Действующее вещество: такролимус;  

1 капсула содержит такролимуса 0,5 мг или 1 мг, 5 мг  

Вспомогательные вещества: гипромеллоза, натрия кроскармеллоза, лактоза, магния стеарат, титана диоксид (Е 171), оксид железа желтый (Е172) (для капсул 0,5 мг), железа оксид красный (Е172) (для капсул 5 мг) , желатин.

Профилактика отторжения при аллотрансплантации печени, почек или сердца.  

Лечение отторжения аллотрансплантата, резистентного к лечению другими иммуносупрессивными лекарственными средствами

Гиперчувствительность к такролимуса, других макролидов или к любой из вспомогательных веществ.

Трансплантация печени.  

Профилактика отторжения трансплантата: взрослые  Пероральную терапию лекарственным средством Програф ® следует начинать с суточной дозы 0,1-0,2 мг/кг 2 раза в сутки (утром и вечером). Прием препарата начинать через 12:00 после оперативного вмешательства.  Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,01-0,05 мг/кг / сут.  Профилактика отторжения трансплантата: дети.  Начальную дозу препарата для перорального применения 0,3 мг/кг / сут следует разделить на 2 приема (утром и вечером). Если клиническое состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,05 мг/кг / сут.  Поддерживающая терапия: взрослые и дети.  Во время поддерживающей терапии дозу лекарственного средства Програф ®, как правило, снижается. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив лекарственное средство Програф ® в качестве монотерапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.  Лечение отторжения: взрослые и дети.  Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Програф ® вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (см. Раздел «Побочные эффекты»), может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственного средства Програф ®.  При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Програф ® рекомендуются те же начальные дозы, как и при первичной иммуносупрессии.  При переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Програф ® см. информацию ниже «Особые популяции», «Конверсия (переход) с циклоспорина на такролимус».  

Трансплантация почки  

Профилактика отторжения трансплантата: взрослые.  Пероральную терапию лекарственным средством Програф ® необходимо начинать с дозы 0,2-0,3 мг/кг / сут, распределив ее на два приема (утром и вечером). Терапию следует начинать в течение 24 часов после завершения операции.  Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,05-0,1 мг/кг / сут.  Профилактика отторжения трансплантата: дети.  Пероральную терапию лекарственным средством Програф ® необходимо начинать с дозы 0,3 мг/кг / сут, распределив ее на 2 приема (утром и вечером). Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводить инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,075-0,1 мг/кг / сут.  Поддерживающая терапия: взрослые и дети.  Во время поддерживающей терапии дозу лекарственного средства Програф ® следует снижать. В некоторых случаях отменяют препараты сопутствующей иммуносупрессивной терапии, оставив лекарственное средство Програф ® в качестве базового компонента двойной терапии. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.  Лечение реакции отторжения: взрослые и дети.  Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Програф ® вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител. Если отмечаются признаки токсичности (см. Раздел «Побочные эффекты»), может возникнуть необходимость в снижении дозы лекарственного средства Програф ®.  При переводе пациентов на терапию лекарственным средством Програф ® рекомендуются те же начальные дозы, как и при первичной иммуносупрессии.  При переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Програф ® см. информацию ниже «Особые популяции», «Конверсия (переход) с циклоспорина на такролимус».  

Трансплантация сердца  

Профилактика отторжения трансплантата: взрослые.  Лекарственное средство Програф ® можно применять вместе с антителами индукции (с учетом отложенного начала терапии лекарственным средством Програф ®) или без назначения антител у клинически стабильных больных.  После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством Програф ® необходимо начинать с дозы 0,075 мг/кг / сут, распределив ее на 2 приема (утром и вечером). Применение препарата следует начинать в течение 5 суток после завершения операции, как только стабилизируется клиническое состояние больного. Если состояние пациента не позволяет принимать препарат внутрь, вводится инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,01-0,02 мг/кг / сут.  Существует опубликован альтернативный подход, при котором пероральный прием такролимуса начинается в течение 12:00 после трансплантации. Этот подход предназначен для пациентов без признаков нарушений функции внутренних органов (например, почки). В этом случае такролимус в начальной дозе 2-4 мг/сут комбинируется с микофенолата мофетилом и кортикостероидами или одновременно с сиролимус и кортикостероидами.  Профилактика отторжения трансплантата: дети.  После трансплантации сердца у детей первичную иммуносупрессию лекарственным средством Програф ® можно проводить как вместе с индукцией антителами, так и самостоятельно.  В случаях, когда индукция антителами не проводится, лекарственное средство Програф ® вводится инфузионно в течение 24 часов в дозе 0,03-0,05 мг/кг / сут до достижения концентрации такролимуса в неразведенной крови 15-25 нг / мл. При первой же клинической возможности необходимо перевести пациента на пероральный прием препарата в начальной дозе 0,3 мг/кг / сут, которую назначают через 8-12 часов после окончания инфузии.  После индукции антителами пероральную терапию лекарственным средством Програф ® необходимо начинать с дозы 0,1-0,3 мг/кг / сут, распределив ее на 2 приема (утром и вечером).  Поддерживающая терапия: взрослые и дети.  Во время поддерживающей терапии дозы лекарственного средства Програф ® уменьшаются. Улучшение состояния пациента после трансплантации может изменить фармакокинетику такролимуса, поэтому возникает необходимость в коррекции дозы препарата.  Лечение отторжения: взрослые и дети.  Для лечения отторжения необходимо применение более высоких доз лекарственного средства Програф ® вместе с дополнительной ГКС-терапией и короткими курсами введения моно / поликлональных антител.  При переводе взрослых пациентов на терапию лекарственным средством Програф ® начальную дозу 0,15 мг/кг / сут следует разделить на 2 приема (утром и вечером).  При переводе детей на терапию лекарственным средством Програф ® начальную дозу препарата 0,2-0,3 мг/кг / сут следует разделить на два приема (утром и вечером).  Информация о переводе пациентов с терапии циклоспорином на лекарственное средство Програф ® изложена в разделах «Особенности применения»: коррекция дозы препарата в особых пациентов; переход по терапии циклоспорином.  Лечение отторжения: трансплантация других органов.  Рекомендуемые дозы при трансплантации легких, поджелудочной железы и кишечника основаны на ограниченных данных проспективных клинических исследований. Для лечения пациентов с трансплантацией легких дозирования лекарственного средства Програф ® следует начинать с 0,1-0,15 мг/кг / сут, для пациентов с трансплантацией поджелудочной железы дозирования лекарственного средства Програф ® начинать с 0,2 мг/кг / сут и при трансплантации поджелудочной железы дозирования начинать с дозы 0,3 мг/кг / сут.

В связи с особенностями основного заболевания и большим количеством лекарственных препаратов, одновременно применяют после трансплантации, профиль побочных эффектов имуносупресантив точно установить сложно.  Большинство побочных реакций, описанных ниже, оборотные и / или исчезают при снижении дозы.  При пероральном применении отмечается меньшее количество случаев побочных реакций по сравнению с внутривенным применением.  Частота побочных реакций определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до  Инфекции и инвазии  На фоне терапии такролимусом, как и другими сильнодействующими иммуносупрессантами, у пациентов часто существует повышенный риск развития инфекций (вирусных, бактериальных, грибковых, протозойных). Может ухудшиться течение уже существующих инфекций. Могут возникать проявления как местных, так и генерализованных инфекций.  У пациентов, получающих иммунодепрессанты, в том числе лекарственное средство Програф ®, сообщалось о нефропатию, ассоциированную с BK-вирусом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), ассоциированной с JC-вирусом.  Новообразования (доброкачественные, злокачественные и неуточненные)  У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, существует повышенный риск развития злокачественных новообразований. При применении такролимуса сообщалось как о доброкачественные, так и о злокачественные новообразования, в том числе лимфопролиферативные заболевания и злокачественные новообразования кожи, ассоциированные с вирусом Эпштейна - Барр (ВЭБ).  Со стороны крови и лимфатической системы  Часто анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лейкоцитоз, отклонения в показателях анализа эритроцитов.  Нечасто коагулопатии, изменения показателей коагуляции и кровотечения, панцитопения, нейтропения. Редко тромбоцитарная тромбоцитопеническая пурпура, гипопротромбинемия, тромботическая микроангиопатия.  Частота неизвестна: истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, гемолитическая анемия. Со стороны иммунной системы  У пациентов, получавших такролимус, отмечались аллергические и анафилактоидные реакции (см. Раздел «Особенности применения»).  Со стороны эндокринной системы  Редко гирсутизм.  Со стороны метаболизма и питания  Очень часто гипергликемические состояния, сахарный диабет, гиперкалиемия.  Часто гипомагниемия, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипокальциемия, гипонатриемия, задержка жидкости, гиперурикемия, снижение аппетита, анорексия, метаболический ацидоз, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, другие нарушения электролитов.  Нечасто: обезвоживание, гипопротеинемия, гиперфосфатемия, гипогликемия.  Со стороны психики  Очень часто бессонница.  Часто симптомы тревожности, спутанность сознания и дезориентация, депрессия, подавленное настроение, расстройства и нарушения настроения, ночные кошмары, галлюцинации, психические расстройства. Нечасто психотическое расстройство.  Со стороны нервной системы  Очень часто тремор, головную боль.  Часто судороги, нарушение сознания, парестезии и дизестезии, периферические нейропатии, головокружение, нарушение почерка, расстройства нервной системы.  Нечасто кома, кровоизлияния в центральной нервной системе и нарушения мозгового кровообращения, параличи и парезы, энцефалопатия, нарушения речи и артикуляции, амнезия. Редко гипертония.  Очень редко миастения.  Со стороны органов зрения  Часто затуманивание зрения, светобоязнь, нарушение со стороны глаз. Нечасто катаракта.  Редко слепота. Частота неизвестна: зрительная нейропатия.  Со стороны органов слуха и равновесия  Часто шум в ушах.  Нечасто: снижение слуха.  Редко нейросенсорная глухота.  Очень редко: нарушение слуха.  Кардиальные расстройства  Часто ишемические коронарные расстройства, тахикардия.  Нечасто желудочковые аритмии и остановка сердца, сердечная недостаточность, кардиомиопатии, гипертрофия желудочков, суправентрикулярные аритмии, сердцебиение, патологические показатели ЭКГ, нарушение ритма и частоты сердечных сокращений и пульса.  Редко перикардит.  Очень редко патологические показатели эхокардиографии, удлинение интервала QT на ЭКГ, аритмия типа torsades de pointes.  Со стороны сосудистой системы  Очень часто артериальная гипертензия.  Часто кровотечения, тромбоэмболические и ишемические осложнения, периферические сосудистые расстройства, сосудистые гипотензивные расстройства.  Нечасто: инфаркт, венозный тромбоз глубоких вен конечностей, шок.  Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения  Часто одышка, легочные паренхиматозные расстройства, плевральный выпот, фарингит, кашель, заложенность носа и ринит.  Нечасто дыхательная недостаточность, нарушения со стороны дыхательных путей, бронхиальная астма.  Редко острый респираторный дистресс-синдром.  Со стороны желудочно-кишечного тракта  Очень часто диарея, тошнота.  Часто воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, желудочно-кишечные язвы и перфорации, желудочно-кишечные кровотечения, стоматит и язвы, асцит, рвота, желудочно-кишечный и боль в животе, диспепсические проявления и симптомы, запор, метеоризм, ощущение вздутия и растяжение в животе, жидкий стул, желудочно-кишечные проявления и симптомы. Нечасто паралитическая кишечная непроходимость, перитонит, острый и хронический панкреатит, повышенный уровень амилазы в крови, гастроэзофагальная рефлюксная болезнь, нарушение эвакуаторной функции желудка.  Редко частичная непроходимость кишечника (субилеус), псевдокисты поджелудочной железы.  Со стороны пищеварительной системы  Часто: нарушение функции печени и печеночных ферментов, холестаз и желтуха, гепатоцеллюлярные поражения и гепатит, холангит.  Редко тромбоз печеночной артерии, тромбоз заболевания печени.  Очень редко печеночная недостаточность, стеноз желчевыводящей пролива.  Со стороны кожи и подкожной ткани  Часто зуд, сыпь, алопеция, акне, гипергидроз.  Нечасто дерматит, светочувствительность.  Редко токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла).  Очень редко синдром Стивенса - Джонсона.  Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани  Часто боль в суставах, судороги мышц, боль в конечностях, боль в спине.  Нечасто расстройства суставов.  Редко: уменьшение подвижности.  Со стороны почек и мочевых органов  Очень часто: нарушение функции почек  Часто почечная недостаточность, острая почечная недостаточность, олигурия, тубулярный некроз, токсическая нефропатия, нарушения показателей мочи, расстройства со стороны мочевого пузыря и уретры. Нечасто анурия, гемолитический уремический синдром.  Очень редко нефропатия, геморрагический цистит.  Со стороны репродуктивной системы и молочных желез  Нечасто дисменорея и маточное кровотечение.  Общие нарушения и осложнения в месте введения препарата  Часто астенические состояния, лихорадочные состояния, отеки, боль и дискомфорт, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, увеличение массы тела, нарушение терморегуляции, нечасто полиорганная недостаточность, гриппоподобный синдром, нарушение восприятия температуры окружающей среды, ощущение давления в груди, чувство тревоги, ухудшение самочувствия, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, снижение массы тела.  Редко жажда, падения, сжимающая боль в грудной клетке, снижение подвижности, язвы. Очень редко: увеличение массы жировой ткани.  Частота неизвестна: фебрильная нейтропения.  Травмы, отравления и процедурные осложнения  Часто первичная дисфункция трансплантата.  Сообщалось об ошибках в лечении, в том числе случаи случайного, непреднамеренного или неконтролируемого замещения препаратов такролимуса немедленного или пролонгированного высвобождения. Сообщалось о случаях отторжения трансплантата (частота не может быть оценена на основе имеющихся данных).  Боль в конечностях описывается в ряде опубликованных отчетов о случаях заболевания как часть индуцированного ингибиторами кальциневрина болевого синдрома. Эта боль, как правило, двусторонним, симметричным, тяжелым, восходящим в нижних конечностях, может быть связан с высоким терапевтическим уровнем такролимуса и может реагировать на уменьшение дозы такролимуса. В некоторых случаях было необходимо перейти на альтернативную иммуносупрессию.

На молекулярном уровне эффекты такролимуса предопределяются связыванием с цитозольным белком (FKBP12), который отвечает за внутриклеточную аккумуляцию препарата. Комплекс FKBP12-такролимус специфически и конкурентно связывается с кальциневрина и ингибирует его, что приводит к кальций ингибирование Т-клеточных сигнальных путей трансдукции, таким образом предотвращает транскрипцию дискретной группы лимфокинных генов.  

Такролимус - это высокоактивный иммуносупрессивным препарат, подавляющий формирования цитотоксических лимфоцитов, которые в основном отвечают за отторжение трансплантата, снижают активацию Т-клеток, зависимую от Т-хелперов пролиферацию В-клеток, а также формирование лимфокинов (таких как интерлейкины-2, -3 и g-интерферон), экспрессию рецептора интерлейкина-2.

Сведения о передозировке ограничены. Сообщалось о нескольких эпизодах случайных передозировок у пациентов, принимавших такролимус. Симптомы включали тремор, головную боль, тошноту, рвоту, инфекции, крапивница, летаргический состояние, повышенное содержание азота мочевины в крови, сывороточного креатинина и аланинаминотрансферазы.  

В настоящее время не существует специфических антидотов к лекарственному средству Програф ®. В случае передозировки необходимо принять стандартные поддерживающие меры и проводить симптоматическое лечение.  

Учитывая высокую молекулярную массу такролимуса, плохую растворимость в воде и выраженное связывания с эритроцитами и белками плазмы крови диализ неэффективен. У некоторых пациентов с очень высокими концентрациями такролимуса в крови были эффективны гемофильтрация или диафильтрация. В случае приема передозировки могут быть эффективны промывания желудка и / или применения адсорбентов (например, активированного угля), если эти меры начать сразу после приема препарата.