faol moddalar: nebivolol, gidroxlorotiazid; 1 ta plyonka qobig‘i bilan qoplangan tabletka tarkibida nebivolol (nebivolol gidroxlorid ko‘rinishida) 5 mg va gidroxlorotiazid 12,5 mg mavjud; yordamchi moddalar: polisorbat 80, gipromelloza, laktosa monogidrat, makkajo‘xori kraxmal, natriy kroskarmelloza, mikrokristallik sellyuloza, kolloid kremniy dioksidi suvdan holi, magniy stearat; qobiq: gipromelloza, mikrokristallik sellyuloza, makrogol stearat, titan dioksid (E 171), kamin kislotasi (E 120).

Essensial gipertenziya davolash. Nebilet Plus 5/12,5 preparati, arterial bosim 5 mg nebivolol va 12,5 mg gidroxlorotiazidni birgalikda qo‘llash orqali to‘g‘ri nazorat qilinadigan bemorlarga ko‘rsatiladi.

Faol moddalar yoki «Tarkib» bo'limida keltirilgan har qanday yordamchi moddalar uchun oshkora sezgirlik; boshqa moddalar — sulfonamid hosilalariga (gidrohlorotiazid sulfonamid hosilasi hisoblanadi) oshkora sezgirlik; jigar yetishmovchiligi yoki jigar funksiyasi buzilishi; anuriya, og'ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi <30 ml/min); o'tkir yurak yetishmovchiligi, kardiogen shok yoki dori vositalarini ijobiy inotrop ta'sir ko'rsatadigan holatlarda dekompensatsiyalangan yurak yetishmovchiligi epizodlari; sinus tugunining zaifligi sindromi, shu jumladan sinoatriyal blokada; ikkinchi va uchinchi darajali atrioventrikulyar blokada (implantsiz ritm boshqaruvchisi bilan); bradikardiya (davolash boshlanishidan oldin yurak urish tezligi 60 urish/min dan kam); arterial gipotenziya (sistolik qon bosimi 90 mm rt. ustunidan kam); og'ir periferik qon aylanishi buzilishi; bronxospazm va bronxial astma anamnezida; davolamagan feohromotsitoma; metabolik asidoz; rezistent gipokaliemiya, giperkaltsiyemiya, giponatriemiya va simptomatik gipourikemiya.

Dozaj rejimi Kattalar. Nebilet® Plus 5/12,5 qon bosimi 5 mg nebivolol va 12,5 mg gidroxlorotiazidning mos keladigan qo‘llanilishi bilan yaxshi nazorat qilinadigan bemorlarga ko‘rsatiladi. Doza — 1 tabletka (5 mg/12,5 mg) kuniga, afzal — bir vaqtda. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar. Nebilet® Plus 5/12,5 og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga tavsiya etilmaydi (qarang, shuningdek, «Tavsiya etilmaydigan holatlar» va «Qo‘llash xususiyatlari» bo‘limlariga). Jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar. Jigar yetishmovchiligi yoki jigar funksiyasining buzilishi bo‘lgan bemorlarga dori vositasining qo‘llanilishi cheklangan, shuning uchun Nebilet® Plus 5/12,5 dori vositasini bunday bemorlarga qo‘llash tavsiya etilmaydi. Keksalar. 75 yoshdan oshgan bemorlarda dori vositasining qo‘llanilishi cheklangan tajribaga ega bo‘lgani sababli, ehtiyotkorlik va diqqatli nazorat talab etiladi. Qo‘llash usuli Og‘zaki qo‘llash. Tabletlarni ovqat paytida qabul qilish mumkin. Bolalar Nebilet® Plus 5/12,5 dori vositasining bolalar va o‘smirlarga (18 yoshgacha) qo‘llanilishi samaradorligi va xavfsizligi o‘rganilmagan. Ma'lumotlar mavjud emas. Shuning uchun bolalar va o‘smirlarga qo‘llash tavsiya etilmaydi.

Yon ta'sirlar har bir faol modda uchun alohida keltirilgan. Nebivolol Nebivolol bilan monoterapiya paytida xabar qilingan va ko‘pincha zaifdan o‘rta darajagacha bo‘lgan yon ta'sirlar quyidagi organ tizimlari va paydo bo‘lish chastotasi bo‘yicha jadvalda keltirilgan. Organ tizimi Tez-tez (≥ 1/100 — < 1/10) Kamdan-kam (≥ 1/1000 — ≤ 1/100) Juda kam (≤ 1/10000) Ma'lum emas Immun tizimidan       Angionevrotik shish, gipersensitivlik Psixika tomondan   Tungi qo‘rqinchlar, depressiya     Nerv tizimidan Bosh og‘rig‘i, bosh aylanishi, paresteziya   Bosh aylanishi   Ko‘rish organlaridan   Ko‘rishning buzilishi     Yurakdan   Bradikardiya, yurak yetishmovchiligi, AV o‘tkazuvchanligining sekinlashuvi/AV blokada     Tomirlar tomondan   Arterial gipotenziya, o‘zgaruvchan loma Nafas yo‘llari, ko‘krak qafasi va o‘rta mediastinumdan Qiyin nafas olish Bronxospazm     Ovqat hazm qilish tizimidan Qabziyat, qayt qilish, diareya Dizpepsiya, meteorizm, qusish     Teridan va teri osti to‘qimalaridan   Qichish, eritematöz toshma Psoriazning kuchayishi Qichish Jinsiy organlar va sut bezlaridan   Impotensiya     Umumiy buzilishlar va kiritish joyidagi reaksiyalar Charchoq, shish       Shuningdek, ba'zi β-adrenoreseptor blokatorlari tomonidan keltirilgan bunday yon ta'sirlar haqida xabar berilgan: gallyutsinatsiyalar, psixozlar, noaniqlik, qo‘llarning sovishi/cianoz, Reyno sindromi, ko‘zning quruqligi va ko‘zning shilliq qavatiga toksik ta'sir. Gidroxlorotiazid Gidroxlorotiazidni monoterapiya sifatida qo‘llashda quyida keltirilgan yon ta'sirlar haqida xabar berilgan. Yaxshi sifatli, yomon sifatli va aniqlanmagan o‘sma (shu jumladan, kistalar va poliplar): chastota ma'lum emas: melanon bo‘lmagan teri saratoni (MTS) (bazal hujayra karcinomasi va plosko hujayra saratoni). MTS: mavjud ma'lumotlarga ko‘ra, gidroxlorotiazidning umumiy dozalari va MTS o‘rtasida bog‘liqlik aniqlangan (qarang, shuningdek, «Qo‘llash xususiyatlari» va «Farmakodinamikasi» bo‘limlariga). Qon va limfa tizimidan: leykopeniya, neyropeniya, agranulotsitoz, trombotsitopeniya, aplastik anemiya, gemolitik anemiya, suyak iligi bostirilishi. Immun tizimidan: anafilaktik reaksiya. Metabolizm va ovqat hazm qilish buzilishlari: anoreksiya, suvsizlanish, podagra, diabet, metabolik alkaloz, gipourikemiya, elektrolitlar balansining buzilishi (shu jumladan, giponatriemiya, gipokalemiya, gipomagneziya, gipohloremiya, giperkalsemiya), giperglikemiya, gipermilazemiya. Psixik buzilishlar: apatya, noaniqlik holati, depressiya, asabiylik, hayajon, uyqu buzilishi. Nerv tizimidan: tutqanoq, ong darajasining pasayishi, koma, bosh og‘rig‘i, bosh aylanishi, paresteziya, parez. Ko‘rish organlaridan: chastota ma'lum emas: xoriodeal suyuqlik, o'tkir miopiya, o'tkir yopiq burchakli glaukoma. Ksantopsiya, noaniq ko‘rish, miopiya (kuchayishi), ko‘z yoshining kamayishi. Eshitish organlari va labirintdan: vertigo. Yurak buzilishlari: yurak aritmiyalari, tez yurak urishi. Tomir buzilishlari: ortostatik gipotenziya, tromboz, emboliya, shok. Nafas olish, ko‘krak va o‘rta mediastinum buzilishlari: nafas olish qiyinligi sindromi, pnevmoniya, interstitsial o‘pka kasalligi, o‘pka shishi. Ovqat hazm qilish buzilishlari: og‘izda quruqlik, qayt qilish, qusish, oshqozonda noqulaylik, diareya, qabziyat, qorin og‘rig‘i, paralitik ichak to‘siqligi, meteorizm, sialadenit, pankreatit. Gepatobiliyar buzilishlar: xolesstatik saraton, xolecistit. Teridan va teri osti to‘qimalaridan: qichish, purpura, qichish, fototashqi reaksiya, toshma, teri qizil lupus, nekrotik vaskulit, toksik epidermal nekroliz. Mushak-skelet buzilishlari, bog‘lanish to‘qimalari va suyaklar buzilishlari: mushak spazmlari, miyalgiya. Buyraklar va siydik chiqarish tizimidan: buyrak buzilishlari, o'tkir buyrak yetishmovchiligi, interstitsial nefrit, glikozuriya. Reproduktiv tizim va sut bezlaridan: erektil funksiyaning buzilishi. Umumiy buzilishlar va kiritish joyidagi reaksiyalar: asteniya, pirreksiya, charchoq, chanqoq. Laboratoriya xususiyatlari: elektrokardiogrammadagi konfiguratsiyalar, qon xolesterin darajasining oshishi, qon triglitserid darajasining oshishi. Shubhali yon ta'sirlar haqida xabarlar Dori vositasini ro‘yxatdan o‘tkazgandan keyin shubhali yon ta'sirlar haqida xabar berish muhim ahamiyatga ega. Bu dori vositasining foyda va xavf nisbatini kuzatishni davom ettirish imkonini beradi. Sog‘liqni saqlash sohasidagi xodimlar har qanday shubhali yon ta'sirlar haqida xabar berishlari kerak.

Farmakodinamikasi. Nebilet Plyus 5/12,5 nebivolol, selektiv beta-reseptor antagonisti va gidroxlorotiazid, tiazid diuretikining kombinatsiyasidir. Ushbu komponentlarning kombinatsiyasi qo'shimcha antihipertenziv ta'sir ko'rsatadi va arterial bosimni alohida komponentlardan ko'ra ko'proq pasaytiradi. Nebivolol ikki enantiomerdan iborat racematdir: SRRR-nebivolol (D-nebivolol) va RSSS-nebivolol (L-nebivolol). U ikki farmakologik xususiyatni birlashtiradi: nebivolol raqobatbardosh va selektiv β1-adrenoreseptor blokatoridir: bu ta'sir SRRR-enantiomer (D-enantiomer) tomonidan amalga oshiriladi; u L-arginin/azot oksidi bilan o'zaro ta'sir natijasida yumshoq vazodilatatsiya xususiyatlariga ega. Bir martalik va takroriy qo'llanilganda, nebivololning yurak urishlari va arterial bosimini tinch holatda va yuklama paytida normal arterial bosimga ega bemorlar va arterial gipertensiyali bemorlar o'rtasida pasaytiradi. Antihipertenziv ta'sir uzoq muddatli davolashda saqlanadi. Terapevtik dozalarida nebivolol α-adrenenergik antagonizmga ega emas. Qisqa muddatli va uzoq muddatli nebivolol bilan davolashda arterial gipertensiyali bemorlarda tizimli qon tomir qarshiligi pasayadi. Yurak urishlari tezligini pasaytirishiga qaramay, tinch holatda va yuklama paytida yurak chiqindisini kamaytirish zarur bo'lishi mumkin, chunki zarba hajmi oshishi mumkin. Ushbu gemodinamik farqning klinik ahamiyati boshqa β1-adrenoreseptor blokatorlari bilan ta'sir ko'rsatish bilan solishtirganda hali yetarlicha o'rganilmagan. Arterial gipertensiyali bemorlarda nebivolol qon tomirlarning asetilxolin reaktsiyasini oshiradi, bu esa azot oksidi orqali amalga oshiriladi; endoteliya disfunktsiyasi bo'lgan bemorlarda bu reaktsiya pasayadi. In vitro va in vivo tajribalarda hayvonlarda nebivololning o'ziga xos simpatomimetik faolligi yo'qligi ko'rsatilgan. In vitro va in vivo tajribalarda hayvonlarda farmakologik dozalarida nebivolol membranani barqarorlashtiruvchi faollikka ega emasligi ko'rsatilgan. Sog'lom ko'ngilli shaxslarda nebivolol maksimal jismoniy yuklamalarni yoki chidamlilikni ko'tarish qobiliyatiga sezilarli ta'sir ko'rsatmaydi. Gidroxlorotiazid tiazid diuretikidir. Tiazidlar buyrak tubulyar mexanizmlariga elektrolitlarni qayta so'rilishini ta'sir qiladi, natriy va xloridni taxminan teng miqdorda chiqarishni oshiradi. Gidroxlorotiazidning diuretik ta'siri qon plazmasi hajmini kamaytiradi, qon plazmasida renin faoliyatini oshiradi va aldosteron sekretsiyasini oshiradi, natijada kaliy va bikarbonatning siydik bilan yo'qotilishi va qon plazmasida kaliy darajasining pasayishi kuzatiladi. Gidroxlorotiazid qo'llanganda diurez 2 soatdan keyin boshlanadi, ta'sirning piki esa dori qabul qilinganidan 4 soatdan keyin erishiladi, ta'sir esa taxminan 6–12 soat davom etadi. Melanoma bo'lmagan teri saratoni (MBTS). Epidemiologik tadqiqotlar mavjud ma'lumotlar gidroxlorotiazidning umumiy dozalari va MBTS rivojlanishi o'rtasida bog'liqlikni ko'rsatdi. Bir tadqiqotda 71533 bazal hujayra karcinomasi (BHK) va 8629 ploskokletkali karcinomaga (PKK) ega bemorlar 1430833 va 172462 nazorat guruhlaridagi ishtirokchilar bilan solishtirildi. Yuqori dozali gidroxlorotiazid (birgalikda ≥ 50000 mg) qo'llanilishi BHK uchun 1,29 (95% ishonch oralig'i (IO): 1,23–1,35) va PKK uchun 3,98 (95% IO: 3,68–4,31) o'zgartirilgan imkoniyatlar nisbati (O'RN) bilan bog'liq edi. Umumiy doza va organizmning javobi o'rtasida aniq bog'liqlik BHK va PKK uchun kuzatildi. Boshqa bir tadqiqotda lab saratoni (PKK) va gidroxlorotiazid ta'siri o'rtasida mumkin bo'lgan bog'liqlik ko'rsatildi: 633 lab saratoni bilan bemorlar 63067 nazorat guruhi ishtirokchilari bilan xavfga asoslangan tanlov strategiyasi yordamida solishtirildi. Umumiy doza va reaktsiya o'rtasida bog'liqlik ko'rsatildi: o'zgartirilgan O'RN 2,1 (95% IO: 1,7–2,6) ni tashkil etdi, bu yuqori dozalar (~ 25000 mg) qo'llanganda O'RN 3,9 (3,0–4,9) ga va eng yuqori umumiy doza (~ 100000 mg) qo'llanganda O'RN 7,7 (5,7–10,5) ga oshdi (shuningdek, «Qo'llash xususiyatlari» bo'limiga qarang). Farmakokinetikasi. Nebivolol va gidroxlorotiazidning birgalikda qo'llanilishi har bir faol moddaning bioavailability'siga ta'sir qilmaydi. Kombinatsiyalangan tabletka alohida komponentlarning birgalikda qo'llanilishiga bioekvivalentdir. Nebivolol So'rilishi Og'iz orqali qabul qilinganda, nebivololning ikkita enantiomerining tez so'rilishi sodir bo'ladi. Nebivololning so'rilishiga ovqat ta'sir qilmaydi; Nebivololni ovqatdan qat'i nazar qabul qilish mumkin. Og'iz orqali kiritilgan nebivololning bioavailability'si tez metabolizmga ega bemorlarda o'rtacha 12% va sekin metabolizmga ega bemorlarda deyarli to'liqdir. Muvozanat holatida va bir xil dozada, o'zgarmagan nebivololning qon plazmasidagi maksimal konsentratsiyasi sekin metabolizmga ega bemorlarda tez metabolizmga ega bemorlardan taxminan 23 baravar yuqoridir. O'zgarmagan dori va faol metabolitlarni hisobga olganda, qon plazmasidagi maksimal konsentratsiyalar farqi 1,3–1,4 baravarni tashkil etadi. Metabolizm tezligi farqini hisobga olgan holda, nebivololning dozasini har doim bemorning individual ehtiyojlariga muvofiq belgilash kerak: bunday holda sekin metabolizmga ega bemorlarga pastroq dozalar kerak bo'lishi mumkin. Qon plazmasidagi konsentratsiya 1 — 30 mg, dozaga proporsionaldir. Bemorning yoshi nebivololning farmakokinetikasiga ta'sir qilmaydi. Taqsimlanishi Qon plazmasida nebivololning ikkita enantiomeri asosan albumin bilan bog'lanadi. Qon plazmasi oqsidi bilan bog'lanish SRRR-nebivolol uchun 98,1% va RSSS-nebivolol uchun 97,9% ni tashkil etadi. Biotransformatsiyasi Nebivolol sezilarli darajada metabolizmga uchraydi, qisman faol gidroksimetabolitlarga. Nebivolol alitsiklik va aromatik gidroksillash, N-dealkilatsiya va glukuronidatsiya orqali metabolizmga uchraydi; shuningdek, gidroksimetabolitlarning glukuronidlari hosil bo'ladi. Nebivololning aromatik gidroksillash orqali metabolizmi CYP2D6 genetik oksidlanish polimorfizmidan bog'liq. Chiqarilishi Tez metabolizmga ega bemorlarda nebivolol enantiomerlarining yarim chiqarilish davri taxminan 10 soatni tashkil etadi. Sekin metabolizmga ega bemorlarda bu 3–5 baravar ko'proqdir. Tez metabolizmga ega bemorlarda RSSS-enantiomerining qon plazmasidagi darajalari SRRR-enantiomeridan yuqoridir. Sekin metabolizmga ega bemorlarda bu farq oshadi. Tez metabolizmga ega bemorlarda ikkita enantiomerning gidroksimetabolitlarining yarim chiqarilish davri o'rtacha 24 soatni tashkil etadi, sekin metabolizmga ega bemorlarda esa deyarli 2 baravar uzayadi. Ko'pchilik bemorlarda (tez metabolizmga ega) qon plazmasidagi muvozanat darajalari nebivolol uchun 24 soat ichida va gidroksimetabolitlar uchun bir necha kun ichida erishiladi. Dori qabul qilinganidan bir hafta o'tgach, dozaning 38% siydik bilan va 48% najas bilan chiqariladi. O'zgarmagan nebivololning siydik bilan chiqarilishi dozadan 0,5% dan kamdir. Gidroxlorotiazid So'rilishi Gidroxlorotiazid og'iz orqali qabul qilinganda yaxshi so'riladi (65 — 75%). Qon plazmasidagi konsentratsiyalar qabul qilingan dozaning chiziqli bog'liqligiga ega. Gidroxlorotiazidning so'rilishi ichak orqali o'tish vaqtiga bog'liq: ichak transit vaqti sekin bo'lganda, masalan, ovqat bilan qabul qilinganda oshadi. Qon plazmasidagi darajani kamida 24 soat davomida kuzatganda, qon plazmasidan yarim chiqarilish davri 5,6 — 14,8 soatni tashkil etdi, maksimal konsentratsiyalar esa dori qabul qilinganidan 1–5 soat o'tgach erishildi. Taqsimlanishi Gidroxlorotiazid qon plazmasi oqsidi bilan 68% bog'lanadi va uning haqiqiy taqsimlanish hajmi 0,83–1,14 l/kg ni tashkil etadi. Gidroxlorotiazid placenta orqali o'tadi, lekin qon-miya to'sig'idan o'tmaydi. Biotransformatsiyasi Gidroxlorotiazidning metabolizmi juda past. Deyarli barcha gidroxlorotiazid o'zgarmagan holda siydik bilan chiqariladi. Chiqarilishi Gidroxlorotiazid asosan buyraklar orqali chiqariladi. Og'iz orqali qabul qilingandan 3–6 soatdan keyin gidroxlorotiazidning 95% dan ortig'i o'zgarmagan holda siydikda aniqlanadi. Buyrak kasalligi bo'lgan bemorlarda gidroxlorotiazidning qon plazmasidagi konsentratsiyasi oshadi va yarim chiqarilish davri uzayadi. Doklinik xavfsizlik ma'lumotlari Nebivolol va gidroxlorotiazid kombinatsiyasining doklinik xavfsizlik ma'lumotlari inson uchun alohida xavfni aniqlamadi. Bu farmakologik xavfsizlik, ko'p marta qabul qilishda toksiklik, genotoksiklik va alohida komponentlarning kancerogen potentsiali bo'yicha an'anaviy tadqiqotlar asosida aniqlangan.

Farmakodinamik o‘zaro ta’sirlar Nebivolol Quyidagi o‘zaro ta’sirlar beta-adrenoretseptor antagonistlariga umuman taalluqlidir. Tavsiya etilmaydigan kombinatsiyalar I klass antiaritmik preparatlar (xinidin, gidroxinidin, tsibenzolin, flekainid, dizopiramid, lidokain, meksiletin, propafenon). Atrioventrikulyar o‘tkazuvchanlik vaqtiga ta’siri kuchayishi va manfiy inotrop ta’sir ortishi mumkin (qarang «Qo‘llash xususiyatlari»). Verapamil/diltiazem tipidagi kalsiy kanali blokatorlari. Qisqaruvchanlik va atrioventrikulyar o‘tkazuvchanlikka salbiy ta’sir. Verapamilni beta-adrenoretseptor blokatorlari bilan davolanayotgan bemorlarga yuborish og‘ir gipotenziya va atrioventrikulyar blokadaga olib kelishi mumkin (qarang «Qo‘llash xususiyatlari»). Markaziy ta’sirli antihipertenziv vositalar (klonidin, guanfatsin, moksonidin, metildopa, rilmenidin). Markaziy ta’sirli antihipertenziv vositalarni bir vaqtda qo‘llash yurak yetishmovchiligini kuchaytirishi mumkin, chunki markaziy simpatik tonus pasayadi (yurak urish tezligi va yurak chiqishi kamayadi, vazodilatatsiya) (qarang «Qo‘llash xususiyatlari»). To‘satdan bekor qilish, ayniqsa beta-adrenoretseptor blokatorlarini to‘xtatishdan oldin, «rikoshet» gipertenziya xavfini oshirishi mumkin. Ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak bo‘lgan kombinatsiyalar III klass antiaritmik preparatlar (amiodaron). Atrioventrikulyar o‘tkazuvchanlik vaqtiga ta’siri kuchayishi mumkin. Anesteziklar — uchuvchi galogenlar. Beta-adrenoretseptor blokatorlari va anesteziklarni bir vaqtda qo‘llash reflektor taxikardiyani susaytirishi va arterial gipotenziya xavfini oshirishi mumkin (qarang «Qo‘llash xususiyatlari»). Umuman olganda, beta-adrenoretseptor blokatorlari bilan davolashni to‘satdan to‘xtatishdan saqlanish kerak. Agar bemor Nebilet Plus 5/12,5 qabul qilayotgan bo‘lsa, anesteziologga xabar berish zarur. Insulin va peroral antidiyabetik preparatlar. Nebivolol glyukoza darajasiga ta’sir qilmasa-da, bir vaqtda qo‘llash gipoglikemiyaning ayrim simptomlarini (tez yurak urishi, taxikardiya) niqoblash mumkin. Baklofen (antispastik vosita), amifostin (o‘sma qarshi dori vositalari bilan davolashda qo‘shimcha vosita). Antihipertenziv vositalar bilan birga qo‘llash arterial bosimni sezilarli darajada pasaytirishi mumkin, shuning uchun antihipertenziv vosita dozasini mos ravishda tuzatish kerak. E’tiborga olish kerak bo‘lgan kombinatsiyalar Digitalis glikozidlari. Bir vaqtda qo‘llash atrioventrikulyar o‘tkazuvchanlik vaqtini oshirishi mumkin. Nebivolol bo‘yicha klinik tadqiqotlar o‘zaro ta’sirning klinik namoyon bo‘lishini ko‘rsatmagan. Nebivolol digoksin farmakokinetikasiga ta’sir qilmaydi. Digidropiridin tipidagi kalsiy antagonistlari (amlodipin, felodipin, latsidipin, nifedipin, nikardipin, nimodipin, nitrendipin). Bir vaqtda qo‘llash gipotenziya xavfini oshirishi mumkin; yurak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda qorinchalar nasos funksiyasining yanada yomonlashuvi xavfi istisno qilinmaydi. Antipsixotik vositalar, antidepressantlar (tritsiklik vositalar, barbituratlar va fenotiazinlar). Bir vaqtda qo‘llash beta-adrenoretseptor blokatorlarining gipotenziya ta’sirini kuchaytirishi mumkin (additiv ta’sir). Nosteroid yallig‘lanishga qarshi preparatlar (NYaQP). Nebivolol tomonidan qon bosimini pasaytirish ta’siriga ta’sir qilmaydi. Simpatomimetik vositalar. Bir vaqtda qo‘llash beta-adrenoretseptor blokatorlarining ta’siriga qarshi ta’sir ko‘rsatishi mumkin. Beta-adrenomimetik vositalar simpato-mimetik vositalarning alfa-adrenomimetik faolligini kuchaytirishi mumkin (alfa- va beta-adrenomimetik ta’sirlar bilan) (arterial gipertenziya, og‘ir bradikardiya va yurak blokadasi xavfi). Gidroxlortiazid Gidroxlortiazidga taalluqli potentsial o‘zaro ta’sirlar. Bir vaqtda qo‘llash tavsiya etilmaydi Litiy. Tiazidlar litiyning buyrak klirensini kamaytiradi, shunga ko‘ra gidroxlortiazid bilan birga qo‘llanganda litiy toksikligi xavfi oshishi mumkin. Shuning uchun Nebilet® Plus 5/12,5 preparatini litiyning birga qo‘llash tavsiya etilmaydi. Agar bunday kombinatsiyani qo‘llash zarur deb topilsa, zardobdagi litiy darajasini diqqat bilan monitoring qilish tavsiya etiladi. Kaliy darajasiga ta’sir qiluvchi dori vositalari. Gidroxlortiazidning kaliy miqdorini kamaytiruvchi ta’siri boshqa kaliy yo‘qotuvchi va gipokaliemiya chaqiruvchi dori vositalari bilan birga qo‘llanganda kuchayishi mumkin (masalan, boshqa kaliyuretik diuretiklar, ich suruvchi vositalar, kortikosteroidlar, AKTG, amfoteritsin, karbenoksolon, natriy penitsillin G yoki salitsil kislotasi hosilalari). Shuning uchun bunday birga qo‘llash tavsiya etilmaydi. Birga qo‘llashda ehtiyotkorlik talab qilinadi Nosteroid yallig‘lanishga qarshi preparatlar (NYaQP). NYaQP (masalan, atsetilsalitsil kislotasi (> 3 g/kun), TsOG-2 ingibitorlari va neselektiv NYaQP) tiazid diuretiklarning antihipertenziv ta’sirini kamaytirishi mumkin. Kalsiy tuzlari. Tiazid diuretiklar kalsiy chiqarilishini kamaytirish hisobiga plazmadagi kalsiy darajasini oshirishi mumkin. Agar kalsiy qo‘shimchalari buyurilsa, plazmadagi kalsiy darajasini nazorat qilish va mos ravishda tuzatish kerak. Digitalis glikozidlari. Tiazidlar chaqirgan gipokaliemiya yoki gipomagniemiya digitalis bilan bog‘liq yurak aritmiyalarini chaqirishi mumkin. Plazmadagi kaliy miqdorini o‘zgartiruvchi dori vositalari. Nebilet® Plus 5/12,5 ni plazmadagi kaliy miqdorini o‘zgartiruvchi dori vositalari (masalan, digitalis glikozidlari va antiaritmik preparatlar) va quyidagi preparatlar bilan birga qo‘llaganda plazmadagi kaliy va EKG ni davriy monitoring qilish tavsiya etiladi, chunki gipokaliemiya torsades de pointes (qorinchalar taxikardiyasi) uchun qulay omil hisoblanadi: Ia klass antiaritmik preparatlar (masalan, xinidin, gidroxinidin, dizopiramid); III klass antiaritmik preparatlar (masalan, amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid); ba’zi antipsixotik vositalar (masalan, tioridazin, xlorpromazin, levomepromazin, trifluorperazin, tsiamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, galoperidol, droperidol); boshqalar (masalan, bepridil, tsizaprid, difemanil, eritromitsin vena ichiga, galofantirin, mizolastin, pentamidin, sparfloksatsin, terfenadin, vinkamin vena ichiga). Nedepolyarizatsiyalovchi skelet mushaklari relaksantlari (masalan, tubokurarin). Gidroxlortiazid nedepolyarizatsiyalovchi skelet mushaklari relaksantlari ta’sirini kuchaytirishi mumkin. Antidiyabetik dori vositalari (peroral preparatlar va insulin). Tiazid bilan davolash glyukoza tolerantligiga ta’sir qilishi mumkin. Antidiyabetik preparat dozasini tuzatish talab qilinishi mumkin (qarang «Qo‘llash xususiyatlari»). Metformin. Metformin buyrak funksiyasi buzilishi bilan bog‘liq laktatsidoz xavfi tufayli ehtiyotkorlik bilan qo‘llanishi kerak, bu gidroxlortiazid qo‘llash bilan bog‘liq. Beta-adrenoretseptor blokatorlari va diazoksid. Tiazidlar nebivololdan boshqa beta-adrenoretseptor blokatorlari va diazoksidning giperglikemik ta’sirini kuchaytirishi mumkin. Pressor aminlar (masalan, noradrenalin). Pressor aminlar ta’siri kamayishi mumkin. Podagra davolashda qo‘llaniladigan dori vositalari (probenetsid, sulfinpirazon, allopurinol). Gidroxlortiazid plazmadagi siydik kislotasi darajasini oshirishi mumkinligi sababli, siydik kislotasi darajasini kamaytiruvchi dori vositalari dozasini tuzatish talab qilinishi mumkin. Probenetsid yoki sulfinpirazon dozasini oshirish talab qilinishi mumkin. Tiazid bilan birga qo‘llash allopurinolga yuqori sezuvchanlik reaksiyalari chastotasini oshirishi mumkin. Amantadin. Tiazidlar amantadin chaqirgan nojo‘ya ta’sirlar xavfini oshirishi mumkin. Salitsilat. Yuqori dozalarda salitsilatlar qo‘llanganda gidroxlortiazid markaziy asab tizimiga toksik ta’sirini kuchaytirishi mumkin. Siklosporin. Siklosporin bilan birga davolash giperkislotali holat va podagra asoratlari xavfini oshirishi mumkin. Yod saqlovchi kontrast moddalari. Diuretik chaqirgan degidratatsiyada, ayniqsa yod preparatlari yuqori dozada qo‘llanganda, o‘tkir buyrak yetishmovchiligi xavfi oshadi. Qo‘llashdan oldin bemorni rehidratatsiya qilish kerak. Nebivolol va gidroxlortiazid bilan bog‘liq potentsial o‘zaro ta’sirlar. E’tiborga olish kerak bo‘lgan birga qo‘llash Boshqa antihipertenziv preparatlar. Boshqa antihipertenziv preparatlar bilan birga davolashda additiv gipotenziya ta’siri yoki ularning ta’sirini kuchaytirish mumkin. Antipsixotik vositalar, tritsiklik antidepressantlar, barbituratlar, narkotik preparatlar va spirtli ichimliklar. Nebilet® Plus 5/12,5 ni ushbu dori vositalari bilan birga qo‘llash gipotenziya ta’sirini kuchaytirishi va/yoki postural gipotenziyaga olib kelishi mumkin. Farmakokinetik o‘zaro ta’sirlar Nebivolol Nebivolol metabolizmida CYP2D6 izofermenti ishtirok etgani sababli, ushbu fermentni ingibir qiluvchi moddalar, xususan paroksetin, fluoksetin, tioridazin va xinidin bilan birga qo‘llash nebivololning plazmadagi darajasini oshirishi va haddan tashqari bradikardiya va nojo‘ya ta’sirlar xavfini oshirishi mumkin. Simetidin bilan birga qo‘llash nebivololning plazmadagi darajasini oshiradi, lekin klinik ta’sir o‘zgarmaydi. Ranitidin bilan birga qo‘llash nebivolol farmakokinetikasiga ta’sir qilmaydi. Agar Nebilet® Plus 5/12,5 ovqat bilan qabul qilinsa, antatsid esa ovqatlar orasida qabul qilinsa, ikkala preparatni ham buyurish mumkin. Nebivololni nikardipin bilan birga qo‘llash ikkala preparatning plazmadagi darajasini biroz oshiradi, lekin klinik ta’sir o‘zgarmaydi. Spirtli ichimliklar, furosemid yoki gidroxlortiazid bilan birga qo‘llash nebivolol farmakokinetikasiga ta’sir qilmaydi. Nebivolol varfarinning farmakokinetikasi va farmakodinamikasiga ta’sir qilmaydi. Gidroxlortiazid Gidroxlortiazidning so‘rilishi anion almashuvchi smolalar (masalan, xolestiramin va xolestipol smolalari) mavjudligida buziladi. Sitotoksik vositalar. Gidroxlortiazid va sitotoksik vositalar (masalan, siklofosfamid, ftorurasil, metotreksat) birga qo‘llanganda suyak ko‘migi toksikligi (shu jumladan granulositopeniya rivojlanishi) oshishi kutiladi.