онисамид является противоэпилептическим средством, производным бензизоксазола. In vitro слабо угнетает карбоангидразу и химически не связан с другими противоэпилептическими лекарственными средствами.

Механизм деяния.
Механизм действия зонисамида полностью не изучен, предположительно, он блокирует потенциал чувствительные натриевые и кальциевые каналы, тем самым нарушает синхронизированное нейронное возбуждение, тормозит развитие приступов и предотвращает дальнейшее распространение эпилептической активности. Зонисамид также обладает модулирующим эффектом на ГАМК-опосредованное ингибирование нейронов.

Фармакодинамические эффекты.
Противосудорожная активность зонисамида была оценена на различных моделях эпилепсии, в основном в группах с индуцированными или врожденными приступами, при этом зонисамид проявил себя как противоэпилептическое средство широкого спектра действия. Зонисамид препятствует развитию судорог, вызванных максимальным электрошоком, ограничивает распространение судорог, включая распространение очага возбуждения от коры головного мозга до подкорковых структур, а также угнетает активность эпилептогенного фокуса. В отличие от фенитоина и карбамазепина, зонисамид оказывает избирательное действие в отношении приступов, очаги которых возникают в коре головного мозга.

Сыпь невыясненного происхождения.

При применении зонисамида случались серьезные высыпания, включая случаи синдрома Стивенса-Джонсона.

Рекомендуется отмена зонисамида при появлении у пациентов высыпаний, которые невозможно объяснить другими причинами. Все пациенты, у которых возникают высыпания во время приема зонисамида, должны находиться под наблюдением, особенно в случае одновременного применения других противоэпилептических средств, способных вызвать высыпание.

Судороги в результате отмены терапии.

Согласно существующей клинической практике отмена зонисамида у пациентов с эпилепсией должна осуществляться путем постепенного снижения дозы с целью уменьшения вероятности возникновения судорог. Недостаточно данных в пользу отмены сопутствующих противоэпилептических препаратов при достижении контроля над приступами при применении зонисамида в рамках вспомогательной терапии с целью перехода к монотерапии зонисамидом. Поэтому отмену сопутствующих противоэпилептических препаратов следует проводить с осторожностью.

Реакции, связанные с наличием сульфонамидной группы.

Зонисамид является производным бензизоксазола, содержащего сульфонамидную группу. Серьезные побочные реакции со стороны иммунной системы, связанные с приемом лекарственных средств, содержащих сульфонамидную группу, включают кожную сыпь, аллергические реакции и выраженные гематологические нарушения, в т. ч. апластическую анемию, которая в очень редких случаях приводит к летальному исходу.

Сообщалось о случаях агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии, панцитопении и лейкоцитоза. Недостаточно информации для оценки возможной взаимосвязи этих явлений с величиной дозы и продолжительностью лечения зонисамидом.

Острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома.

Сообщалось о синдроме, состоящем из острой миопии, связанной с вторичной закрытоугольной глаукомой, у взрослых пациентов и детей, получавших зонисамид. Симптомы включают острое начало снижения остроты зрения и боли в глазах. В результате офтальмологического обследования могут быть обнаружены миопия, уменьшение глубины передней камеры глаза, гиперемия (покраснение глаза) и повышение внутриглазного давления. Этот синдром может быть связан с супрацилиарним выпотом, что приводит к смещению вперед хрусталика и радужной оболочки, с вторичной закрытокуточной глаукомой. Симптомы могут возникать в течение нескольких часов или недель после начала терапии. Лечение включает скорейшее прекращение приема зонизамида в соответствии с рекомендациями врача и соответствующие меры по снижению внутриглазного давления. Повышенное внутриглазное давление любой этиологии, если его не лечить, может приводить к серьезным последствиям, включая постоянную потерю зрения. Следует соблюдать осторожность при лечении зонизамидом пациентов с заболеваниями глаз в анамнезе.

Суицидальное мышление и поведение.

Сообщалось о суицидальном мышлении и поведении у пациентов, применявших противоэпилептические лекарственные средства по некоторым показаниям. Метаанализ рандомизированных плацебоконтролированных исследований противоэпилептических лекарственных средств также показал повышенный риск возникновения суицидальных мыслей и поведения. Механизм этого риска неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска на фоне приема зонисамида. Поэтому необходимо наблюдать пациентов на предмет появления у них суицидальных мыслей и поведения, а также следует рассмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и ухаживающим за ними) рекомендовано обратиться к врачу при появлении суицидальных мыслей и поведения.

Нефролитиаз.

У некоторых пациентов, особенно склонных к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновение связанных с ними признаков и симптомов, таких как почечная колика, боли в почках или боли в боку. Нефролитиаз может приводить к хроническому поражению почек. К факторам риска нефролитиаза относятся предварительное образование камней в почках, отягощенная наследственность в отношении нефролитиаза и гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом.

Увеличение потребления жидкости и усиление диуреза могут помочь снизить риск образования камней в почках, особенно у лиц с факторами риска. По усмотрению врача может проводиться УЗИ почек. При обнаружении камней в почках зонисамид следует отменить.

Метаболический ацидоз.

Гиперхлоремический метаболический ацидоз без анионного разрыва (т. е. снижение уровня бикарбонатов ниже уровня референтного диапазона при отсутствии хронического газового алкалоза) связывают с терапией зонисамидом. Развитие метаболического ацидоза обусловлено потерей бикарбонатов в почках вследствие ингибирующего действия зонисамида на карбоангидразе. Как правило, метаболический ацидоз, вызванный зонисамидом, возникает на ранних этапах лечения, но возможен на любой стадии лечения. Снижение уровня бикарбонатов выражено обычно незначительно (среднее значение составляет примерно 3,5 мэкв/л при суточной дозе 300 мг у взрослых); в редких случаях у пациентов может наблюдаться более значительное понижение. Состояния или методы лечения, приводящие к развитию ацидоза (например заболевания почек, тяжелые респираторные расстройства, эпилептический статус, диарея, хирургические вмешательства, кето-диета или лекарственные средства), могут привести к усилению угнетающего воздействия зонисамида на уровень бикарбонатов.

У молодых пациентов риск метаболического ацидоза, индуцированного зониcамидом, выше и такое состояние имеет более тяжелое течение. Необходимо проводить соответствующую оценку и мониторинг уровня бикарбонатов в сыворотке крови у пациентов, получающих зонизамид и имеющих заболевания, которые могут повысить риск ацидоза; у пациентов с повышенным риском побочных последствий метаболического ацидоза и у пациентов с симптомами, свидетельствующими о метаболическом ацидозе. Если развивающийся метаболический ацидоз не проходит, следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного прекращения приема зонисамида (с постепенной отменой или уменьшением терапевтической дозы), поскольку возможно развитие остеопении.

Если принято решение продолжить терапию зонисамидом при наличии стойкого ацидоза, следует рассмотреть возможность коррекции кислотно-щелочного баланса.

Зонисамид следует применять с осторожностью взрослым пациентам, одновременно получающим лечение ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат или ацетазоламид, поскольку недостаточно данных для исключения фармакодинамического взаимодействия.

Тепловой удар.

Случаи пониженного потоотделения и повышенной температуры были зафиксированы преимущественно у детей. Следует соблюдать осторожность при назначении зонисамида взрослым одновременно с препаратами, способствующими перегреванию организма, включая ингибиторы карбоангидразы и лекарства с антихолинергической активностью.

Панкреатит.

Пациентам, у которых развиваются клинические признаки панкреатита на фоне приема зонисамида, рекомендуется мониторинг уровней панкреатической липазы и амилазы. В случае подтвержденного панкреатита при отсутствии других очевидных причин рекомендуется отменить зонисамид и назначить соответствующее лечение.

Рабдомиолиз.

Пациентам, применяющим зонисамид, и у которых развивается сильная мышечная боль и/или слабость, при наличии или без лихорадки, рекомендуется оценить содержание маркеров повреждения мышц, включая уровни креатинфосфокиназы и альдолазы. При их повышении, при отсутствии других очевидных причин, таких как травма или большой эпилептический приступ, рекомендуется отмена зонисамида и назначение соответствующего лечения.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста необходимо применять надежные методы контрацепции во время терапии зонисамидом и в течение 1 мес после ее прекращения. Врачу следует убедиться, что пациентка использует соответствующие средства контрацепции, а также, учитывая индивидуальную клиническую ситуацию, оценить адекватность выбора пероральных контрацептивов. Зонисамид нельзя применять женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию, если только это не необходимо и только если потенциальная польза считается оправданной, учитывая риск для плода. Женщин репродуктивного возраста перед началом терапии зонисамидом следует проконсультировать относительно рисков возможного влияния препарата на плод и преимуществ этого лечения. В случае планирования беременности женщинам необходимо проконсультироваться с врачом о необходимости просмотра терапии зонисамидом, включая рассмотрение других схем терапии.

Масса тела.

Терапия зонисамидом может привести к снижению массы тела. Во время лечения пациентов с пониженной массой тела или при уменьшении массы тела вследствие лечения зонисамидом необходимо применение пищевых добавок и усиленное питание. При выраженном понижении массы тела следует разглядеть возможность отмены зонисамида. Уменьшение массы тела у детей может быть более выраженным.

Дети
Вышеуказанные меры безопасности также относятся к детям.

Ниже указаны меры предосторожности у пациентов детского возраста, на которые следует обратить особое внимание.

Тепловой удар и дегидратация.
Профилактика перегрева и дегидратации у детей.

У детей зонисамид может привести к снижению потоотделения и перегрева, что при отсутствии соответствующей помощи может привести к поражению головного мозга и летальному исходу. Дети относятся к пациентам с высоким риском, особенно в условиях жаркой погоды.

Если ребенок принимает зонисамид, необходимо соблюдать следующие правила:

При возникновении любого из указанных ниже симптомов у ребенка следует немедленно обратиться за неотложной медицинской помощью и принять неотложные меры первой помощи.

Симптомы:

Неотложные меры первой помощи:

О случаях снижения потоотделения и повышения температуры тела сообщалось главным образом у детей. В некоторых случаях диагностировали тепловой удар, требующий стационарного лечения. В ряде случаев сообщали о тепловом ударе, который нуждался в госпитализации и приводил к летальному исходу. Большинство случаев наблюдалось при теплой погоде. Пациентов и лиц, ухаживающих за ними, следует предупредить о возможной серьезности теплового удара, ситуации, когда он может возникнуть, а также мерах, которые нужно принять при появлении каких-либо признаков или симптомов. Пациентов или лиц, ухаживающих за ними, необходимо предупредить о необходимости употребления достаточного объема жидкости, избегания чрезмерно высокой температуры и напряженных физических нагрузок. Врачи должны обращать внимание детей и их родителей/опекунов на рекомендации по предотвращению теплового удара и перегрева у детей, указанных в инструкции по применению. При появлении признаков и симптомов дегидратации, олигогидроза или повышения температуры тела следует рассмотреть вопрос об отмене зонисамида.

Зонисамид не следует применять детям, одновременно получающим другие препараты, провоцирующие появление нарушений теплообмена, такие как ингибиторы карбоангидразы и антихолинергические лекарственные средства.

Масса тела.

Ухудшение общего состояния и прекращение применения противоэпилептических препаратов было связано со снижением массы тела и приводило к летальному исходу. Применение зонисамида не рекомендуется для детей с пониженной массой тела или для детей с плохим аппетитом. Снижение массы тела наблюдается с одинаковой частотой у детей разных возрастов. Учитывая потенциальную серьезность последствий снижения массы тела у детей необходим контроль у них массы тела на протяжении терапии.

При задержке нарастания массы тела у ребенка, в соответствии с картой физического развития, рекомендуется применение пищевых добавок или увеличение объема пищи в его рационе. В противном случае следует прекратить применение зонисамида.

Данные по применению зонисамида у пациентов с массой тела менее 20 кг ограничены. В связи с этим при лечении детей в возрасте от 6 лет с массой тела менее 20 кг следует соблюдать осторожность. Влияние длительного наличия низкой массы тела на рост и развитие ребенка неизвестно.

Метаболический ацидоз.

Риск возникновения метаболического ацидоза вследствие терапии зонисамидом выше у детей. Также клинически метаболический ацидоз у этой возрастной группы носит более тяжелый характер. У этой группы пациентов необходимо осуществлять надзор и контроль уровней бикарбонатов в сыворотке крови. Длительное влияние низкого уровня бикарбонатов на рост и развитие неизвестно.

Зонисамид не следует применять детям одновременно с другими ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат или ацетазоламид.

Нефролитиаз.

Образование камней в почках (нефролитиаз) отмечалось у пациентов младенческого возраста. У некоторых пациентов, особенно тех, кто подвержен нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновение связанных с ними признаков и симптомов, таких как почечная колика, боли в почках или боли в стороне. Нефролитиаз может приводить к хроническому поражению почек. К факторам риска нефролитиаза относятся предварительное образование камней в почках, отягощенная наследственность к нефролитиазу и гиперкальциурия. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом.

Увеличение потребления жидкости и выведение мочи могут помочь снизить риск образования камней в почках, особенно у лиц с факторами риска. По усмотрению врача можно проводить УЗИ почек. При обнаружении камней в почках зонисамид следует отменить.

Нарушение функции печени.

На фоне терапии зонисамидом у пациентов младенческого возраста наблюдалось повышение некоторых показателей функции печени, таких как аланинаминотрансфераза (АЛТ), аспартатамино-трансфераза (АСТ), гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ) и билирубин. При подозрении на возникновение нежелательных явлений со стороны печени следует оценить ее функцию и принять решение об отмене зонисамида.

Когнитивные функции.

Нарушения когнитивных функций у пациентов с эпилепсией связывают с основным заболеванием и/или с применением противоэпилептических препаратов. В плацебо-контролируемом исследовании с применением зонисамида у детей и подростков доля пациентов с нарушением когнитивных функций была количественно выше в группе зонисамида по сравнению с группой плацебо.

Вспомогательные вещества.

Препарат Зоресан содержит масло рициновое гидрогенизированное, которое может вызвать расстройство желудка и диарею.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с механизмами

Исследования влияния зонисамида на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Однако, учитывая, что некоторые пациенты могут испытывать сонливость или трудности с концентрацией внимания, особенно в начале терапии или после увеличения дозы, необходимо воздерживаться от деятельности, требующей повышенной концентрации внимания, как, например, управление автотранспортом или работа с другими механизмами.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность.

Существуют ограниченные данные по применению зонисамида беременным женщинам. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен.

Сообщалось об увеличении доли младенцев с низкой массой тела при рождении, преждевременно рожденных или младенцев с недостаточной массой тела для их гестационного возраста.

Зонисамид не следует применять в период беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальная польза, по мнению врача, преобладает возможный риск для плода. В случае назначения зонисамида беременным женщинам они должны быть полностью уведомлены о потенциальном вреде такого лечения для плода. При необходимости терапии зонисамидом в период беременности рекомендуется применять минимальную эффективную дозу и проводить тщательный мониторинг состояния пациенток.

Как и в случае терапии другими противоэпилептическими препаратами, следует избегать резкой отмены зонисамида для беременных женщин из-за риска развития эпилептического приступа, который может привести к серьезным последствиям как для матери, так и для плода. Риск возникновения пороков развития у детей, чьи матери принимают противоэпилептические препараты, возрастает в 2-3 раза. Чаще обнаруживаются такие пороки развития, как расщепление верхней губы, аномалии развития сердечно-сосудистой системы и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия противосудорожными препаратами сопровождается повышением риска развития врожденных пороков по сравнению с монотерапией.

Период кормления грудью.

Зонисамид проникает в грудное молоко в концентрациях, подобных его содержанию в плазме крови. В период кормления грудью препарат можно применять только в случаях, если, по мнению врача, польза от приема зонисамида для матери превосходит потенциальный риск прекращения грудного вскармливания для ребенка. Во время приема препарата кормление грудью следует прекратить. В результате длительного полувыведения зонисамида грудное кормление может быть восстановлено не ранее чем через 1 месяц после его отмены.

Фертильность.

Нет доступных клинических данных о влиянии зонизамида на фертильность человека. Исследования на животных продемонстрировали изменения в показателях фертильности.