Meropenem bakteritsid ta'sir ko'rsatadi, u gram-musbat va gram-manfiy bakteriyalarning hujayra devori sintezini penitsillin bilan bog'lovchi oqsillar (PBP) bilan bog'lanish orqali ingibitsiya qiladi. Boshqa beta-laktam antibakterial vositalar kabi, meropenem konsentratsiyasi minimal ingibitsiyalovchi konsentratsiyadan (MIK) yuqori bo'lgan vaqt ko'rsatkichlari (T>MIK) samaradorlik bilan yuqori darajada korrelyatsiyalanganligini ko'rsatdi. Doklinik modellarida meropenem plazmadagi konsentratsiyalari infeksiyalovchi mikroorganizmlar uchun MIKdan taxminan 40% dozalar oralig'ida yuqori bo'lganida faollik ko'rsatdi. Bu maqsadli qiymat klinik jihatdan aniqlanmagan. Meropenemga bakterial rezistentlik quyidagi natijalarda yuzaga kelishi mumkin: 1) gram-manfiy bakteriyalarning tashqi membranasining o'tkazuvchanligi pasayishi (porinlar ishlab chiqarilishi kamayishi bilan bog'liq); 2) maqsadli PBP bilan affinitetning pasayishi; 3) efflyuks nasosi komponentlari ekspressiyasining oshishi; 4) karbapenemlarni gidroliz qilishi mumkin bo'lgan beta-laktamazalar ishlab chiqarilishi. Yevropa Ittifoqida karbapenemlarga chidamli bakteriyalar sababli yuzaga kelgan infeksion kasalliklar holatlari qayd etilgan.

1 flakon tarkibida: faol modda: meropenem (toza modda hisobida) - 500 mg yoki 1000 mg; yordamchi modda: natriy karbonat - q.s.

Meropenem kattalar va bolalarda (3 oylikdan katta) quyidagi infeksion-yallig‘lanish kasalliklarini, meropenemga sezgir bo‘lgan bir yoki bir nechta qo‘zg‘atuvchilar sabab bo‘lgan hollarda davolash uchun ko‘rsatilgan: - pnevmoniya, shu jumladan statsionardan tashqari pnevmoniya; - muoviy fibrozda bronxo-o‘pka infeksiyalari; - asoratli siydik chiqarish tizimi infeksiyalari; - asoratli qorin bo‘shlig‘i infeksiyalari; - tug‘ruq va tug‘ruqdan keyingi infeksiyalar; - asoratli teri va yumshoq to‘qimalar infeksiyalari; - o‘tkir bakterial meningit. Meropenem neytropeniya bo‘lgan bemorlarda bakterial infeksiya sababli yuzaga kelgan isitmani davolash uchun qo‘llanilishi mumkin.

Meropenemga yoki karbapenemlar guruhiga kiruvchi boshqa preparatlarga yuqori sezuvchanlik tarixi. Homiladorlik, laktatsiya davri, 3 oylikdan kichik bolalar yoshi.

Dozalash tartibi kasallikning og‘irligi, qo‘zg‘atuvchi turi va klinik ko‘rinishlarni hisobga olgan holda individual belgilanadi. Kattalar va o‘smirlar uchun kuniga 3 marta 2 g gacha, bolalar uchun esa kuniga 3 marta 40 mg/kg gacha bo‘lgan dozalardan Pseudomonas aeruginosa yoki Acinetobacter turlari sababli yuzaga kelgan statsionar infeksiyalarni davolashda maqsadga muvofiq foydalanish mumkin. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinadi.

Nojo‘ya reaksiyalar chastotasi quyidagi darajalarda keltirilgan: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100, <1/10), kamdan-kam (≥1/1000, <1/100), kam (≥1/10000, <1/1000), juda kam (<1/10000). Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan: tez-tez: epigastral sohada og‘riq, ko‘ngil aynishi, qusish, diareya, giperbilirubinemiya, "jigar" transaminazalari va ShF, LDG faolligining oshishi; kamdan-kam: qabziyat, xolestatik gepatit; juda kam: soxta membranoz enterokolit. Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: yurak yetishmovchiligining rivojlanishi yoki kuchayishi, yurak to‘xtashi, taxikardiya yoki bradikardiya, arterial bosimning pasayishi yoki oshishi, hushdan ketish holatlari, miokard infarkti, o‘pka arteriyasi shoxlarining tromboemboliyasi. Siydik ajratish tizimi tomonidan: kamdan-kam: dizuriya, shishlar, buyrak funksiyasining buzilishi (giperkreatininemiya, plazmada mochevina konsentratsiyasining oshishi), gematuriya. Allergik reaksiyalar: teri qichishishi, teri toshmasi, eshakemi, ko‘p shaklli ekssudativ eritema, yomon sifatli ekssudativ eritema (Stivens-Djonson sindromi), angionevrotik shish, anafilaktik shok, toksik epidermal nekroliz. Nerv tizimi tomonidan: kamdan-kam: bosh og‘rig‘i, paresteziya, uyqusizlik, uyquchanlik, qo‘zg‘aluvchanlik, xavotir, ong buzilishi, gallyutsinatsiyalar; kam: tutqanoq. Immun tizimi tomonidan: juda kam: Kvinke shishi, anafilaktik shok. Laborator ko‘rsatkichlar o‘zgarishi: eozinofiliya, trombotsitopeniya, neyropeniya, leykopeiya; kam: agranulotsitoz, gipokaliemiya, leykoitoz, giperkreatininemiya, gemolitik anemiya, qaytar trombotsitopeniya, qisman tromboplastin vaqtining qisqarishi, transaminazalar oshishi, laktatdegidrogenaza oshishi, qonda bilirubin oshishi. Infeksiyalar va invaziyalar: kamdan-kam: og‘iz va vaginal kandidoz. Mahalliy reaksiyalar: yallig‘lanish, flebit, tromboflebit, yuborilgan joyda og‘riqlilik; to‘qimalarning shikastlanishi va shu bilan birga KFK ko‘tarilishi. Boshqalar: to‘g‘ridan-to‘g‘ri yoki bilvosita Kumbs testi ijobiy natijasi, anemiya, gipervolemiya, dispnoe, vaginal kandidoz va og‘iz shilliq qavatining kandidozi.

Har bir bemorni davolash uchun meropenem buyurilganda, infeksiya og'irligi, boshqa antibakterial preparatlarga rezistentlik mavjudligi va karbapenemlardan foydalanish maqsadga muvofiqligini hisobga olish zarur. Meropenem qo'llanilganda, deyarli barcha antibiotiklar singari, og'irlik darajasi yengildan hayot uchun xavfli shakllargacha bo'lishi mumkin bo'lgan soxta membranoz kolit rivojlanishi kuzatiladi. Meropenem qo'llanilganda diareya paydo bo'lsa, soxta membranoz kolit rivojlanish ehtimolini yodda tutish muhimdir. Meropenem bilan davolashni to'xtatish masalasini ko'rib chiqish zarur. Peristaltikani ingibitsiya qiluvchi preparatlarni qabul qilish tavsiya etilmaydi. Karbapenemlar, shu jumladan meropenem bilan davolash vaqtida, kamdan-kam hollarda tutqanoq rivojlanishi haqida xabarlar mavjud. Boshqa karbapenemlar va beta-laktam antibiotiklar, penisillinlar va tsefalosporinlar o'rtasida klinik va laborator belgilar asosida o'zaro allergik reaksiyalar mavjud. Meropenem va boshqa beta-laktam antibiotiklar qo'llanilganda, shu jumladan o'lim bilan yakunlangan kamdan-kam hollarda, gipersensitivlik reaksiyalari haqida xabarlar mavjud. Meropenem bilan davolashni boshlashdan oldin, bemordan beta-laktam antibiotiklarga gipersensitivlik reaksiyalari haqida aniq so'ralishi kerak. Meropenem shunga o'xshash holatlar bo'lgan bemorlarda ehtiyotkorlik bilan qo'llanilishi lozim. Agar meropenemga allergik reaksiya yuzaga kelsa, preparat yuborilishini to'xtatish va tegishli choralar ko'rish zarur. Jigar kasalliklari bo'lgan bemorlarni davolash "jigar" transaminazalari faolligi va bilirubin konsentratsiyasi qat'iy nazorat ostida o'tkazilishi kerak. Davolash jarayonida patogenlarning rezistentligi rivojlanishi mumkin, shuning uchun uzoq muddatli davolash rezistent shtammlar tarqalishini doimiy nazorat qilish ostida o'tkaziladi. Metitsillin-rezistent stafilokokk chaqirgan infeksiyalarda preparatni qo'llash tavsiya etilmaydi. Meropenem bilan davolash vaqtida to'g'ridan-to'g'ri yoki bilvosita Kumbs testi ijobiy bo'lishi mumkin. Bitta 500 mg meropenem flakoni 2,0 mmol natriy saqlaydi. Bitta 1000 mg meropenem flakoni 4,0 mmol natriy saqlaydi. Bu natriy iste'molini nazorat qilayotgan (kam natriyli dietada bo'lgan) odamlarda hisobga olinishi kerak. Mikrobiologik nuqtai nazardan preparatni darhol ishlatish zarur. Agar dori vositasi darhol ishlatilmasa, uning saqlanish muddati va sharoitlari uchun shifokor javobgar. 5% glyukoza (dekstroza) eritmasi bilan tayyorlangan meropenem eritmasi darhol, ya'ni tayyorlangandan keyin 1 soat ichida ishlatilishi kerak. Meropenem eritmasini muzlatib bo'lmaydi. Homiladorlik va laktatsiya davrida qo'llanilishi: homiladorlikda meropenemning klinik xavfsizligi aniqlanmagan. Hayvonlarda o'tkazilgan eksperimental tadqiqotlar rivojlanayotgan homilaga salbiy ta'sir ko'rsatmagan. Homiladorlik va laktatsiya davrida preparatni qo'llashdan kutilayotgan foyda va mumkin bo'lgan xavf homila, chaqaloq va ona uchun baholanishi kerak. Har bir holatda preparat to'g'ridan-to'g'ri shifokor nazorati ostida qo'llanilishi lozim. Meropenem hayvonlarning ona sutida juda past konsentratsiyalarda aniqlangan. Davolash davrida emizishni to'xtatish tavsiya etiladi. Avtotransport va boshqa potensial xavfli mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri: meropenemning avtotransport boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri haqida ishonchli ma'lumotlar yo'q. Shunga qaramay, meropenem qabul qilinganda bosh og'rig'i, paresteziya va tutqanoqlar kuzatilishi mumkinligini hisobga olish kerak. Preparat bolalar ololmaydigan joyda saqlanishi va yaroqlilik muddati tugaganidan keyin qo'llanilmasligi kerak.

Farmakodinamikasi Meropenem bakteritsid ta'sir ko'rsatadi, u gram-musbat va gram-manfiy bakteriyalarning hujayra devori sintezini penitsillin bilan bog'lovchi oqsillar (PBP) bilan bog'lanish orqali ingibitsiya qiladi. Boshqa beta-laktam antibakterial vositalar kabi, meropenem konsentratsiyasi minimal ingibitsiyalovchi konsentratsiyadan (MIK) yuqori bo'lgan vaqt ko'rsatkichlari (T>MIK) samaradorlik bilan yuqori darajada korrelyatsiyalanganini ko'rsatdi. Doklinik modellarida meropenem infeksiyalovchi mikroorganizmlar uchun MIKdan yuqori bo'lgan plazma konsentratsiyalarida taxminan 40% dozalash intervalida faollik ko'rsatdi. Bu maqsadli qiymat klinik jihatdan aniqlanmagan. Meropenemga bakterial rezistentlik quyidagi natijalarda yuzaga kelishi mumkin: - gram-manfiy bakteriyalarning tashqi membranasining o'tkazuvchanligi pasayishi (porinlar ishlab chiqarilishi kamayishi bilan bog'liq); - maqsadli PBP bilan bog'lanish qobiliyatining pasayishi; - efflyuks nasos komponentlarining ekspressiyasi oshishi; - karbapenemlarni gidroliz qiluvchi beta-laktamazalar ishlab chiqarilishi. Yevropa Ittifoqida karbapenemlarga chidamli bakteriyalar sababli infeksion kasalliklar holatlari qayd etilgan. Meropenem va xinolonlar, aminoglikozidlar, makrolidlar va tetratsiklinlar sinfiga mansub dori vositalari o'rtasida, maqsadli mikroorganizmlar hisobga olinganda, o'zaro rezistentlik mavjud emas. Biroq, bakteriyalar membrana o'tkazuvchanligi va/yoki efflyuks nasos(lar)i mavjudligi mexanizmi bo'lsa, bir nechta antibakterial vositalar sinfiga nisbatan rezistentlik ko'rsatishi mumkin. Odatda sezgir turlar: Gram-musbat aeroblar: Enterococcus faecalis6, Staphylococcus aureus (metitsillin sezgir)7, Staphylococcus turlari (metitsillin sezgir), jumladan Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (B guruhi), Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (A guruhi). Gram-manfiy aeroblar: Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens. Gram-musbat anaeroblar: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus turlari (jumladan P. micros, P. anaerobius, P. magnus). Gram-manfiy anaeroblar: Bacteroides caccae, Bacteroides fragilis guruhi, Prevotella bivia, Prevotella disiens. Rezistentlik rivojlanishi muammo bo'lishi mumkin bo'lgan turlar: Gram-musbat aeroblar: Enterococcus faecium6,8. Gram-manfiy aeroblar: Acinetobacter turlari, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa. Tabiiy rezistent mikroorganizmlar: Gram-manfiy aeroblar: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella turlari. Boshqa mikroorganizmlar: Chlamydophila pneumoniae, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniae. 6 Tabiiy oraliq sezgirlik aniqlangan turlar. 7 Barcha metitsillin-rezistent stafilokokklar meropenemga chidamli. 8 Rezistentlik ko'rsatkichi >50% Yevropa Ittifoqining bir yoki bir nechta davlatlarida. Farmakokinetikasi Sog'lom odamlarda T1/2 taxminan 1 soatni tashkil qiladi. Maksimal konsentratsiya (Cmax) va farmakokinetik egri chiziq ostidagi maydon (AUC) bo'yicha yuborilgan doza bilan mutlaq farmakokinetik proporsionallik yo'q. Doza 0,25 g dan 2 g gacha oshirilganda klirens 287 dan 205 ml/min gacha kamayadi. Vena ichiga 500, 1000 va 2000 mg 30 daqiqa davomida yuborilganda Cmax mos ravishda taxminan 23, 49 va 115 mkg/ml, bu AUC 39,3, 62,3 va 153 mg.soat/ml ga mos keladi. Vena ichiga bolyus tarzida 5 daqiqa davomida 500 mg yuborilganda Cmax - 52 mkg/ml, 1000 mg - 112 mkg/ml. Dozalar 8 soat davomida normal buyrak funksiyasiga ega odamlarga yuborilganda, meropenem to'planishi kuzatilmaydi. Tadqiqotda 12 bemorga intraabdominal infeksiya bo'yicha jarrohlik aralashuvdan so'ng har 8 soatda 1000 mg meropenem yuborilgan, natijada Cmax va T1/2 bilan solishtiriladigan, lekin taqsimlanish hajmi katta - 27 l natija ko'rsatilgan. Taqsimlanishi Plazma oqsillari bilan bog'lanishi taxminan 2% ni tashkil qiladi va konsentratsiyaga bog'liq emas. Tez yuborilganda (5 daqiqa yoki kamroq) farmakokinetika bioeksponentsial bo'ladi. Meropenem organizmning ko'plab to'qimalari va suyuqliklariga, jumladan o'pka, bronxial sekretsiya, o't, orqa miya suyuqligi, ginekologik to'qimalar, teri, fastsiya, mushaklar va peritoneal ekssudatga yaxshi kiradi. Metabolizmi Meropenem beta-laktam halqasining gidrolizi orqali mikrobiologik jihatdan nofaol metabolit hosil qilib metabolizatsiyalanadi. In vitro sharoitida meropenem odam degidropeptidaza-I ga imipenemga nisbatan pastroq sezgirlik ko'rsatadi. Organizmdan chiqarilishi Meropenem organizmdan o'zgarmagan holda buyraklar orqali chiqariladi; dozadan taxminan 70% (50-75%) 12 soat ichida o'zgarmagan holda chiqariladi. Yana 28% mikrobiologik jihatdan nofaol metabolit sifatida aniqlanadi. Najas bilan chiqarilishi dozadan taxminan 2% ni tashkil qiladi. Buyrak klirensi va probenetsid effekti meropenem filtratsiya va sekretsiyaga uchrashini ko'rsatadi. Buyrak yetishmovchiligi Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda farmakokinetika o'rganilganda, organizmdan chiqarilish yarim davri uzaygani aniqlangan. AUC o'rtacha buzilishlarda (CrCL 33-74 ml/min) 2,4 barobar, og'ir buzilishlarda (CrCL 4-23 ml/min) 5 barobar va gemodializda (CrCL < 2 ml/min) 10 barobar sog'lom odamlarga (CrCL > 80 ml/min) nisbatan oshadi. O'rtacha va og'ir buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda doza tuzatish tavsiya etiladi. Meropenem gemodializ yordamida chiqariladi, gemodializ vaqti anuriyali bemorlarga nisbatan taxminan 4 barobar ko'p. Jigar yetishmovchiligi Jigar kasalliklari bo'lgan bemorlarda farmakokinetika tadqiqotlari ushbu patologik o'zgarishlar meropenem farmakokinetikasiga ta'sir qilmasligini ko'rsatdi. Katta yoshli bemorlar Katta yoshli bemorlarda o'tkazilgan 32 ta farmakokinetik tadqiqotlar farmakokinetikada buyrak funksiyasi ekvivalent bo'lgan sog'lom odamlarga nisbatan muhim farq yo'qligini ko'rsatdi. 79 nafar intraabdominal infeksiya yoki pnevmoniyali bemorlar ma'lumotlari asosida ishlab chiqilgan populyatsion model markaziy hajmning tana massasi, kreatinin klirensi va yoshga bog'liqligini ko'rsatdi. Bolalar Infeksiyali chaqaloq va bolalarda 10, 20 va 40 mg/kg dozada farmakokinetika o'rganilganda, 500, 1000 va 2000 mg dozani qabul qilgan kattalarnikiga o'xshash Cmax qiymatlari aniqlangan. Taqqoslash kattalarnikiga o'xshash farmakokinetikani ko'rsatdi, faqat <6 oylik bolalarda T1/2 - 1,6 soat. Meropenemning o'rtacha klirens qiymatlari: 6-12 yoshli bolalarda 5,8 ml/min/kg, 2-5 yoshda 6,2 ml/min/kg, 6-23 oylikda 5,3 ml/min/kg va 2-5 oylikda 4,3 ml/min/kg. Dozaning taxminan 60% si 12 soat ichida siydik bilan meropenem sifatida, 12% metabolit sifatida chiqariladi. Menenjitli bolalarda orqa miya suyuqligidagi meropenem konsentratsiyasi taxminan 20% ni tashkil qiladi, biroq individual o'zgaruvchanlik katta. Antibiotik davolash talab qilinadigan yangi tug'ilgan chaqaloqlarda klirens oshgan, T1/2 - 2,9 soat. Qariyalar Sog'lom qariyalar (65-80 yosh) farmakokinetik tadqiqotlari plazma klirensining kamayishini ko'rsatdi, bu yosh bilan bog'liq kreatinin klirensi va buyrakdan tashqari klirensning kamayishi bilan korrelyatsiyalangan. Qariyalarda doza tuzatish talab qilinmaydi, og'ir va o'rtacha buyrak yetishmovchiligi holatlaridan tashqari.

Probenetsid meropenem bilan faol kanalchali sekretsiya uchun raqobatlashadi, bu orqali buyrak orqali chiqarilishini inhibitsiya qiladi va meropenemning plazmadagi yarim chiqarilish davri va konsentratsiyasining oshishiga olib keladi. Meropenemni probenetsid bilan bir vaqtda buyurishda ehtiyotkorlikka rioya qilish zarur. Karbapenemlar bilan birga qo'llanganda, valproat kislotasining qon darajasi bir necha kun ichida 60-100% ga kamayadi. Shuning uchun, valproat kislotasi va karbapenemlarni birga qo'llashdan saqlanish kerak. Peroral antikoagulyantlar: antibiotiklarni varfarin bilan birga qo'llash antikoagulyant ta'sirlarni kuchaytiradi. Peroral antikoagulyant preparatlarni antibakterial preparatlar bilan birga qabul qilishda antikoagulyant ta'sirlarning kuchayishi haqida xabarlar bo'lgan. Xavf infeksiya qo'zg'atuvchisi, bemorning yoshi va umumiy holatiga qarab farq qilishi mumkin, shuning uchun antibiotiklarning xalqaro normallashtirilgan nisbatga (XNN) ta'sirini baholash qiyin. Davolash jarayonida va antibiotiklar hamda peroral antikoagulyantlar bilan birga davolashdan keyin bir muddat XNN ni tez-tez aniqlash tavsiya etiladi.

Tasodifiy dozani oshirib yuborish davolash vaqtida, ayniqsa buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda mumkin. Belgilari: o'ziga xos simptomlar yo'q. Davolash: simptomatik terapiya o'tkaziladi. Preparat odatda buyraklar orqali tez chiqariladi. Buyrak faoliyati buzilgan bemorlarda gemodializ meropenem va uning metabolitini samarali chiqaradi.