʼsir koʻrsatmagan va faqat lamotridjin glyukuronid darajasining biroz oshishiga olib kelgan. Sogʻlom kattalarda oʻtkazilgan tadqiqotda 15 mg olanzapin lamotridjinning AUC va Cmax ni oʻrtacha mos ravishda 24 va 20% ga kamaytirgan. Bunday yuqori taʼsir klinik amaliyotda kamdan-kam uchraydi. 200 mg lamotridjin olanzapin farmakokinetikasiga taʼsir qilmaydi. Lamotridjin 400 mg/kun koʻp martalik peroral dozasi 14 sogʻlom kattalarda 2 mg risperidon bir martalik dozasi farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli taʼsir koʻrsatmagan. 2 mg risperidon va lamotridjin birga qoʻllanganda, 14 dan 12 nafar koʻngillida uyquchanlik kuzatilgan, faqat risperidon qabul qilinganda esa 20 dan 1 nafarida. Faqat lamotridjin qabul qilinganda uyquchanlik holati aniqlanmagan. Bipolyar buzilishi boʻlgan 18 kattada oʻtkazilgan klinik tadqiqotda, lamotridjin (≥100 mg/kun) qabul qilgan bemorlarda aripiprazol dozalari 10 dan 30 mg/kun gacha 7 kun davomida oshirilgan va yana 7 kun davomida buyurilgan. Umuman olganda, lamotridjinning AUC va Cmax taxminan 10% ga kamaygan. Ushbu oʻzgarishlarning taʼsiri klinik jihatdan ahamiyatli boʻlishi kutilmaydi. In vitro tajribalar lamotridjin asosiy metaboliti N-glyukuronid hosil boʻlishiga faqat minimal darajada amitriptilin, bupropion, klonazepam, fluoksetin, galoperidol yoki lorazepam taʼsir qilishi mumkinligini koʻrsatgan. Inson jigar mikrosomalarida bufuralol metabolizmi oʻrganilgan maʼlumotlarga koʻra, lamotridjin asosan CYP 2D6 yordamida metabolizatsiyalanadigan preparatlarning klirensini kamaytirmaydi. In vitro tajribalar natijalari lamotridjin klirensiga klozapin, fenelzin, risperidon, sertralin yoki trazodon taʼsir qilishi ehtimoli kamligini koʻrsatadi. Gormonal kontratseptivlar bilan oʻzaro taʼsiri Gormonal kontratseptivlarning lamotridjin farmakokinetikasiga taʼsiri. 16 nafar ayol koʻngilli ishtirok etgan tadqiqotda, etinilestradiol 30 mkg/levonorgestrel 150 mkg kombinatsiyali tabletkasi qabul qilinganda, lamotridjin chiqarilishi taxminan 2 barobar oshgan, bu esa oʻrtacha AUC va Cmax lamotridjinning mos ravishda 52 va 39% ga kamayishiga olib kelgan. Kontratseptiv qabul qilishda haftalik tanaffus (yaʼni kontratseptivsiz hafta) boʻlganida, lamotridjinning serumdagi konsentratsiyasi asta-sekin oshib, birga qoʻllangandagi konsentratsiyadan taxminan 2 barobar yuqoriga yetgan (QOʻLLANISH va MAXSUS KOʻRSATMALAR boʻlimiga qarang). Lamotridjinning gormonal kontratseptivlar farmakokinetikasiga taʼsiri. Tadqiqot maʼlumotlariga koʻra, 16 nafar ayol koʻngillida 300 mg oʻzgarmas lamotridjin doza, kombinatsiyali peroral kontratseptiv tarkibidagi etinilestradiol farmakokinetikasiga taʼsir qilmagan. Levonorgestrel chiqarilishi doimiy biroz oshgan, bu esa oʻrtacha AUC va Cmax levonorgestrel mos ravishda 19 va 12% ga kamayishiga olib kelgan. Tadqiqot davomida FSG va LG hamda estradiolning serum darajasi oʻlchovlari baʼzi ayollarda tuxumdon gormonal faolligining susayishini koʻrsatgan, biroq serumdagi progesteron darajasi maʼlumotlari 16 ayolning hech birida ovulyatsiya gormonal simptomlari aniqlanmaganini koʻrsatadi. FSG va LG ning serum darajasi oʻzgarishi va levonorgestrel chiqarilishining biroz oshishi tuxumdonlarning ovulyator faolligiga taʼsiri nomaʼlum (maxsus bemor guruhlari uchun umumiy dozalash tavsiyalariga, QOʻLLANISH boʻlimiga, gormonal kontratseptivlar qabul qilayotgan ayollar uchun dozalash boʻyicha koʻrsatmalarga va Gormonal kontratseptivlar, MAXSUS KOʻRSATMALAR boʻlimiga qarang). Lamotridjinning 300 mg/kun dozasining taʼsiri oʻrganilmagan. Boshqa gormonal kontratseptivlar boʻyicha ham tadqiqotlar oʻtkazilmagan. Boshqa dori vositalari bilan oʻzaro taʼsiri. 10 nafar erkak koʻngilli ishtirok etgan tadqiqotda, rifampitsin qabul qilinganda, lamotridjin chiqarilishi oshgan va T½ qisqargan, bu esa glyukuronizatsiyaga javobgar jigar fermentlarining induktsiyasi bilan bogʻliq. Rifampitsin bilan birga davolanayotgan bemorlarga lamotridjin va mos glyukuronizatsiya induktorlariga tavsiya etilgan davolash sxemasiga amal qilish kerak (QOʻLLANISH boʻlimiga qarang). Sogʻlom koʻngillilarda oʻtkazilgan tadqiqotlarga koʻra, lopinavir/ritonavir glyukuronizatsiyani induktsiyalash orqali lamotridjinning plazmadagi konsentratsiyasini taxminan ikki barobar kamaytiradi. Lopinavir/ritonavir qabul qilayotgan bemorlarni davolashda lamotridjin va glyukuronizatsiya induktorlari uchun tavsiya etilgan davolash sxemasiga amal qilish kerak (QOʻLLANISH boʻlimiga qarang). Sogʻlom koʻngillilarda oʻtkazilgan tadqiqotlarga koʻra, atazanavir/ritonavir (300 mg/100 mg) lamotridjinning plazmadagi (100 mg doza) AUC va Cmax ni oʻrtacha mos ravishda 32 va 6% ga kamaytirgan (maxsus bemor guruhlari uchun umumiy dozalash tavsiyalariga, QOʻLLANISH boʻlimiga qarang). In vitro oʻrganishlar natijalariga koʻra, lamotridjinning organik kation tashuvchilari-2 (OCT-2) ga taʼsiri, lamotridjin, lekin N(2)-glyukuronid metaboliti emas, klinik jihatdan ahamiyatli konsentratsiyalarda OCT-2 ingibitori ekanligi koʻrsatilgan. Ushbu maʼlumotlar lamotridjin OCT-2 ingibitori ekanligini va IC50-53,8 mkm koʻrsatkichiga ega ekanligini koʻrsatadi (MAXSUS KOʻRSATMALAR boʻlimiga qarang). Laboratoriya testlari bilan oʻzaro taʼsiri. Lamotridjin baʼzi dori vositalarini siydikda tez aniqlash uchun ishlatiladigan testlar bilan oʻzaro taʼsir qilishi haqida xabar berilgan, natijada ayniqsa fensiklidin aniqlanganda soxta musbat natijalar paydo boʻlishi mumkin. Musbat natijalarni tasdiqlash uchun muqobil, yanada aniq kimyoviy usuldan foydalanish zarur.

maxsus ogohlantirishlar Teri toshmasi. Lamotridjin bilan davolash boshlanganidan keyingi dastlabki 8 hafta ichida teri toshmasi ko‘rinishida teri bilan bog‘liq nojo‘ya ta’sirlar paydo bo‘lishi mumkin. Ko‘pchilik hollarda toshma o‘rtacha darajada bo‘lib, davolashsiz o‘tib ketadi, biroq lamotridjin qabul qilishni to‘xtatish va shifoxonaga yotqizishni talab qiladigan og‘ir teri reaksiyalari haqida xabarlar bo‘lgan. Bular orasida hayot uchun xavfli bo‘lishi mumkin bo‘lgan toshmalar, Stivens–Jonson sindromi va toksik epidermal nekroliz (qarang: NOJO‘YA TA’SIRLAR) holatlari mavjud. Zamonaviy lamotridjin dozalash tavsiyalari asosida o‘tkazilgan tadqiqotlarda ishtirok etgan kattalarda og‘ir teri toshmasi tezligi taxminan 1 ta 500 epilepsiyali bemorda uchraydi. Ushbu holatlarning taxminan yarmida Stivens–Jonson sindromi (1 ta 1000) tashxis qilindi. Bipolyar buzilishi bo‘lgan bemorlarda og‘ir teri toshmasi tezligi 1 ta 1000 ni tashkil qiladi. Bolalarda og‘ir teri toshmasi rivojlanish xavfi kattalarga nisbatan yuqoriroq. Lamotridjin bilan o‘tkazilgan tadqiqotlar ma’lumotlariga ko‘ra, bolalarda toshma tufayli shifoxonaga yotqizish holatlari tezligi 1:300 dan 1:100 bemorgacha o‘zgaradi. Bolalarda teri toshmasining dastlabki belgilari infeksiya sifatida noto‘g‘ri talqin qilinishi mumkin, shuning uchun shifokorlar bolalarda davolashning dastlabki 8 haftasida toshma va isitma paydo bo‘lsa, dori vositasiga nojo‘ya reaksiya rivojlanish ehtimoliga e’tibor berishlari kerak. Teri toshmasi rivojlanishining umumiy xavfi, ehtimol, lamotridjinning yuqori boshlang‘ich dozalari va lamotridjin bilan davolashda tavsiya etilgan dozani oshirib yuborish (qarang: QO‘LLANILISHI), shuningdek, valproat bilan bir vaqtda qo‘llash (qarang: QO‘LLANILISHI) bilan chambarchas bog‘liq. Lamotridjinni boshqa antiepileptik preparatlarga allergiyasi yoki toshmasi bo‘lgan bemorlarni davolashda ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak, chunki ushbu guruhda lamotridjin bilan davolashdan keyin o‘rtacha toshma paydo bo‘lish tezligi bunday anamnezi bo‘lmagan guruhga nisbatan 3 baravar yuqori bo‘lgan. Teri toshmasi paydo bo‘lganda bemorni (kattani ham, bolani ham) darhol ko‘rikdan o‘tkazish va agar toshma dori vositasini qabul qilish bilan bog‘liq emasligi isbotlanmasa, lamotridjin qabul qilishni to‘xtatish kerak. Lamotridjin bilan davolash toshma paydo bo‘lishi sababli to‘xtatilgan hollarda, davolashni qayta boshlash tavsiya etilmaydi. Bunday hollarda preparatni qayta buyurish masalasini hal qilishda davolashdan kutilayotgan foyda va mumkin bo‘lgan xavfni baholash zarur. Shuningdek, teri toshmasi turli tizimli simptomlar, jumladan, isitma, limfadenopatiya, yuz shishishi, qon o‘zgarishlari, jigar faoliyati buzilishi va aseptik meningit (qarang: NOJO‘YA TA’SIRLAR) bilan kechuvchi gipersensitivlik sindromining bir qismi sifatida ham xabar qilingan. Sindrom turli og‘irlik darajasiga ega bo‘lishi va ba’zan disseminelangan tomir ichki qon ivish sindromi va ko‘p organ yetishmovchiligiga olib kelishi mumkin. Muhim jihati shundaki, gipersensitivlikning dastlabki belgilari (masalan, isitma va limfadenopatiya) teri toshmasi bo‘lmasa ham paydo bo‘lishi mumkin. Bunday simptomlar mavjud bo‘lsa, bemorni darhol ko‘rikdan o‘tkazish va boshqa sabablar bo‘lmasa, lamotridjin qabul qilishni to‘xtatish kerak. Ko‘pchilik hollarda preparatni bekor qilgandan so‘ng aseptik meningit qaytuvchan bo‘ladi, biroq ba’zi hollarda lamotridjin qayta buyurilganda qaytalanishi mumkin. Lamotridjin qayta buyurilganda simptomlar tezda qaytadi va ko‘pincha og‘irroq bo‘ladi. Oldingi lamotridjin buyurilishida aseptik meningit paydo bo‘lishi sababli lamotridjin bekor qilingan bemorlarga lamotridjin qayta buyurilmaydi. O‘z joniga qasd qilish xavfi. Epilepsiyali bemorlarda depressiya va/yoki bipolyar buzilish simptomlari paydo bo‘lishi mumkin va epilepsiya va bipolyar buzilishi bo‘lgan bemorlarda o‘z joniga qasd qilish xavfi yuqoriligi haqida dalillar mavjud. Bipolyar buzilishi bo‘lgan bemorlarning 25–50%ida kamida bir marta o‘z joniga qasd qilishga urinish va depressiya simptomlarining kuchayishi va/yoki o‘z joniga qasd qilish niyati va xatti-harakatlari (suitsidal holat) paydo bo‘lishi, ular bipolyar buzilishni davolash uchun preparatlar, xususan lamotridjin qabul qilgan yoki qilmaganidan qat’i nazar, kuzatiladi. Epilepsiya, shu jumladan boshqa ko‘rsatmalar bo‘yicha antiepileptik preparatlar bilan davolanayotgan bemorlarda o‘z joniga qasd qilish niyati va xatti-harakatlari haqida xabarlar bo‘lgan. Antiepileptik preparatlar, shu jumladan lamotridjin bilan o‘tkazilgan randomizatsiyalangan platsebo-nazoratli klinik tadqiqotlar meta-tahlili ma’lumotlariga ko‘ra, o‘z joniga qasd qilish niyati va xatti-harakatlari xavfi biroz oshgan. Ushbu xavf mexanizmi noma’lum, biroq mavjud ma’lumotlar lamotridjin qo‘llanilishi natijasida xavf oshishini istisno qilmaydi. Shuning uchun bemorlarni o‘z joniga qasd qilish niyati va xatti-harakatlari belgilari bor-yo‘qligini diqqat bilan nazorat qilish zarur. Bunday belgilar paydo bo‘lsa, bemorlar va ularga qarayotgan shaxslar tibbiy yordamga murojaat qilishlari kerak. Bipolyar buzilishida klinik yomonlashuv. Bipolyar buzilish sababli lamotridjin bilan davolanayotgan bemorlarni klinik yomonlashuv (yangi simptomlar paydo bo‘lishi bilan birga) va suitsidal holatga nisbatan diqqat bilan kuzatish zarur, ayniqsa davolash boshlanganida yoki doza o‘zgartirilganda. Ba’zi bemorlarda, shu jumladan o‘z joniga qasd qilish xatti-harakatlari yoki fikrlari bo‘lgan, yosh bemorlarda va davolash boshlanishidan oldin sezilarli darajada suitsidal niyat ko‘rsatgan bemorlarda o‘z joniga qasd qilish fikrlari yoki urinishlari xavfi yuqoriroq bo‘lishi mumkin, bu esa davolash davomida diqqatli kuzatuvni talab qiladi. Bemorlar (va ularga qarayotgan shaxslar) o‘z holatining har qanday yomonlashuvi (yangi simptomlar paydo bo‘lishi bilan birga) va/yoki o‘z joniga qasd qilish niyati/xatti-harakatlari yoki o‘ziga zarar yetkazish moyilligi yuzaga kelganda darhol tibbiy yordamga murojaat qilish zarurligi haqida ogohlantirilishi kerak. Bunday hollarda vaziyat baholanib, davolash rejimiga tegishli o‘zgartirishlar kiritilishi, shu jumladan klinik yomonlashuv (yangi simptomlar paydo bo‘lishi bilan birga) va/yoki o‘z joniga qasd qilish niyati/xatti-harakatlari paydo bo‘lgan bemorlarda, ayniqsa bu simptomlar og‘ir, to‘satdan paydo bo‘lsa va mavjud simptomlarning bir qismi bo‘lmasa, davolashni to‘xtatish mumkin. Gormonal kontratseptivlar Gormonal kontratseptivlarning lamotridjin samaradorligiga ta’siri. Ma’lumotlarga ko‘ra, etinilestradiol 30 mkg/levonorgestrel 150 mkg kombinatsiyasi lamotridjin chiqarilishini taxminan 2 baravar oshiradi, bu esa lamotridjin darajasining pasayishiga olib keladi (qarang: O‘ZARO TA’SIRLAR). Maksimal terapevtik ta’sirga erishish uchun ko‘pchilik hollarda lamotridjinning ushlab turuvchi dozasini (titratsiya orqali) 2 baravar oshirish zarur bo‘ladi. Lamotridjin glukuronizatsiyasining induktorlari bo‘lmagan preparatlarni hali qabul qilmaydigan va allaqachon haftalik tanaffus bilan gormonal kontratseptivlarni qabul qilayotgan ayollarda (shuningdek, kontratseptivsiz hafta deb ataladi) lamotridjin darajasi vaqtincha asta-sekin oshishi mumkin. Bu oshish lamotridjin dozasini bir necha kun oldin yoki haftalik tanaffus davomida oshirilsa, ko‘proq bo‘ladi. Dozalash bo‘yicha batafsil ma’lumot uchun maxsus bemor guruhlari uchun umumiy dozalash tavsiyalari, QO‘LLANILISHI ga qarang. Shuning uchun og‘iz orqali kontratseptivlarni boshlayotgan yoki ularni qabul qilishni tugatayotgan ayollar doimiy shifokor nazoratida bo‘lishi kerak, ko‘pchilik hollarda lamotridjin dozasini tuzatish zarur bo‘ladi. Boshqa og‘iz orqali kontratseptivlar va gormonal o‘rinbosar preparatlar o‘rganilmagan, biroq ular ham lamotridjinning farmakokinetik xususiyatlariga o‘xshash ta’sir ko‘rsatishi mumkin. Lamotridjinning gormonal kontratseptivlar samaradorligiga ta’siri. O‘zaro ta’sirni o‘rganish bo‘yicha klinik tadqiqot natijalariga ko‘ra, 16 sog‘lom ko‘ngilli ishtirok etgan tadqiqotda, lamotridjin gormonal kontratseptivlar (etinilestradiol 30 mkg/levonorgestrel 150 mkg kombinatsiyasi) bilan birga qo‘llanganda levonorgestrel chiqarilishi biroz oshgani va FSG hamda LG darajasi o‘zgargani aniqlangan (qarang: O‘ZARO TA’SIRLAR). Ushbu o‘zgarishlarning tuxumdon ovulyatsiyasiga ta’siri noma’lum. Biroq, lamotridjin va gormonal kontratseptivlarni birga qabul qilayotgan ayrim bemorlarda ushbu o‘zgarishlar kontratseptivlarning samaradorligi pasayishiga olib kelishi mumkinligini istisno qilib bo‘lmaydi. Shuning uchun bemorlar hayz siklida o‘zgarishlar, masalan, to‘satdan qon ketishi paydo bo‘lsa, o‘z vaqtida xabar qilishlari kerak. Lamotridjinning organik kation tashuvchilari-2 (OKT-2) substratlariga ta’siri. Lamotridjin buyrak naychali sekretsiyasini organik kation tashuvchilari oqsillari orqali ingibitor hisoblanadi (qarang: O‘ZARO TA’SIRLAR). Bu yuqorida ko‘rsatilgan yo‘l orqali asosan chiqariladigan ayrim preparatlarning plazmadagi darajasini oshirishi mumkin. Shuning uchun lamotridjin OKT-2 substratlari, masalan, dofetilid kabi tor terapevtik indeksga ega preparatlar bilan birga qo‘llanmasligi tavsiya etiladi. Digidrofolat reduktaza. Lamotridjin digidrofolat reduktazaning kuchsiz ingibitori hisoblanadi, shuning uchun uzoq muddatli qo‘llashda folat almashinuvi ta’sirlanishi mumkin. Biroq lamotridjin uzoq muddatli qo‘llanganda gemoglobin miqdori, eritrotsitlarning o‘rtacha hajmi, qonda va eritrotsitlarda folat konsentratsiyasi 1 yil davomida va eritrotsitlarda folat konsentratsiyasi 5 yil davomida sezilarli o‘zgarishlarga uchramagan. Buyrak faoliyati buzilishi. Buyrak faoliyati buzilishining terminal bosqichidagi bemorlarda bir martalik doza tadqiqotlarida lamotridjin plazmadagi konsentratsiyasi sezilarli o‘zgarmagan. Biroq glyukuronid metabolitining to‘planishi mumkin. Shuning uchun buyrak shikastlanishi bo‘lgan bemorlarni davolashda ehtiyotkorlik zarur. Lamotridjin saqlovchi boshqa preparatlarni qabul qilayotgan bemorlar. Lanistor lamotridjin saqlovchi boshqa biror preparat bilan allaqachon davolanayotgan bemorlarda shifokor bilan maslahatlashmasdan qo‘llanilmaydi. Epilepsiya. Lamotridjin yoki boshqa antiepileptik vositalarni to‘satdan to‘xtatish tutqanoq tezligining oshishiga olib kelishi mumkin. Bemorning holati preparatni to‘satdan to‘xtatishni talab qiladigan holatlar (masalan, toshma paydo bo‘lishi) bundan mustasno, lamotridjin dozasini kamida 2 hafta davomida asta-sekin kamaytirish kerak. Adabiyot ma’lumotlariga ko‘ra, og‘ir epileptik tutqanoqlar rabdomioliz, ko‘p organ yetishmovchiligi va disseminelangan tomir ichki qon ivish sindromini, ba’zan o‘lim bilan yakunlanadigan holatlarni keltirib chiqarishi mumkin. Shunga o‘xshash holatlar lamotridjin bilan davolash fonida ham mumkin. Tutqanoq tezligining klinik jihatdan sezilarli pasayishi o‘rniga holatning yomonlashuvi mumkin. Bir nechta turdagi tutqanoqlari bo‘lgan bemorlarda bir turdagi tutqanoqlar ustidan nazorat yaxshilanishi boshqa turdagi tutqanoqlar ustidan nazorat yomonlashuvi bilan solishtirib baholanishi kerak. Lamotridjin bilan davolash mioklonik tutqanoqlarni kuchaytirishi mumkin. Ma’lumotlarga ko‘ra, ferment induktorlari bilan birga lamotridjin bilan davolashga javob fermentlarni induktsiyalovchi bo‘lmagan antiepileptik vositalar bilan birga lamotridjin bilan davolashga nisbatan sustroq bo‘ladi. Buning sababi noma’lum. Tipik kichik epileptik tutqanoqlari bo‘lgan bolalarni davolashda hamma bemorlarda ham samaraga erishilmaydi. Bipolyar buzilish 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar. Antidepressantlar bilan davolash katta depressiv buzilishlar va boshqa ruhiy buzilishlari bo‘lgan bolalar va o‘smirlarda o‘z joniga qasd qilish niyati va xatti-harakatlari xavfining oshishi bilan bog‘liq. Fertillik. Hayvonlarda lamotridjin bilan o‘tkazilgan reproduktiv tadqiqotlarda fertillik buzilmagan. Odamlarda lamotridjinning fertillikka ta’siri haqida ma’lumot yo‘q. Teratogenlik. Lamotridjin digidrofolat reduktazaning kuchsiz ingibitori hisoblanadi. Nazariy jihatdan, homiladorlik davrida folat ingibitorlari bilan davolangan ayollarda homilada tug‘ma nuqsonlar rivojlanish xavfi mavjud. Biroq hayvonlarda lamotridjin bilan o‘tkazilgan reproduktiv toksikologik tadqiqotlarda, odamlar uchun terapevtik dozadan yuqori dozada, teratogen ta’sir aniqlanmagan. Yordamchi moddalar. Preparat tarkibida laktoza mavjud. Agar bemorda ayrim shakarlarni o‘zlashtira olmaslik aniqlangan bo‘lsa, ushbu preparatni qabul qilishdan oldin shifokor bilan maslahatlashish kerak. Homiladorlik va emizish davrida qo‘llanilishi. Umuman antiepileptik preparatlar bilan bog‘liq xavf. Reproduktiv yoshdagi ayollarga shifokor bilan maslahatlashish tavsiya etiladi. Homiladorlikni rejalashtirishda antiepileptik vositalar bilan davolash zarurati qayta ko‘rib chiqilishi kerak. Epilepsiyali va allaqachon davolanayotgan ayollar antiepileptik terapiyani to‘satdan to‘xtatishdan saqlanishlari kerak, chunki bu tutqanoqlarning kuchayishiga va ayol hamda bola uchun og‘ir oqibatlarga olib kelishi mumkin. Antiepileptik dori vositalari bilan davolangan onalarning bolalarida tug‘ma nuqsonlar rivojlanish xavfi umumiy populyatsiyaga nisbatan taxminan 3% yuqoriroq. Eng ko‘p uchraydigan buzilishlar, ular haqida xabar berilgan, lab yoriqlari (qoplon lab), yurak-qon tomir tizimi nuqsonlari va nerv naychasi nuqsonlari bo‘lgan. Kombinatsiyalangan antiepileptik terapiyada tug‘ma nuqsonlar xavfi monoterapiyaga nisbatan yuqoriroq, shuning uchun imkon qadar monoterapiya qo‘llash kerak. Lamotridjin bilan bog‘liq xavf Homiladorlik. Homiladorlikning I trimestrida lamotridjin bilan monoterapiya olgan 8700 dan ortiq ayol ishtirok etgan postmarketing tadqiqot ma’lumotlari olingan. Umuman, ushbu ma’lumotlarga ko‘ra, asosiy tug‘ma nuqsonlar rivojlanish xavfining sezilarli oshishi haqida dalillar yo‘q. Boshqa tomondan, og‘iz yoriqlari xavfining o‘rtacha oshishi haqida yetarlicha cheklangan ma’lumotlar mavjud; yakunlangan «holat-nazorat» tadqiqoti lamotridjin ta’siridan so‘ng asosiy tug‘ma nuqsonlarga nisbatan og‘iz yoriqlari xavfining oshishini ko‘rsatmagan. Agar homiladorlik davrida lamotridjin bilan davolash zarur bo‘lsa, minimal mumkin bo‘lgan terapevtik dozalar qo‘llanilishi kerak. Lamotridjin digidrofolat reduktazaga kuchsiz ingibitorlik ta’sir ko‘rsatadi va shuning uchun nazariy jihatdan foliy kislotasi darajasini pasaytirish orqali embrional rivojlanish buzilishi xavfini oshirishi mumkin (qarang: MAXSUS KO‘RSATMALAR). Shuning uchun homiladorlikni rejalashtirishda va erta bosqichlarida foliy kislotasi qabul qilish zarurati hisobga olinishi kerak. Homiladorlik davrida lamotridjin darajasining pasayishi tutqanoqlar ustidan nazorat yo‘qolish xavfini oshirishi mumkin. Bola tug‘ilgandan so‘ng lamotridjin darajasi tezda oshishi mumkin, bu esa dozaga bog‘liq nojo‘ya reaksiyalar xavfini keltirib chiqaradi. Shuning uchun lamotridjin darajasini homiladorlikdan oldin, homiladorlik davrida va tug‘ruqdan so‘ng qon zardobida tekshirish kerak. Zarurat tug‘ilganda lamotridjin dozasini homiladorlikdan oldingi plazmadagi darajani saqlash yoki klinik holatga mos ravishda moslashtirish kerak. Qo‘shimcha ravishda, bola tug‘ilgandan so‘ng dozaga bog‘liq nojo‘ya reaksiyalarni nazorat qilish kerak. Kombinatsiyalangan terapiyada lamotridjin qo‘llanilishi bo‘yicha ma’lumotlar yetarli emas, shuning uchun lamotridjin boshqa preparatlar bilan bog‘liq nuqsonlar xavfiga ta’sir qiladimi yoki yo‘qligi haqida xulosa chiqarib bo‘lmaydi. Lamotridjin homiladorlik davrida faqat onaga kutilayotgan foyda homilaga mumkin bo‘lgan xavfdan ustun bo‘lsa buyuriladi. Homiladorlik davrida fiziologik o‘zgarishlar lamotridjin darajasi va/yoki uning terapevtik ta’siriga ta’sir qilishi mumkin. Homiladorlik davrida lamotridjin darajasining pasayishi holatlari aniqlangan. Shuning uchun homiladorlik davrida lamotridjin qabul qilayotgan ayollar doimiy shifokor nazoratida bo‘lishlari kerak. Emizish davri. Lamotridjin ko‘krak suti orqali o‘zgaruvchan konsentratsiyalarda o‘tishi, bu esa chaqaloqlarda onalardagi darajaning 50% gacha yetishi mumkinligi haqida xabarlar bor. Shuning uchun emizikli ayrim chaqaloqlarda lamotridjin zardobdagi darajasi farmakologik ta’sir ko‘rsatishi mumkin bo‘lgan darajaga yetishi mumkin. Shu sababli, emizishdan kutilayotgan foyda bolada nojo‘ya ta’sirlar rivojlanish xavfi bilan solishtirilishi kerak. Transport vositalarini yoki boshqa mexanizmlarni boshqarish tezligiga ta’sir qilish qobiliyati. Ko‘ngillilarda o‘tkazilgan ikki tadqiqot ma’lumotlariga ko‘ra, lamotridjinning ko‘rish koordinatsiyasi, ko‘z harakati, tana boshqaruvi va sub’ektiv sedativ ta’siri platsebo bilan bir xil bo‘lgan. Lamotridjin klinik tadqiqotlarida nevrologik nojo‘ya reaksiyalar, masalan, bosh aylanishi va diplopiya haqida xabarlar bo‘lgan, shuning uchun bemorlar lamotridjin bilan davolashga o‘z reaksiyasini baholashlari va shundan so‘ng avtomobil boshqarish yoki mexanizmlar bilan ishlashlari kerak. Chunki antiepileptik dori vositalariga individual reaksiya mavjud, bunday hollarda bemor shifokor bilan avtomobil boshqarish xususiyatlari haqida maslahatlashishi kerak.

10–20 martaga maksimal terapevtik dozalardan oshib ketgan dozalarda o'tkir dozani oshirib yuborish holatlari (o'lim bilan yakunlangan holatlar ham) haqida xabarlar mavjud. Dozani oshirib yuborish simptomlari ataksiya, nistagm, ong buzilishi, katta epileptik tutqanoqlar va koma bo'lgan. Shuningdek, dozani oshirib yuborgan bemorlarda EKGda QRS kompleksining uzayishi (qorincha ichidagi o'tkazuvchanlikning kechikishi) kuzatilgan. Dozani oshirib yuborish holatida bemor tegishli qo'llab-quvvatlovchi terapiya o'tkazish uchun shifoxonaga yotqizilishi kerak.