Metformin yoki preparatning har qanday yordamchi moddasiga yuqori sezuvchanlik; diabetik ketoatsidoz, diabetik prekomа, koma; buyrak yetishmovchiligi yoki buyrak funksiyasining buzilishi (KK 30 ml/min dan kam); buyrak funksiyasining buzilishi rivojlanish xavfi bilan kechuvchi o'tkir holatlar: degidratatsiya (diareya, qusish paytida), og‘ir infeksion kasalliklar, shok; to‘qima gipoksiyasi rivojlanishiga olib kelishi mumkin bo‘lgan o'tkir yoki surunkali kasalliklarning klinik jihatdan namoyon bo‘lishi (shu jumladan, o'tkir yurak yetishmovchiligi, gemodinamik ko‘rsatkichlari beqaror bo‘lgan surunkali yurak yetishmovchiligi, nafas yetishmovchiligi, o'tkir miokard infarkti); insulinoterapiya o‘tkazilishi ko‘rsatilgan keng ko‘lamli jarrohlik amaliyotlari va jarohatlar (qarang "Maxsus ko‘rsatmalar" bo‘limi); jigar yetishmovchiligi, jigar funksiyasining buzilishi; surunkali alkogolizm, alkogol bilan o'tkir zaharlanish; homiladorlik; laktoatsidoz (shu jumladan anamnezda); yod saqlovchi kontrast modda kiritilishi bilan radioizotop yoki rentgenologik tekshiruvlar o‘tkazilishidan kamida 48 soat oldin va 48 soat davomida qo‘llash (qarang "Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri" bo‘limi); gipokaloriyali dieta (kuniga 1000 kkal dan kam)ga rioya qilish; 10 yoshgacha bo‘lgan bolalar yoshi. Preparatni ehtiyotkorlik bilan qo‘llash: 60 yoshdan oshgan, og‘ir jismoniy ish bilan shug‘ullanuvchi shaxslarda, chunki ularda laktoatsidoz rivojlanish xavfi yuqori; buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (KK 30-59 ml/min); 10 dan 12 yoshgacha bo‘lgan bolalar yoshida, homiladorlik va laktatsiya davrida;

 

Farmakodinamikasi.

Ta'sir mexanizmi

Metformin — antigiperglikemik ta'sirga ega biguanid. Qon plazmasida glyukoza darajasini och qoringa ham, ovqatdan keyin ham pasaytiradi. Insulin sekretsiyasini stimulyatsiya qilmaydi va ushbu mexanizm orqali gipoglikemik ta'sir chaqirmaydi.

Metformin uch yo'l bilan ta'sir qiladi:

jigar tomonidan glyukoza ishlab chiqarilishini glyukoneogenez va glikogenolizni ingibitsiya qilish orqali kamaytiradi;
mushaklarda insulinga sezuvchanlikni yaxshilaydi, bu esa periferik glyukozani qabul qilish va utilizatsiyasini yaxshilashga olib keladi;
ichakda glyukoza so‘rilishini sekinlashtiradi.
Metformin glykogensintetazaga ta'sir qilib, hujayra ichida glikogen sintezini stimulyatsiya qiladi. Glyukozaning barcha ma'lum membrana tashuvchilarining tashish qobiliyatini oshiradi.

Glikemiyaga ta'siridan qat'i nazar, metformin lipid almashinuviga ijobiy ta'sir ko'rsatadi. Bu ta'sir terapevtik dozalarda nazoratli o'rta yoki uzoq muddatli klinik tadqiqotlarda isbotlangan: metformin umumiy xolesterin, past zichlikdagi lipoproteinlar va triglitseridlar miqdorini kamaytiradi.

Metformin qo‘llanilgan klinik tadqiqotlarda bemorlarning tana massasi barqaror yoki biroz kamaygan.

Farmakokinetikasi.

So‘rilish

Og‘iz orqali metformin qabul qilingandan so‘ng maksimal konsentratsiyaga (Smax) erishish vaqti taxminan 2,5 soatni (Tmax) tashkil etadi. Sog‘lom ko‘ngillilarda 500 yoki 800 mg tabletkadagi metforminning mutlaq biologik mavjudligi taxminan 50–60% ni tashkil etadi. Og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng so‘rilmagan va najas bilan chiqariladigan fraksiya 20–30% ni tashkil etadi.

Og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng metforminning so‘rilishi to‘yingan va to‘liq emas.

Metforminning so‘rilishi noaniq chiziqli deb taxmin qilinadi. Metformin tavsiya etilgan dozalarda va dozani qabul qilish rejimida qo‘llanilganda, qon plazmasida barqaror konsentratsiyaga 24–48 soat ichida erishiladi va 1 mkg/ml dan kam bo‘ladi. Nazoratli klinik tadqiqotlarda metforminning qon plazmasidagi maksimal darajasi (Smax) maksimal dozalar qo‘llanilganda ham 5 mkg/ml dan oshmagan.

Ovqat bilan birga qabul qilinganda metforminning so‘rilishi kamayadi va biroz sekinlashadi.

Og‘iz orqali 850 mg dozada qabul qilinganda qon plazmasidagi maksimal konsentratsiyaning 40% ga kamayishi, AUC ning 25% ga kamayishi va maksimal konsentratsiyaga erishish vaqtining 35 daqiqaga oshishi kuzatilgan. Ushbu o‘zgarishlarning klinik ahamiyati noma'lum.

Taqqoslash

Qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi ahamiyatsiz. Metformin eritrotsitlarga kiradi. Qonda maksimal konsentratsiya qon plazmasidagi maksimal konsentratsiyadan past, biroq erishish vaqti deyarli bir xil. Eritrotsitlar, ehtimol, metforminning ikkilamchi taqsimlanish kompartmentini tashkil etadi. O‘rtacha taqsimlanish hajmi 63–276 l oralig‘ida.

Metabolizm

Metformin o‘zgarmagan holda siydik bilan chiqariladi. Insonda metabolitlar aniqlanmagan.

Chiqarilish

Metforminning buyrak klirensi >400 ml/min ni tashkil etadi. Bu metforminning glomerulyar filtrlatsiya va kanalchalar sekretsiyasi orqali chiqarilishini ko‘rsatadi. Og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng yarim chiqarilish davri taxminan 6,5 soatni tashkil etadi. Buyrak funksiyasi buzilganda buyrak klirensi kreatinin klirensiga proporsional ravishda kamayadi va shuning uchun yarim chiqarilish davri oshadi, bu esa qon plazmasida metformin darajasining oshishiga olib keladi.

Maxsus bemor guruhlari.

Buyrak yetishmovchiligi

O‘rtacha darajadagi buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar bo‘yicha ma'lumotlar cheklangan, shuning uchun ushbu bemorlar guruhida metforminning tizimli ekspozitsiyasini normal buyrak funksiyasiga ega bemorlar bilan taqqoslash aniq baholab bo‘lmaydi. Shuning uchun dozani klinik samaradorlik/ko‘taruvchanlikka muvofiq tuzatish zarur (qarang «Qo‘llash usuli va dozalari»). 

Kombinatsiyalarni qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Alkogol. Alkogolli intoksikatsiya laktatsidoz xavfining oshishi bilan bog‘liq, ayniqsa ochlik, yetarli ovqatlanmaslik yoki jigar yetishmovchiligi holatlarida.

Yod saqlovchi rentgenokontrast moddalar. Metformin qabul qilayotgan bemorlarda tadqiqotdan oldin yoki tadqiqot vaqtida preparatni to‘xtatish va tadqiqotdan keyin kamida 48 soat o‘tmasdan, faqat buyrak funksiyasi qayta baholanib, barqaror holat aniqlangandan so‘ng qayta boshlash kerak (qarang «Qo‘llash usuli va dozalari» va «Qo‘llash xususiyatlari» bo‘limlari).

Ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak bo‘lgan kombinatsiyalar. Ba’zi dori vositalari, masalan, nosteroid yallig‘lanishga qarshi preparatlar (NYaQP), shu jumladan siklooksigenaza II (SOF-2) selektiv ingibitorlari, angiotenzin aylantiruvchi ferment (AAF) ingibitorlari, angiotenzin II retseptorlari antagonistlari va diuretiklar, ayniqsa ilgak diuretiklari buyrak funksiyasiga salbiy ta’sir ko‘rsatishi mumkin, bu esa laktatsidoz rivojlanish xavfini oshirishi mumkin. Yuqorida ko‘rsatilgan dori vositalari bilan davolash boshlanganida yoki ularni metformin bilan birga qo‘llashda buyrak funksiyasini diqqat bilan nazorat qilish zarur.

Giperglikemik ta’sir ko‘rsatuvchi dori vositalari (sistemali va mahalliy glukokortikosteroidlar, simpatomimetiklar). Qon glyukozasi darajasini tez-tez nazorat qilish zarur, ayniqsa davolash boshida. Birgalikda davolash vaqtida va undan keyin Metformin dozasini tuzatish kerak.

Organik kationlar tashuvchilari (OCT)

Metformin har ikkala OCT1 va OCT2 tashuvchilarining substrati hisoblanadi.

Metforminni quyidagilar bilan birga qo‘llash:

OCT1 ingibitorlari (masalan, verapamil) metforminning samaradorligini kamaytirishi mumkin;
OCT1 induktorlari (masalan, rifampitsin) metforminning me’da-ichak so‘rilishini va samaradorligini oshirishi mumkin;
OCT2 ingibitorlari (masalan, tsimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) metforminning buyrak orqali chiqarilishini kamaytirib, natijada metformin plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin;
OCT1 va OCT2 ning har ikkala ingibitorlari (masalan, krizotinib, olaparib) metforminning samaradorligi va buyrak orqali chiqarilishiga ta’sir qilishi mumkin.
Shuning uchun bu preparatlarni metformin bilan birga qo‘llashda, ayniqsa buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda, alohida ehtiyotkorlik ko‘rsatish tavsiya etiladi, chunki metformin plazmadagi konsentratsiyasi oshishi mumkin. Zarurat tug‘ilganda, metformin dozasini tuzatish imkoniyatini hisobga olish kerak, chunki OCT ingibitorlari/induktorlari metforminning samaradorligiga ta’sir qilishi mumkin. 

Laktoatsidoz juda kam uchraydigan, ammo og‘ir metabolik asorat bo‘lib, ko‘pincha buyrak funksiyasining o‘tkir yomonlashuvi, yurak-o‘pka kasalliklari yoki sepsisda yuzaga keladi. Buyrak funksiyasining o‘tkir yomonlashuvida metformin to‘planadi, bu laktoatsidoz rivojlanish xavfini oshiradi.

Dezgidratatsiya (kuchli diareya yoki qusish, isitma yoki suyuqlik iste'molining kamayishi)da metformin qabulini vaqtincha to‘xtatish va tibbiy yordamga murojaat qilish tavsiya etiladi.

Metformin qabul qilayotgan bemorlarda buyrak funksiyasini o‘tkir yomonlashtirishi mumkin bo‘lgan preparatlar (masalan, gipotenziya, diuretiklar va NPVP) bilan davolashni ehtiyotkorlik bilan boshlash kerak. Laktoatsidozning boshqa xavf omillari quyidagilarni o‘z ichiga oladi: spirtli ichimliklarni haddan tashqari iste'mol qilish, jigar yetishmovchiligi, yetarlicha nazorat qilinmaydigan qandli diabet, ketoz, uzoq muddatli ochlik va gipoksiya bilan bog‘liq har qanday holatlar, shuningdek, laktoatsidozga olib kelishi mumkin bo‘lgan dori vositalarini birga qo‘llash (qarang «Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar» va «Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa o‘zaro ta’sir turlari» bo‘limlari).

Bemorlar va/yoki ularga qarovchilar laktoatsidoz rivojlanish xavfi haqida xabardor qilinishi kerak. Laktoatsidozning xarakterli belgilariga asidotik nafas qisilishi, qorin og‘rig‘i, mushaklarda tirishish, asteniya va gipotermiya kiradi, keyinchalik koma rivojlanishi mumkin. Laktoatsidozning har qanday belgisi paydo bo‘lsa, bemor metformin qabulini to‘xtatishi va darhol shifokorga murojaat qilishi kerak.

Laboratoriya tekshiruvlarining diagnostik natijalari — qonda pH darajasining pasayishi (< 7,35), qonda laktatning zardobdagi konsentratsiyasining oshishi (> 5 mmol/l) va anion oraliqning oshishi hamda laktat/piruvat nisbatining oshishi.

Buyrak funksiyasi. SKF ni davolashni boshlashdan oldin va undan keyin muntazam baholash kerak (qarang «Qo‘llash usuli va dozalari»). Metformin qabul qilish SKF < 30 ml/min bo‘lgan bemorlarga mumkin emas va buyrak funksiyasini o‘zgartiradigan kasalliklarda vaqtincha to‘xtatilishi kerak (qarang «Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar»).

Yurak funksiyasi. Yurak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda gipoksiya va buyrak yetishmovchiligi rivojlanish xavfi yuqori. Barqaror surunkali yurak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga yurak va buyrak funksiyasini muntazam nazorat qilish sharti bilan metformin qo‘llash mumkin. Metformin o‘tkir va barqaror bo‘lmagan yurak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga mumkin emas (qarang «Qo‘llash mumkin bo‘lmagan holatlar»).

Yod saqlovchi rentgen kontrast vositalari. Yod saqlovchi kontrast vositalarini tomir ichiga yuborish kontrast bilan bog‘liq nefropatiyani chaqirishi mumkin, bu esa metformin to‘planishiga va laktoatsidoz rivojlanish xavfining oshishiga olib keladi. Metformin qabul qilayotgan bemorlarda preparatni tekshiruvdan oldin yoki tekshiruv vaqtida to‘xtatish va tekshiruvdan keyin kamida 48 soat o‘tgach, faqat buyrak funksiyasi qayta baholanib, barqaror holat aniqlangandan so‘ng qayta boshlash mumkin (qarang «Qo‘llash usuli va dozalari» va «Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa o‘zaro ta’sir turlari» bo‘limlari).

Jarrohlik aralashuvi. Umumiy, spinal yoki epidural anesteziya ostida o‘tkaziladigan jarrohlik aralashuvi vaqtida metformin qabulini to‘xtatish va operatsiyadan yoki og‘iz orqali ovqatlanish tiklangandan so‘ng kamida 48 soat o‘tgach, faqat buyrak funksiyasi qayta baholanib, barqaror holat aniqlangandan so‘ng qayta boshlash kerak.

Bolalar. Metformin bilan davolashni boshlashdan oldin 2-tip qandli diabet tashxisi tasdiqlanishi kerak. Bir yillik nazoratli klinik tadqiqotlar natijalariga ko‘ra, metforminning bolalarda o‘sish va jinsiy yetilishiga ta’siri aniqlanmadi. Biroq, metforminning uzoq muddatli qo‘llanishi bolalarda o‘sish va jinsiy yetilishga ta’siri bo‘yicha ma’lumotlar yo‘q, shuning uchun metformin bilan davolanayotgan bolalarda, ayniqsa, jinsiy yetilish davrida ushbu parametrlarni diqqat bilan kuzatish tavsiya etiladi.

10 — 12 yoshli bolalar. 10 — 12 yoshli 15 nafar bolada o‘tkazilgan nazoratli klinik tadqiqotlar natijalariga ko‘ra, metforminning ushbu bemorlar guruhida samaradorligi va xavfsizligi katta yoshli bolalar va o‘smirlarnikidan farq qilmagan. Preparatni 10 — 12 yoshli bolalarga alohida ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak.

Boshqa ehtiyot choralar. Bemorlar dietaga rioya qilishlari, kun davomida uglevodlarni bir tekis qabul qilishlari kerak. Ortiqcha vaznga ega bemorlar past kaloriyali dietani davom ettirishlari kerak. Bemorlarning uglevod almashinuvi ko‘rsatkichlarini muntazam nazorat qilish zarur.

Metformin monoterapiyasi gipoglikemiyani chaqirmaydi, biroq metformin insulinni yoki boshqa og‘iz orqali qabul qilinadigan gipoglikemik vositalar (masalan, sulfonilmochevina hosilalari yoki meglitinidlar) bilan birga qo‘llanganda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. 

Transport vositasini yoki potentsial xavfli mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri

Ta’sir qilmaydi.