Фармакокинетика

Фармакокинетика метилпреднизолона линейная, не зависит от способа введения.

Всасывание метилпреднизолон быстро всасывается, максимальная концентрация метилпреднизолона в плазме крови после перорального приема здоровыми добровольцами достигается от 1,5 до 2,3 часов. Абсолютная биодоступность у нормальных здоровых добровольцев после перорального приема, как правило, высокая (82% - 89%).
Распределение метилпреднизолон широко распределяется в тканях, проникает через гематоэнцефалический барьер и секретируется в грудное молоко. Объем распределения составляет приблизительно 1,4 л/кг. Связывание метилпреднизолона с белками плазмы в организме человека составляет примерно 77%.
Биотрансформация в основном кортикостероиды метаболизируются в печени, частично в почках и затем выводятся с мочой. В организме человека метилпреднизолон метаболизируется в печени до неактивных метаболитов, основными из которых являются 20α-гидроксиметилпреднизолон и 20β- гидроксиметилпреднизолон. Метаболизм в печени происходит главным образом с участием фермента CYP3A4. Метилпреднизолон, как и многие другие субстраты CYP3A4, также может быть субстратом для АТФ-связывающего кассетного транспортного белка Р-гликопротеина, влияющего на распределение в тканях и взаимодействие с другими лекарственными препаратами.
Выведение средний период полувыведения для метилпреднизолона находится в диапазоне от 1,8 до 5,2 часов. Общий клиренс составляет примерно от 5 до 6 мл / мин/кг. 

 Симптомы: препарат не вызывает острой интоксикации. При хронической передозировке могут отмечаться проявления синдрома Кушинга.

Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, постепенное уменьшение дозы, при необходимости симптоматическое лечение.

Специфический антидот не известен. Метилпреднизолон выводится при диализе. 

 

Эффекты, подавления иммунитета и повышенной восприимчивости к инфекциям

Кортикостероиды могут маскировать симптомы некоторых инфекционных заболеваний, в ходе их применения может повыситься восприимчивость к инфекциям, может развиться новая инфекция. Подавление воспалительного ответа и иммунной функции повышает возможность развития грибковых, вирусных и бактериальных заболеваний. Во многих случаях клинические проявления могут быть нетипичными и достичь запущенной стадии до их выявления. Существует риск развития рецидива туберкулеза, осложнений ветряной оспы и опоясывающего герпеса.

Применение препарата пациентами с активным туберкулезом должно быть ограничено случаями острого диссеминированного туберкулеза, когда кортикостероиды используются для лечения основного заболевания в комбинации с противотуберкулезными препаратами. Если лечение кортикостероидами показано пациентам с неактивным туберкулезом или положительной туберкулиновой пробой, необходим тщательный контроль для профилактики реактивации заболевания. В ходе продолжительной терапии кортикостероидами, эти пациенты должны получать соответствующую химиопрофилактику.

Ветряная оспа может дать фатальный исход у пациентов с компрометированным иммунитетом, включая пациентов, принимающих лекарственные препараты для подавления иммунной системы. Такие пациенты должны избегать близкого контакта с больными ветряной оспой или опоясывающим лишаем, если в анамнезе у них нет четкой информации о том, что они уже перенесли это заболевание. В случае если подтверждено заболевание ветряной оспой, необходимо тщательное наблюдение врача и проведение соответствующего лечения. Лечение кортикостероидами в таких случаях прекращать нельзя, в некоторых случаях может потребоваться повышение дозы.

Необходимо избегать контакта с больными корью. Может потребоваться профилактика обычным иммуноглобулином (для внутримышечного введения), а также регулярный контроль врача.

Кортикостероиды следует с осторожностью назначать пациентам с установленными или подозреваемыми паразитарными заболеваниями (например, энтеробиозом), так как в этих случаях можно спровоцировать связанную с ними суперинфекцию и распространение заболевания.

Не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами пациентов, которые принимают кортикостероиды в больших дозах, так как реакция организма на вакцинирование может быть ослаблена. С осторожностью, необходимо назначать препарат в течение 8 недель до и после вакцинации, при лимфадените, после прививки БЦЖ, при иммунодефицитных состояниях, в том числе при СПИДе или ВИЧ-инфицировании.

Имеются сообщения о развитии синдрома Капоши у пациентов, принимающих кортикостероиды, после прекращении лечения может наступить клиническая ремиссия заболевания.

Роль кортикостероидов в лечении септического шока спорная. С ранних исследований, сообщаются как положительные, так и отрицательные последствия лечения. Совсем недавно, кортикостероиды были предложены как дополнение к лечению пациентов с установленным диагнозом септический шок, если имеются проявления недостаточности надпочечников. Тем не менее, длительное применение кортикостероидов при септическом шоке не рекомендуется, что подтверждается систематическим обзором краткосрочных курсов лечения высокими дозами кортикостероидов. На основании данного обзора можно сделать предположение, что не длительные курсы (5-11 дней) низкими дозами кортикостероидов могут привести к уменьшению смертности при данной патологии.

У пациентов, получающих терапию кортикостероидами, отмечались редкие случаи кожных и анафилактических/анафилактоидных реакций, поэтому пациенты, имеющие в анамнезе аллергические реакции на лекарственные препараты, до приема препарата, должны принять соответствующие меры предосторожности.

Эндокринные эффекты

Пациентам, получающим терапию кортикостероидами, при сильном стрессе, показано повышение дозы быстродействующих кортикостероидов до, во время и после стрессовой ситуации.

При длительной терапии кортикостероидами развивается атрофия коры надпочечников, она может сохраняться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. У пациентов, которые получили более физиологические дозы системных кортикостероидов (приблизительно 6 мг метилпреднизолона) в течение более чем 3-х недель, отмена препарата не должна проводиться резко. Как следует проводить снижение дозы в значительной степени зависит от заболевания, обычно доза системных кортикостероидов после рецидива заболевания должна снижаться постепенно. Во время вывода в ремиссию может потребоваться клиническая оценка активности заболевания. Если имеется мало вероятности развития рецидива заболевания, при отмене системных кортикостероидов, их доза может быть снижена до физиологического уровня быстро, но существует неопределенность в отношении функционального сосотяния коры надпочечников. После того, как достигается суточная доза метилпреднизолона 6 мг, снижение дозы должно быть более медленным, чтобы позволить коре надпочечников восстановиться. Резкая отмена системной терапии кортикостероидами возможна, если она продолжается менее 3-х недель и имеется мало вероятности развития рецидива. Резкая отмена ежедневной дозы препарата Слидерон до 32 мг, получаемого в течение 3 недель не должна привести у большинства пациентов к клинически значимому подавлению коры надпочечников.

Постепенно, следует проводить отмену терапии системными кортикостероидами (даже при продолжительности курса лечения менее 3 недель) у следующих групп пациентов:

При медикаментозной адренокортикоидной недостаточности может быть нарушена секреция минералокортикоидов, поэтому прием солей и/или минералокортикоидов должен проводиться параллельно.

Стероидный "синдром отмены", казалось бы, не связанный с надпочечниковой недостаточностью, может также развиться после резкого прекращения приема глюкокортикоидов. Этот синдром включает в себя такие симптомы, как: анорексию, тошноту, рвоту, вялость, головную боль, лихорадку, боль в суставах, шелушение кожи, миалгию, потерю веса, и/или гипотонию. Эти эффекты, как полагают, развиваются из-за резкого изменения уровня глюкокортикоидов, а не из-за их низкого уровня. Глюкокортикоиды могут вызвать или усугубить синдром Кушинга, поэтому следует избегать применения глюкокортикоидов у пациентов с болезнью Кушинга. Особое внимание требуется при рассмотрении вопроса о применении системных кортикостероидов у пациентов с гипотиреозом, этим пациентам необходим частый мониторинг состояния.

Метаболизм и расстройства питания

Кортикостероиды, включая метилпреднизолон, могут повысить уровень глюкозы в крови, ухудшить течение уже имеющегося диабета, а при наличии сахарного диабета, предрасполагают к долгосрочной терапии кортикостероидами.

Требуется особое внимание при рассмотрении вопроса о применении системных кортикостероидов у пациентов с сахарным диабетом (или семейном диабете), этим пациентам необходим частый мониторинг состояния.

Психические эффекты

Пациенты и/или опекуны должны быть предупреждены о том, что при применении системных стероидов могут возникнуть потенциально серьезные психиатрические побочные реакции. Симптомы обычно появляются в течение нескольких дней или недель после начала лечения. Риски могут быть выше при высоких дозах/системном воздействии, хотя уровни доз не позволяют прогнозировать наступление, тип, тяжесть или продолжительность реакций. Большинство реакций восстанавливаются после снижения дозы или отмены препарата, но в некоторых случаях может быть необходимо специфическое лечение. Пациентам/опекунам следует рекомендовать обратиться к врачу, если развиваются тревожные психические симптомы, особенно при подавленном настроении или подозрении на появление мыслей о самоубийстве. Пациенты/воспитатели должны быть готовы к возможным психическим расстройствам, которые могут произойти во время или сразу же после дозы/отмены системных стероидов, хотя такие реакции сообщались редко. Это особенно важно для пациентов, у которых были в анамнезе или имеются в данный момент тяжелые аффективные расстройства или такие случаи имеются в семейном анамнезе (в частности депрессивные или маниакально-депрессивные состояния или проявления стероидного психоза).

Эффекты со стороны нервной системы

Особое внимание требуется при рассмотрении вопроса о применении системных кортикостероидов у пациентов с эпилепсией и миастенией, такие пациенты нуждаются в частом наблюдении.

Поступали сообщения о развитии эпидурального липоматоза у пациентов, принимающих кортикостероиды (как правило, при длительном применении высоких доз).

Эффекты со стороны органа зрения

Особое внимание требуется при рассмотрении вопроса о применении системных кортикостероидов у пациентов с глаукомой (или глаукомой в семейном анамнезе), и проявлениями простого герпеса глаз, поскольку имеется риск перфорации роговицы, за такими пациентами необходимо частое наблюдение. Длительное применение кортикостероидов может приводить к задней субкапсулярной катаракте и ядерной катаракте (особенно у детей), экзофтальму или повышенному внутриглазному давлению, что может привести к глаукоме с возможным повреждением зрительного нерва.

У пациентов, получающих глюкокортикоиды, может быть повышена вероятность развития вторичных грибковых и вирусных заболеваний глаз. Терапия кортикостероидами может вызвать хориоретинопатию, что может привести к отслоению сетчатки.

Эффекты со стороны сердца

Если при лечении пациентов с факторами риска со стороны сердечно-сосудистой системы применяются высокие дозы и длительные курсы лечения, возможно развитие дополнительных сердечно-сосудистых эффектов, таких как дислипидемия и гипертония. Соответственно, кортикостероиды следует применять обосновано у таких пациентов и при их необходимости, следует уделять внимание риску возможных нарушений и дополнительному мониторингу сердца. Низкие дозы и альтернативные схемы терапии могут снизить частоту осложнений при терапии кортикостероидами. Системные кортикостероиды следует применять с осторожностью и только в случае крайней необходимости при застойной сердечной недостаточности. Особое внимание требуется при рассмотрении вопроса о применении системных кортикостероидов у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда (имеются сообщения о разрыве сердца), таким пациентам необходим частый мониторинг состояния. Следует соблюдать осторожность у пациентов, получающих кардиоактивные препараты, такие как дигоксин, из-за индуцированной стероидами потери электролитов/содержания калия.

Сосудистые эффекты

Особое внимание требуется при рассмотрении вопроса о применении системных кортикостероидов с необходимостью частого мониторинга состояния у пациентов с повышенным артериальным давлением.

Предрасположенность к тромбофлебиту

Тромбоз, в том числе венозная тромбоэмболия, как сообщается, отмечались при применении кортикостероидов. В результате, кортикостероиды следует применять с осторожностью у пациентов, которые имеют или могут быть предрасположены к тромбоэмболическим расстройствам.

Желудочно-кишечные эффекты

Особое внимание требуется при рассмотрении вопроса о применении системных кортикостероидов у пациентов (с необходимостью частого мониторинга состояния пациента), при следующих заболеваниях: язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта, свежие кишечные анастомозы, абсцесс или другие гнойные инфекции, язвенный колит, дивертикулит. В комбинации с нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), риск развития желудочно-кишечных язв повышается. Глюкокортикоиды могут затруднять диагностику осложнений желудочно-кишечного тракта, так как они вызывают уменьшение болевого синдрома.

Гепатобилиарные эффекты

Высокие дозы кортикостероидов могут вызвать развитие острого панкреатита. Особое внимание требуется при рассмотрении вопроса о применении системных кортикостероидов у пациентов с печеночной недостаточностью или циррозом печени, этим пациентам необходим частый мониторинг состояния. Редко сообщалось о гепатобилиарных эффектах, в большинстве случаев они были обратимы после отмены терапии, при их появлении необходим соответствующий клинический мониторинг.

Эффекты со стороны опорно-двигательного аппарата

Острая миопатия отмечалась при применении высоких доз кортикостероидов, чаще она встречалась у пациентов с нарушениями нервно-мышечной проводимости (например, миастении), или у пациентов, получающих сопутствующую терапию антихолинергическими препаратами, такими, как блокаторы нервно-мышечной проводимости (например, панкуроний). Когда острая миопатия прогрессирует, она может распространяться на глаза и дыхательные мышцы, и привести к квадрипарезу.

Повышение креатинкиназы

Клиническое улучшение или восстановление после отмены кортикостероидов может потребовать несколько недель или лет.

Остеопороз

Особое внимание требуется при рассмотрении вопроса о применении системных кортикостероидов у пациентов с остеопорозом (женщины после менопаузы особенно подвержены этому риску), эти пациенты нуждаются в частом мониторинге состояния. При длительной терапии Слидероном необходимо рассмотреть вопрос о назначении бифосфонатов больным остеопорозом или с факторами риска его развития. Факторами риска остеопороза являются возраст старше 65 лет, частые переломы в личном или в семейном анамнезе, ранняя менопауза (до 45 лет), пременопаузальная аменорея и небольшая масса тела. Риск развития остеопороза можно минимизировать путем регулирования дозы Слидерона, снижая её до самого низкого эффективного уровня.

Эффекты со стороны мочевыделительной системы

Особое внимание требуется при рассмотрении вопроса о применении системных кортикостероидов у больных с почечной недостаточностью, эти пациенты нуждаются в частом мониторинге состояния.

Травмы, отравления

Системные кортикостероиды не показаны и, следовательно, не должны применяться для лечения, черепно-мозговой травмы. Многоцентровое исследование показало повышение смертности через 2 недели и через 6 месяцев после травмы у пациентов, принимавших сукцинат метилпреднизолона натрия по сравнению с группой плацебо. Причинно-следственная связь с лечением сукцинатом метилпреднизолона натрия не установлена.

Другие предостережения

Нежелательные эффекты могут быть сведены к минимуму, при использовании самой низкой эффективной дозы в течение минимального периода, а также путем приема препарата утром, в одной дозе. Частый осмотр пациента позволяет своевременно менять дозу препарата с учетом активности заболевания.

Пациент должен иметь «Карту лечения стероидным препаратом», которая содержит детальное описание препарата, его дозу, продолжительность лечения и дает четкие указания по мерам предосторожности, которые необходимо предпринять, чтобы свести к минимуму возможные риски.

Аспирин и НПВП, следует применять с осторожностью в сочетании с кортикостероидами.

Криз феохромоцитомы, может привести к летальному исходу, такие сообщения поступали после приема системных кортикостероидов. Пациентам с подозрением или с диагностированной феохромоцитомой, кортикостероиды следует назначать только после соответствующей оценки польза/ риск.

Глюкокортикоиды могут маскировать латентный период гиперпаратиреоидизма.

Применение у лиц пожилого возраста

Побочные реакции, часто проявляющиеся при приеме системных кортикостероидов, могут быть намного серьезнее у лиц пожилого возраста. Это в частности относится к остеопорозу, гипертонии, гипокалиемии, сахарному диабету, предрасположенности к инфекциям и проявлениям (изъязвлениям) со стороны кожи. Рекомендуется усиленный клинический контроль в этой группе пациентов для предупреждения угрожающих жизни побочных реакций.

Пожилым пациентам препарат должен назначаться с осторожностью из-за повышенного риска развития таких побочных реакций, как пептическая язва, остеопороз и истончение кожи.

Пациенты с нарушением свертываемости крови должны находиться под строгим врачебным контролем. При одновременном применении с антикоагулянтами повышается риск развития язв желудочного-кишечного тракта и кровотечений из них. Глюкокортикоиды также могут уменьшать действие антикоагулянтов. При назначении антикоагулянтов необходимо обязательно контролировать протромбиновое время (международный нормализованный индекс).

Для минимизации побочных эффектов полную суточную дозу Слидерона нужно принимать утром в соответствии с циркадным ритмом эндогенной выработки кортизола.

Больным с гипотиреозом или тяжелыми заболеваниями печени следует снижать дозу Слидерона.

Препарат содержит лактозы моногидрат, что следует учитывать и не применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Дети Кортикостероиды являются причиной замедления роста в младенчестве, детстве и подростковом периоде. Рост и развитие младенцев и детей при длительной терапии кортикостероидами следует тщательно контролировать. Лечение должно быть ограничено минимальной дозировкой и проводиться в кратчайшие сроки. Для того чтобы минимизировать подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы и задержку роста, лечение следует проводить, по возможности в разовой дозе, принимаемой через день. Младенцы и дети, получающие длительную терапию кортикостероидами подвергаются особому риску развития повышенного внутричерепного давления. Высокие дозы кортикостероидов могут вызвать панкреатит у детей.

Беременность и период лактации

Препарат проникает через плаценту и выделяется в молоко в период кормления грудью. Во время беременности необходимо тщательно взвешивать пользу от терапии Слидероном для матери и потенциальный риск для плода. Длительное применение во время беременности вызывает нарушение роста плода. Имеется опасность развития атрофии коры надпочечников у плода, что может потребовать проведения заместительной терапии у новорожденного. Глюкокортикоиды также могут повышать риск мертворождаемости. Необходимо избегать кормления грудью при продолжительной системной терапии Слидероном.

Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и проведение работ с потенциально опасными механизмами

Влияние кортикостероидов на способность управлять транспортным средством или проводить работу на оборудовании не изучалось. Учитывая возможные побочные реакции препарата (головокружение, нарушения зрения, усталость), следует воздерживаться от управления автотранспортом или другими потенциально опасными механизмами.