Sitagliptin (50 mg kuniga 2 marta) va metformin (1 000 mg kuniga 2 marta) ning ko‘p martalik dozalari bir vaqtda qo‘llanilganda, 2-tip qandli diabetli bemorlarda sitagliptin hamda metforminning farmakokinetikasiga sezilarli ta’sir ko‘rsatmagan. Boshqa preparatlarning Yanumet preparati bilan farmakokinetik o‘zaro ta’siri bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan; biroq, bunday tadqiqotlar Yanumet tarkibiga kiruvchi har bir faol modda (sitagliptin va metformin) uchun alohida o‘tkazilgan. Metformin – Yanumet preparatining faol moddasini qo‘llash natijasida o‘tkir alkogol intoksikatsiyasi (ayniqsa ochlik, yetarli ovqatlanmaslik yoki jigar funksiyasi buzilishi holatida)da laktatsidoz rivojlanish xavfi oshadi. Alkogol va spirt saqlovchi dori vositalarini iste’mol qilishni istisno qilish kerak. Buyrak-kanalikulyar sekretsiya orqali chiqariladigan kationli preparatlar (masalan, tsimetidin) metformin bilan o‘zaro ta’sirlashishi mumkin, umumiy buyrak-kanalikulyar transport tizimlari uchun raqobatlashadi. 7 nafar sog‘lom ko‘ngilli ishtirokida o‘tkazilgan tadqiqotda, tsimetidin 400 mg kuniga 2 marta qo‘llanganda, metforminning tizimli ekspozitsiyasini (AUC) 50% ga va Cmax ko‘rsatkichini 81% ga oshirishi aniqlangan. Shuning uchun, buyrak-kanalikulyar sekretsiya orqali chiqariladigan kationli preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llanganda, glikemik nazoratni diqqat bilan monitoring qilish, doza tavsiya etilgan diapazonda tuzatish va diabetni davolashga o‘zgartirish kiritish masalasini ko‘rib chiqish kerak. 

 Farmakokinetika

Yanumet Bioekvivalentlik tadqiqotlari sog‘lom ko‘ngillilar ishtirokida o‘tkazilib, Yanumet (sitagliptin/metformin gidroxlorid), kombinatsiyalangan tabletkalari, sitagliptin fosfati va metformin gidroxloridining alohida tabletkalari bir vaqtda qabul qilinishiga bioekvivalent ekanligini ko‘rsatdi. Quyidagi ma’lumotlar Yanumet preparati tarkibiga kiruvchi faol moddalarning farmakokinetik xususiyatlarini aks ettiradi. Sitagliptin fosfat So‘rilish Sog‘lom ko‘ngillilar tomonidan og‘iz orqali 100 mg dozada qabul qilinganda, sitagliptin tez so‘riladi, maksimal konsentratsiyaga (mediana Tmax) plazmada 1–4 soat ichida erishiladi, sitagliptinning plazmadagi o‘rtacha AUC ko‘rsatkichi 8,52 mkmol•soat, Cmax 950 nmol. Sitagliptinning mutlaq biologik mavjudligi taxminan 87% ni tashkil etadi. Yog‘ miqdori yuqori bo‘lgan ovqat bilan birga sitagliptin qabul qilinishi preparatning farmakokinetikasiga ta’sir qilmagani sababli, sitagliptinni ovqatdan qat’i nazar qabul qilish mumkin. Sitagliptinning plazmadagi AUC ko‘rsatkichi dozaga proporsional ravishda oshadi. Cmax va C24soat ko‘rsatkichlari uchun dozaga proporsionallik aniqlanmagan (Cmax dozaga nisbatan ko‘proq oshgan, C24soat esa dozaga nisbatan kamroq oshgan). Taqqoslash O‘rtacha taqsimlanish hajmi muvozanat holatida sog‘lom ko‘ngillilarga 100 mg dozada bir martalik vena ichiga yuborilgandan so‘ng taxminan 198 litrni tashkil etdi. Plazma oqsillari bilan qaytar bog‘langan sitagliptin fraksiyasi past (38%). Metabolizm Sitagliptin asosan o‘zgarmagan holda siydik bilan chiqariladi, metabolizmi esa ahamiyatsiz. Sitagliptinning taxminan 79% si siydik bilan o‘zgarmagan holda chiqariladi. 14C bilan belgilangan sitagliptin og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng, taxminan 16% radioaktiv preparat sitagliptin metabolitlari ko‘rinishida chiqarilgan. 6 ta metabolitning iz miqdorlari aniqlangan, ular sitagliptinning plazmadagi DPP-4 ingibitor faolligida ishtirok etmasligi kutiladi. In vitro tadqiqotlarda sitagliptinning cheklangan metabolizmi uchun asosiy ferment CYP3A4 bo‘lib, CYP2C8 ham ishtirok etadi. In vitro ma’lumotlar sitagliptin CYP izofermentlari CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 yoki 2B6 ni ingibitor emasligini, shuningdek, CYP3A4 va CYP1A2 ni induktor emasligini ko‘rsatadi. Chiqarilish 14C bilan belgilangan sitagliptin og‘iz orqali qabul qilinganda sog‘lom ko‘ngillilarda taxminan 100% radioaktiv preparat najas (13%) va siydik (87%) bilan preparat qabul qilinganidan keyingi 1 hafta davomida chiqarilgan. Ko‘rinadigan yakuniy yarim chiqarilish davri t½ og‘iz orqali 100 mg sitagliptin qabul qilinganda taxminan 12,4 soatni tashkil etadi. Sitagliptin ko‘p martalik qabul qilinganda faqat minimal miqdorda to‘planadi. Buyrak klirensi taxminan 350 ml/min ni tashkil etadi. Sitagliptin asosan buyraklar orqali faol naychali sekretsiya mexanizmi bilan chiqariladi. Sitagliptin inson organik anion tashuvchisi uchinchi turi (hOAT-3) uchun substrat bo‘lib, bu tashuvchi sitagliptinning buyrak orqali chiqarilishida ishtirok etishi mumkin. hOAT-3 ning sitagliptin transportidagi klinik ahamiyati aniqlanmagan. Sitagliptin shuningdek, p-glikoprotein substrati bo‘lib, u ham sitagliptinning buyrak orqali chiqarilishida ishtirok etishi mumkin. Biroq, p-glikoprotein ingibitori bo‘lgan siklosporin sitagliptinning buyrak klirensini kamaytirmagan. Sitagliptin OCT2 yoki OAT1 yoki PEPT1/2 tashuvchilari uchun substrat emas. In vitro, sitagliptin OAT3 (IC50=160 mkm) yoki p-glikoprotein (250 mkm gacha) vositasida transportni terapevtik ahamiyatli plazma konsentratsiyalarida ingibitsiya qilmaydi. Klinik tadqiqotda sitagliptin plazmadagi digoksin konsentratsiyasiga ahamiyatsiz ta’sir ko‘rsatgan, bu sitagliptin p-glikoproteinning kuchsiz ingibitori bo‘lishi mumkinligini ko‘rsatadi. Bemorlar xususiyatlari

Farmakokinetika

sitagliptinning sog‘lom ko‘ngillilar va 2-tip qandli diabet bilan kasallangan bemorlarda, umuman, o‘xshash bo‘lgan. Buyrak funksiyasi buzilishi Sitagliptinning kamaytirilgan dozasi (50 mg) farmakokinetikasini o‘rganish maqsadida ochiq tadqiqot o‘tkazilgan, unda surunkali buyrak funksiyasi buzilishining turli darajalariga ega bemorlar va sog‘lom ko‘ngillilar nazorat guruhi ishtirok etgan. Tadqiqotga buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar kiritilgan, ular kreatinin klirensi ko‘rsatkichi bo‘yicha yengil (50 dan 80 ml/min gacha), o‘rta (30 dan 50 ml/min gacha) va og‘ir (30 ml/min dan kam) shakllarga, shuningdek, terminal bosqich buyrak kasalligi bo‘lgan va gemodializ qilinayotgan bemorlarga bo‘lingan.