Одновременное применение многократных доз ситаглиптина (50 мг 2 раза в сутки) и метформина (1 000 мг 2 раза в сутки) не оказывало существенного влияния на фармакокинетику как ситаглиптина, так и метформина, у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Исследования фармакокинетических взаимодействий других препаратов с препаратом Янумет не проводились; однако, такие исследования были проведены отдельно для каждого из действующих веществ, входящих в состав Янумета (ситаглиптина и метформина). Существует повышенный риск развития лактацидоза при острой алкогольной интоксикации (особенно в случае голодания, недостаточного питания или нарушения функции печени) вследствие применения метформина – действующего вещества препарата Янумет. Следует исключить употребление алкоголя и применения лекарственных препаратов, содержащих спирт. Катионные препараты, которые выводятся посредством почечно-канальцевой секреции (например, циметидин) могут взаимодействовать с метформином, конкурируя за общие почечно-канальцевые транспортные системы. Исследование, проводившееся при участии 7 здоровых добровольцев, показали, что циметидин при применении в дозе 400 мг 2 раза в сутки, усиливает системную экспозицию метформина (AUC) на 50% и показатель Cmax на 81%. Поэтому, при одновременном применении катионных препаратов, которые выводятся путем почечно-канальцевой секреции, следует рассмотреть вопрос о тщательном мониторинге гликемического контроля, коррекции дозы в рамках рекомендованного диапазона и внесении изменений в лечение диабета. 

 Фармакокинетика

Янумет Исследования биоэквивалентности с участием здоровых добровольцев продемонстрировали, что препарат Янумет (ситаглиптин/метформина гидрохлорид), комбинированные таблетки, является биоэквивалентным одновременному приему ситаглиптина фосфата и метформина гидрохлорида как отдельных таблеток. Следующие данные отражают фармакокинетические свойства действующих веществ, входящих в состав препарата Янумет. Ситаглиптина фосфат Абсорбция После перорального применения здоровыми добровольцами дозы 100 мг, ситаглиптин быстро абсорбировался, с достижением максимальных концентраций в плазме крови (медиана Tmax) через 1–4 часа после приема дозы, средним показателем AUC ситаглиптина в плазме крови 8,52 мкмоль• час, Cmax 950 нмоль. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет приблизительно 87%. Поскольку одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров и ситаглиптина не влияет на фармакокинетику препарата, ситаглиптин можно применять независимо от приема пищи. Показатель AUC ситаглиптина в плазме крови повышается пропорционально дозе. Пропорциональность дозе не установлена для показателей Cmax и C24ч (Cmax повышалось более выражено, чем пропорционально дозе, а C24ч повышалось менее выражено, чем пропорционально дозе). Распределение Средний объем распределения в равновесном состоянии после разового внутривенного введения ситаглиптина в дозе 100 мг здоровым добровольцам составлял приблизительно 198 литров. Фракция ситаглиптина, обратимо связанная с белками плазмы крови, – низкая (38%). Метаболизм Ситаглиптин выводится, преимущественно, в неизмененном виде с мочой, а метаболизм незначительный. Приблизительно 79% ситаглиптина выводится с мочой в неизмененном виде. После перорального приема 14С-меченного ситаглиптина приблизительно 16% радиоактивного препарата было выведено в виде метаболитов ситаглиптина. Были обнаружены следовые уровни 6 метаболитов, которые, как ожидается, не участвуют в плазменной ДПП-4 ингибиторной активности ситаглиптина. В исследованиях in vitro было выявлено, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является CYP3A4 с участием CYP2C8. In vitro данные показывают, что ситаглиптин не является ингибитором CYP изоферментов CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 или 2B6, и не является индуктором CYP3A4 и CYP1A2. Выведение После перорального приема 14С-меченного ситаглиптина у здоровых добровольцев около 100% радиоактивного препарата выводилось с калом (13%) и мочой (87%) на протяжении 1 недели после приема препарата. Видимый конечный период полувыведения t½ после перорального применения ситаглиптина в дозе 100 мг составляет приблизительно 12,4 часа. Ситаглиптин накапливается только в минимальных количествах при многократном применении. Почечный клиренс составляет приблизительно 350 мл/мин. Выведение ситаглиптина осуществляется, главным образом, путем выведения почками по механизму активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для переносчика органических анионов человека третьего типа (hOAT-3), который может быть вовлечен в процесс выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Ситаглиптин также является субстратом р-гликопротеина, который также может участвовать в процессе выведения ситаглиптина почками. Однако циклоспорин, являющийся ингибитором р-гликопротеина, не снижал почечный клиренс ситаглиптина. Ситаглиптин не является субстратом для OCT2 или OAT1 или PEPT1/2 переносчиков. In vitro, ситаглиптин не ингибирует OAT3 (IC50=160 мкM) или р-гликопротеин (до 250 мкмоль) опосредованный транспорт при терапевтически значимых концентрациях в плазме крови. В клиническом исследовании ситаглиптин демонстрировал незначительное влияние на концентрации дигоксина в плазме крови, указывая на то, что ситаглиптин может быть слабым ингибитором р гликопротеина. Характеристики у пациентов

Фармакокинетика

ситаглиптина была, в целом, аналогичной у здоровых добровольцев и у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа. Нарушение функции почек Открытое исследование с применением разовой дозы было проведено с целью изучения фармакокинетики сниженной дозы ситаглиптина (50 мг) у пациентов с хроническими нарушениями функции почек различной степени тяжести по сравнению с контрольной группой здоровых добровольцев. В исследование были включены пациенты с нарушениями функции почек, классифицированные согласно показателю клиренса креатинина на легкую (от 50 до 80 мл/мин), умеренную (от 30 до 50 мл/мин) и тяжелую (менее 30 мл/мин) формы, а также пациенты с терминальной стадией заболевания почек, которым проводится гемодиализ.