Faol modda: rozuvastatin;

1 tabletka rozuvastatin kaltsiy 10,4 mg (rozuvastatin bo'yicha 10 mg ga o'tkazilganda) yoki 20,8 mg rozuvastatin kaltsiy (rozuvastatin bo'yicha 20 mg ga o'tkazilganda) o'z ichiga oladi;

Boshqa tarkibiy qismlar: mannit (E 421), natriy kroskarmeloza, magniy gidroksid, kaltsiy karbonat, natriy karbonat anhidrid, kremniy dioksid (kolloid gidrofobik), kremniy dioksid kolloid suvli, magniy stearat;

Plyonka qoplamasi uchun aralashma: temir oksid qizil (E 172), temir oksid sariq (E 172), temir oksid qora (E 172), polietilen glikol, polivinil spirti, talk, dioksid titan (E 171 

Giperxolesterinemiya davolash

Yosh kattalar, o'smirlar va 6 yoshdan oshgan bolalar uchun birlamchi giperxolesterinemiya (IIa turi, jumladan, geterozigotli oilaviy giperxolesterinemiya) yoki aralash dislipidemiya (IIb turi) bo'lganida, dietaga qo'shimcha sifatida, dietaga rioya qilish va boshqa dori-dorilarsiz usullarni (masalan, jismoniy vazn) qo'llash yetarli bo'lmagan hollarda.

Yosh kattalar, o'smirlar va 6 yoshdan oshgan bolalar uchun gomoziqotli oilaviy giperxolesterinemiya bo'lganida, dietaga va boshqa lipid pasaytiruvchi davolash usullariga (masalan, LPNP aferezi) qo'shimcha sifatida yoki bunday davolash noqulay bo'lgan hollarda.

Yurak-qon tomir kasalliklarining oldini olish

Yurak-qon tomir kasalliklarining birinchi holati uchun yuqori xavf ostida bo'lgan bemorlarda muhim yurak-qon tomir kasalliklarining oldini olish (qarang "Farmakodinamikasi" bo'limi), boshqa xavf omillarini tuzatishga qo'shimcha sifatida. 

 - rozuvastatin yoki har qanday yordamchi moddalarga gipertashuvchanlik;

- jigarning faol kasalligi, shu jumladan noma'lum etiologiyali serumsimon transaminazlarning doimiy oshishi va qon serumida transaminazlarning har qanday oshishi, bu esa normaning yuqori chegarasidan (YCH) uch baravar oshadi;

- og'ir buyrak funktsiyasining buzilishi (kreatinin klirensi

- miopatiya;

- sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir kombinatsiyasini bir vaqtda qabul qilish (qarang "Boshqa dori vositalari bilan o'zaro ta'sir va boshqa o'zaro ta'sirlar" bo'limi);

- tsiklosporinni bir vaqtda qabul qilish;

- homiladorlik va emizish davri;

- mos kontratseptiv vositalarni qo'llamaydigan reproduktiv yoshdagi ayollar.

40 mg doza miopatiya/rabdomiyoliz rivojlanishiga hissa qo'shadigan omillarga ega bo'lgan bemorlarga taqiqlanadi. Bunday omillarga quyidagilar kiradi:

- o'rtacha og'irlikdagi buyrak funktsiyasining buzilishi (kreatinin klirensi

- gipotiroidizm;

- individual yoki oilaviy anamnezda merosiy mushak kasalliklarining mavjudligi;

- boshqa GMG-CoA-reduktaza inhibitori yoki fibratlar tomonidan keltirilgan miotoksiklik anamnezida mavjudligi;

- alkogolni suiiste'mol qilish;

- preparatning qon plazmasidagi darajasini oshirishga olib kelishi mumkin bo'lgan holatlar;

- bemorlarning mongoloid irqi vakilligi;

– fibratlarni birga qo'llash. 

Davolashni boshlashdan oldin bemorga standart gipoxolesterinemiya dietasini belgilash kerak, bu dietani davolash davomida ham saqlash lozim. Dozani individual ravishda tanlash kerak, davolash maqsadi va davolash samaradorligini hisobga olgan holda, joriy tavsiyalarni inobatga olib.

Klivas preparatini kunning istalgan vaqtida, ovqatdan qat'i nazar qabul qilish mumkin.

Tabletkani chaynash kerak emas, lekin yutishni osonlashtirish maqsadida bo'lishi mumkin. Suv bilan ichish kerak.

Giperkolesterinemiya davolash.

Tavsiya etilgan boshlang'ich dozasi 5 yoki 10 mg peroral ravishda kuniga 1 marta, statinlarni ilgari qabul qilmagan bemorlar uchun ham, boshqa GMG-CoA-reduktaza inhibitöridan ushbu preparatga o'tkazilgan bemorlar uchun ham.

Boshlang'ich doza tanlashda bemorlarning individual xolesterin darajasini va mumkin bo'lgan yurak-qon tomir xavfini, shuningdek, nojo'ya ta'sirlar rivojlanishining potentsial xavfini hisobga olish kerak. Zarurat tug'ilganda 4 haftadan so'ng doza oshirilishi mumkin (qarang "Farmakodinamikasi" bo'limi).

40 mg dozada nojo'ya ta'sirlar kamroq dozalar bilan solishtirganda ko'proq uchraydi (qarang "Nojo'ya ta'sirlar" bo'limi), shuning uchun 40 mg maksimal darajaga doza titrlashni faqat og'ir giperkolesterinemiya va yuqori yurak-qon tomir kasalliklari xavfi bo'lgan bemorlarga (shu jumladan, oilaviy giperkolesterinemiya bilan bemorlarga) amalga oshirish kerak, agar 20 mg dozada kerakli natijaga erishilmasa va ular muntazam nazorat ostida bo'lishi kerak (qarang "Qo'llash xususiyatlari" bo'limi). 40 mg doza qo'llanilsa, mutaxassis nazorati tavsiya etiladi.

Yurak-qon tomir kasalliklari profilaktikasi.

Yurak-qon tomir tizimidan kelib chiqadigan asoratlar xavfini kamaytirish bo'yicha tadqiqotda kunlik doza 20 mg ni tashkil etganligi ma'lum (qarang "Farmakodinamikasi" bo'limi).

Qariyalar uchun qo'llash.

70 yoshdan oshgan bemorlar uchun tavsiya etilgan boshlang'ich doza 5 mg ni tashkil etadi (qarang "Qo'llash xususiyatlari" bo'limi). Yoshga qarab boshqa doza tuzatish talab etilmaydi.

Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar.

Yengil va o'rtacha buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda doza tuzatish zarurati yo'q. O'rtacha og'irlikdagi buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar uchun tavsiya etilgan boshlang'ich doza 5 mg. 40 mg doza o'rtacha og'irlikdagi buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarga tavsiya etilmaydi. Og'ir buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarga Klivasni har qanday dozalarda qo'llash tavsiya etilmaydi (qarang "Farmakokinetika" bo'limi).

Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar.

7 ball yoki undan kam bo'lgan Child-Pugh shkalasida bemorlarda rozuvastatinning sistematik ekspozitsiyasi oshishi kuzatilmagan. Biroq, 8 va 9 ball bo'yicha baholangan bemorlarda sistematik ekspozitsiyaning oshishi qayd etilgan. Bunday bemorlarga buyrak funksiyasini baholash o'tkazilishi kerak (qarang "Qo'llash xususiyatlari" bo'limi). Child-Pugh shkalasida 9 balldan yuqori bo'lgan bemorlarda preparatni qo'llash bo'yicha tajriba yo'q. Klivas preparati faol bosqichdagi jigar kasalliklari bo'lgan bemorlarga tavsiya etilmaydi (qarang "Qarshi ko'rsatmalar").

Irqiy mansublik.

Monqoloid irqi bemorlarida rozuvastatinning sistematik ekspozitsiyasi oshishi kuzatilgan (qarang "Qarshi ko'rsatmalar", "Qo'llash xususiyatlari" va "Farmakokinetika" bo'limlari). Bunday bemorlar uchun tavsiya etilgan boshlang'ich doza 5 mg. 40 mg doza qo'llash tavsiya etilmaydi.

Miyopatiya rivojlanishiga moyil bemorlar.

Miyopatiya rivojlanishiga moyil bemorlar uchun tavsiya etilgan boshlang'ich doza 5 mg (qarang "Qo'llash xususiyatlari" bo'limi). 40 mg doza bunday bemorlardan ayrimlariga tavsiya etilmaydi (qarang "Qarshi ko'rsatmalar").

Genetik polimorfizm.

Ba'zi genetik polimorfizm turlari rozuvastatinning ekspozitsiyasini oshirishi mumkin. Bunday polimorfizm turlariga ega bemorlarga kunlik dozaning kamaytirilishi tavsiya etiladi.

Qo'shimcha qo'llash.

Rozuvastatin turli transport oqsillari (masalan, OAT1B1 va BCRP) substrati hisoblanadi. Rozuvastatinning qon plazmasidagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin bo'lgan ba'zi dori vositalari bilan birgalikda qo'llashda miyopatiya (shu jumladan rabdomioliz) xavfi oshadi (masalan, tsiklosporin va ba'zi proteaza inhibitörlari, shu jumladan rion / yoki tipranavir kombinatsiyalari bilan) (qarang "Qo'llash xususiyatlari" va "Boshqa dori vositalari bilan o'zaro ta'sirlar va boshqa o'zaro ta'sirlar" bo'limlari). Imkon qadar alternativ dori vositalarini qo'llashni ko'rib chiqish va zarurat tug'ilganda Klivas preparati bilan davolashni vaqtincha to'xtatish kerak. Agar Klivas preparati bilan ushbu dori vositalarini birgalikda qo'llashdan qochish mumkin bo'lmasa, qo'shimcha qo'llashning foydasi va xavfini diqqat bilan baholash va dozasini mos ravishda tuzatish kerak (qarang "Boshqa dori vositalari bilan o'zaro ta'sirlar va boshqa o'zaro ta'sirlar" bo'limi).

Bemorlar.

Dori vositasini bolalarga faqat mutaxassis qo'llashi kerak.

6 dan 17 yoshgacha bo'lgan bolalar (Tanner bosqichi ˂II-V).

Geterozigotli oilaviy giperkolesterinemiya

Geterozigotli oilaviy giperkolesterinemiya bilan bolalar va o'smirlar uchun odatiy boshlang'ich kunlik doza 5 mg/kunni tashkil etadi.

Dozani oshirish kerak, bolaning davolashga individual javobiga va dori vositasini qabul qilishga chidamliligiga muvofiq, bolalar uchun davolash bo'yicha tavsiyalarga amal qilgan holda (qarang "Qo'llash xususiyatlari" bo'limi). Rozuvastatin bilan davolashni boshlashdan oldin bolalar va o'smirlar uchun standart gipoxolesterinemiya dietasini belgilash kerak, bu dietani bemorlar davolash davomida saqlashlari kerak.

Gomoziqotli oilaviy giperkolesterinemiya

6 dan 17 yoshgacha bo'lgan gomoziqotli oilaviy giperkolesterinemiya bilan bolalar uchun tavsiya etilgan maksimal doza kuniga 20 mg ni tashkil etadi.

Tavsiya etilgan boshlang'ich doza yoshga, tana vazniga va statinlarni oldin qo'llashga qarab 5 dan 10 mg gacha bo'lishi kerak. Maksimal doza 20 mg ga oshirilishi kerak, bolaning davolashga individual javobiga va dori vositasini qabul qilishga chidamliligiga muvofiq, bolalar uchun davolash bo'yicha tavsiyalarga amal qilgan holda (qarang "Qo'llash xususiyatlari" bo'limi). Rozuvastatin bilan davolashni boshlashdan oldin bolalar va o'smirlar uchun standart gipoxolesterinemiya dietasini belgilash kerak, bu dietani bemorlar davolash davomida saqlashlari kerak.

Ushbu populyatsiyani 20 mg dan yuqori dozalar bilan davolash tajribasi cheklangan.

40 mg tabletka bolalarga qo'llanilmaydi.

6 yoshgacha bo'lgan bolalar.

6 yoshgacha bo'lgan bolalarda dori vositasining xavfsizligi va samaradorligi o'rganilmagan. Shunday qilib, Klivas preparatini 6 yoshgacha bo'lgan bolalarda qo'llash tavsiya etilmaydi. 

Rozaustatin qo'llanilganda kuzatiladigan nojo'ya ta'sirlar odatda yengil va vaqtinchalikdir.

Kontrollangan klinik tadqiqotlarda rozaustatin qabul qilgan bemorlarning 4% dan kamrog'i nojo'ya ta'sirlar sababli tadqiqotdan chiqib ketganligi ma'lum.

Quyida rozaustatin bo'yicha klinik tadqiqotlar va katta post-registratsiya tajribasi ma'lumotlariga asoslangan nojo'ya ta'sirlar profili keltirilgan. Nojo'ya ta'sirlar chastotasi va tizimli-organik klasslar (TO'K) bo'yicha tasniflangan.

Nojo'ya ta'sirlar quyida yuzaga kelish chastotasi bo'yicha keltirilgan: tez-tez (≥ 1/100,

Qon va limfa tizimidan: kamdan-kam – trombotsitopeniya.

Immun tizimidan: kamdan-kam – gipersensitivlik reaktsiyalari, jumladan angionevrotik shish.

Endokrin kasalliklar: tez-tez – diabet1.

Asab tizimidan: tez-tez – bosh og'rig'i, bosh aylanishi; juda kam – polinevropatiya, xotira yo'qotilishi; chastotasi noma'lum – periferik nevropatiya, uyqu buzilishi, jumladan insomniya va kechki tushlar.

Psiqik buzilishlar: chastotasi noma'lum – depressiya.

Nafas olish, ko'krak va o'rtacha bo'shliqlaridan: chastotasi noma'lum – yo'tal, dispneya.

Ovqat hazm qilish tizimidan: tez-tez – ich qotishi, qayt qilish, qorin og'rig'i; kamdan-kam – pankreatit; chastotasi noma'lum – diareya.

Gepatobiliyar tizimidan: kamdan-kam – jigar transaminazlari darajasining oshishi; juda kam – saraton, gepatit.

Teridan va teri osti to'qimalaridan: kamdan-kam – qichish, toshma, urtikar; chastotasi noma'lum – Stivens-Djonson sindromi, DRESS sindromi, klinik jihatdan eozinofiliya va tizimli simptomlar bilan namoyon bo'ladi.

Sklet-mushak tizimidan va bog'lovchi to'qimalardan: tez-tez – miyalgiya; kamdan-kam – miyopatiya (jumladan miyozit) va rabdomiyoliz, lupoid sindrom, mushaklar yirtilishi; juda kam – artalgiya; chastotasi noma'lum – tendonlar bilan bog'liq buzilishlar, ba'zan yirtilishlar bilan murakkab, immuno-mexanizmlarga asoslangan nekrotizatsiyalovchi miyopatiya.

Buyraklar va siydik chiqarish tizimidan: juda kam – gematuriya.

Reproduktiv tizim va sut bezlaridan: juda kam – ginekomaştiya.

Umumiy holat: tez-tez – asteniya; chastotasi noma'lum – shish.

1 Chastota xavf omillariga bog'liq (qondagi glukoza darajasi ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, yuqori triglitserid darajalari, arterial gipertoniya anamnezida)

Boshqa GMG-CoA inhibitori qo'llanilganda, nojo'ya ta'sirlar chastotasi doza bilan bog'liq.

Buyraklarga ta'siri.

Rozaustatin qabul qilgan bemorlarda asosan tubulyar kelib chiqadigan (test tasmasi bilan aniqlangan) proteinuriya holatlari kuzatilgan.

Ba'zi vaqt nuqtalarida siydikdagi oqsil miqdorining yo'qligidan yoki izlardan ++ yoki undan yuqori qiymatgacha o'zgarishlar qayd etilgan.

20 mg doza qo'llanilganda siydikdagi oqsil miqdorining yo'qligidan yoki izlardan + gacha oshish holatlari kamdan-kam kuzatilgan. Ko'p hollarda proteinuriyaning darajasi rozaustatinni davom ettirishda kamaydi yoki yo'qoldi.

Klinik tadqiqotlar va post-marketing kuzatishlar mavjud ma'lumotlarini hisobga olgan holda, hozirgi vaqtda proteinuriya va o'tkir yoki progressiv buyrak kasalligi o'rtasida sababiy bog'liqlik aniqlanmagan.

Rozaustatin qabul qilgan bemorlarda gematuriya kuzatilgan; klinik tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, uning chastotasi past.

Sklet mushaklariga ta'siri.

Sklet mushaklarining shikastlanishi, masalan, miyalgiya, miyopatiya (jumladan miyozit) va kamdan-kam rabdomiyoliz, o'tkir buyrak yetishmovchiligi bilan yoki unda kuzatilgan, har qanday rozaustatin dozasini qo'llashda, ayniqsa > 20 mg doza qo'llanganda kuzatilgan.

Rozaustatin qabul qilgan bemorlarda CK darajalarining doza bilan bog'liq oshishi kuzatilgan; ko'p hollarda bu hodisa yengil, simptomatik emas va vaqtinchalik bo'lgan. Agar UK darajalari oshsa (> 5 marta normaning yuqori chegarasi (NYCh)), davolashni to'xtatish kerak (qarang "Qo'llash xususiyatlari" bo'limi).

Jigar ta'siri.

Boshqa GMG-CoA-reduktaza inhibitori qo'llanilganda, rozaustatin qabul qilgan bemorlarning ozgina qismlarida doza bilan bog'liq transaminazlar darajasining oshishi kuzatilgan; ko'p hollarda bu hodisa yengil, simptomatik emas va vaqtinchalik bo'lgan.

Ba'zi statinlarni qo'llashda quyidagi nojo'ya ta'sirlar haqida xabar berilgan:

Jinsiy funktsiyalar buzilishi; uzoq muddatli terapiya davomida, ayniqsa, interstitsial o'pka kasalliklari holatlari.

40 mg doza qo'llanganda rabdomiyoliz, jigar va buyraklar (asosan jigar transaminazlari darajasining oshishi) bilan bog'liq jiddiy buzilishlar holatlari ko'proq bo'lgan.

Bemorlar.

Kreatinkinaza darajasining >10 marta yuqori bo'lishi va mushaklardan kelib chiqadigan simptomlar jismoniy faoliyat yoki ortiqcha jismoniy faoliyatdan so'ng bolalar ishtirok etgan 52 haftalik klinik tadqiqotda kattalarga nisbatan ko'proq kuzatilgan (qarang "Qo'llash xususiyatlari" bo'limi). Biroq, bolalarda rozaustatinning xavfsizlik profili kattalarga o'xshash edi. 

Фармакодинамика

Механизм действия

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, который определяет скорость реакции и превращает 3-гидрокси-3-метилглутарил кофермент А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным местом действия розувастатина является печень, орган мишень для уменьшения уровней холестерина.

Розувастатин увеличивает количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени, усиливая захват и катаболизм ЛПНП, и подавляет печеночный синтез ЛПОНП, таким образом, уменьшая общее количество частиц ЛПОНП и ЛПНП.

Фармакодинамическое действие

Розувастатин уменьшает повышенный уровень холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина и триглицеридов (ТГ), увеличивает уровень холестерина-липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП). Он уменьшает количество аполипопротеина В (апоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и повышает уровень аполипопротеина А-И (апоА-I) (таблица 1), уменьшает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение АпоВ/АпоА-I.

Таблица 1

Ответ на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией типа IIa и IIb

(откорректированное среднее процентное изменение по сравнению с исходным уровнем) 

1. Плацебо 

 
2. Доза 5 мг

 
5. Доза 40 мг

  

Терапевтический эффект проявляется в течение 1 нед после начала терапии розувастатином, через 2 нед лечения эффект достигает 90% максимально возможного. Максимальный эффект, как правило, достигается через 4 недели и продолжается.

Клиническая эффективность

Розувастатин эффективен для взрослых пациентов с гиперхолестеринемией с или без гипертриглицеридемии независимо от расы, пола или возраста, в том числе для пациентов с сахарным диабетом и семейной гиперхолестеринемией.

Известно, что по объединенным данным исследований фазы III розувастатин эффективно снижал уровни холестерина у большинства пациентов с гиперхолестеринемией типа IIa и IIb (средний начальный уровень ХС-ЛПНП примерно 4,8 ммоль/л) до целевых значений, установленных признанным руководством Европейского общества атеросклероза. (EAS; 1998); примерно у 80% пациентов, принимавших препарат в дозе 10 мг, удалось достичь нормативных целевых уровней ХС-ЛПНП по EAS (

В обширном исследовании 435 пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией принимали розувастатин в дозах от 20 до 80 мг по схеме усиленного титрования дозы. Благоприятное влияние лекарственного средства на показатели липидов и достижение целевых уровней отмечали при всех дозах. После титрования до суточной дозы 40 мг (12 недель лечения) ХС-ЛПНП снизился на 53%. У 33% пациентов были достигнуты нормативные уровни ХС-ЛПНП по EAS (

Известно, что в открытом исследовании усиленного титрования доз ответ на применение розувастатина в дозах 20–40 мг изучался у 42 пациентов с семейной гомозиготной гиперхолестеринемией. В общей популяции уровень ХС-ЛПНП снизился в среднем на 22%.

В клинических исследованиях с участием ограниченного количества пациентов наблюдался аддитивный эффект розувастатина на снижение уровня триглицеридов при применении в комбинации с фенофибратом и повышение уровня ХС-ЛПВП при применении в комбинации с ниацином (см. Особенности применения).

В многоцентровом, двойно слепом, плацебо-контролируемом клиническом исследовании (METEOR) 984 пациента в возрасте 45–70 лет с низким риском ишемической болезни сердца (определенным как риск по Фрамингемской шкале в 12 точках сонной артерии на -0,014 доверительный интервал -0,0196, -0,0093;

В интервенционном исследовании розувастатина с целью обоснования применения статинов в качестве средства первичной профилактики (JUPITER), влияние розувастатина на частоту значительных атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний оценивали у 17 802 мужчин (≥50 лет) и женщин (≥60 лет).

Участники исследования были случайным образом распределены в группы плацебо (n=8901) или розувастатина в дозе 20 мг один раз в сутки (n=8901) и за ними наблюдали в среднем в течение 2 лет.

Концентрации холестерина-ЛПНП уменьшились на 45% (p

В post-hoc анализе данных подгруппы пациентов высокого риска с исходным значением >20% по Фрамингемской шкале (1558 участников) наблюдалось значительное снижение частоты комбинированной конечной точки, охватывавшей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,02 в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Уменьшение абсолютного риска составило 8,8 случаев на 1000 пациенто-лет. Показатель всеобщей смертности оставался неизменным в этой группе высокого риска (р=0,193). В post-hoc анализе данных подгруппы высокого риска (9302 участника в целом) с исходным значением ≥5 % по шкале SCORE (экстраполировано с целью включения данных участников старше 65 лет) наблюдалось значимое снижение частоты комбинированной конечной точки, охватывавшей смерть от сердечно-сосудистых событий, инсульт и инфаркт миокарда (р=0,0003) в группе розувастатина по сравнению с плацебо. Снижение абсолютного риска, выраженного по частоте событий, составило 5,1 случаев на 1000 пациенто-лет. Показатель всеобщей смертности в этой подгруппе высокого риска оставался неизменным (р=0,076).

В исследовании JUPITER 6,6% участников группы приема розувастатина и 6,2% участников группы плацебо прекратили применение изучаемого лекарственного средства из-за нежелательных явлений. Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые приводили к прекращению лечения, были миалгия (0,3% в группе розувастатина, 0,2% – плацебо), абдоминальная боль (0,03% в группе розувастатина, 0,02% – плацебо) и сыпь (0,02% в группе розувастатина, 0,03% – плацебо). Наиболее частыми нежелательными явлениями, которые наблюдались в группе розувастатина с частотой, большей или равной отмеченной в группе плацебо, были инфекции мочевых путей (8,7% в группе розувастатина, 8,6% – плацебо), назофарингит (7,6% в группе розувастатина, 7,2% – плацебо), боль в спине (7,6% в группе розувастатина, 6,9% – плацебо) и миалгия (7,6% в группе розувастатина, 6,6% – плацебо).

Дети

В двойно слепом, рандомизированном, многоцентровом, плацебо-контролируемом 12-недельном исследовании (n=176, 97 участников мужского и 79 − женского пола) с последующим 40-недельным периодом (n=173, 96 участников мужского и 77 − женского) титрование дозы розувастатина пациенты в возрасте 10–17 лет (II–IV стадии развития по Таннеру, девушки, у которых менструации начались не менее 1 года назад) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в течение 12 недель получали розувастатин в дозе 5, 10 или 20 мг/сут. , после чего все участники ежедневно принимали розувастатин в течение 40 недель. В начале исследования примерно 30% пациентов были в возрасте 10–13 лет и примерно 17%, 18%, 40% и 25% из них находились на II, III, IV и V стадии развития по Таннеру соответственно.

Уровень ХС-ЛПНП уменьшился на 38,3%, 44,6% и 50,0% соответственно в группах приема розувастатина в дозе 5, 10 и 20 мг по сравнению с 0,7% в группе плацебо.

В конце 40-недельного периода открытого титрования дозы для достижения целевого уровня (максимальная доза составляла 20 мг один раз в сутки) у 70 из 173 пациентов (40,5%) удалось достичь целевого уровня ХС-ЛПНП менее 2,8 ммоль/л.

После 52 недель исследуемого лечения не было выявлено никакого влияния на рост, массу, ИТМ или половое созревание (см. раздел «Особенности применения»). Это исследование (n=176) не приемлемо для сравнения жидких нежелательных явлений.

Известно, что розувастатин также изучали в 2-летнем открытом исследовании с целевой титрацией дозы у 198 детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 6 до 17 лет (88 участников мужского пола и 110 – женского пола, стадия развития по Таннеру II). Начальная доза для всех пациентов составляла 5 мг розувастатина один раз в сутки. Пациентам от 6 до 9 лет (n = 64) дозу титровали до максимальной дозы 10 мг один раз в сутки, а пациентам в возрасте от 10 до 17 лет (n = 134) – до максимальной дозы 20 мг один раз в сутки.

После 24 месяцев лечения розувастатином среднее снижение исходного значения ХС-ЛПНП, определенное методом наименьших квадратов, составляло -43% (исходный уровень: 236 мг/дл, месяц 24: 133 мг/дл). Для каждой возрастной группы среднее снижение от исходного значения ХС-ЛПНП, определенное методом наименьших квадратов, составляло -43% (исходный уровень: 234 мг/дл, месяц 24: 124 мг/дл), -45% (исходный уровень: 234 мг /дл, месяц 24: 124 мг/дл) и -35% (исходный уровень: 241 мг/дл, месяц 24: 153 мг/дл) в возрасте от 6 до лет соответственно.

Результатом применения розувастатина в дозах 5 мг, 10 мг и 20 мг были также статистически значимые средние изменения по сравнению с исходными показателями таких вторичных переменных величин липидов и липопротеинов: ХС-ЛПВП, общий ХС, ХС-неЛПВП, ХС-ЛПНП/ХСЛ, общий ХС/ХС-ЛПВП, ТГ/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП, апоВ, апоВ/апоА-1. Каждое из этих изменений демонстрировало улучшение липидных реакций и сохранялось в течение 2 лет.

После 24 месяцев лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не выявлено (см. раздел «Особенности применения»).

В рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, многоцентровом, перекрестном исследовании изучали розувастатин в дозе 20 мг один раз в сутки по сравнению с плацебо с участием 14 детей и подростков (в возрасте от 6 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолес. Исследование включало активную 4-недельную подготовительную фазу с соблюдением диеты, во время которой пациентов лечили розувастатином в дозе 10 мг, перекрестную фазу, состоявшую из 6-недельного периода лечения розувастатином в дозе 20 мг с предварительным или последующим 6-недельным лечением плацебо. 12-недельную поддерживающую фазу, в течение которой все пациенты получали 20 мг розувастатина. Пациенты, находившиеся на терапии езетимибом или аферезом, продолжали получать это лечение на протяжении всего исследования.

Статистически значимое (p = 0,005) снижение уровня ХС-ЛПНП (22,3%; 85,4 мг/дл, или 2,2 ммоль/л) наблюдалось через 6 нед лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Наблюдалось статистически значимое снижение общего ХС (20,1%, р=0,003), ХС-неЛПВП (22,9%, р=0,003) и апоВ (17,1%, р=0,024). Также наблюдалось снижение уровней ТГ, ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общего ХС/ХС-ЛПВП, ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и апоВ/апоА-I после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг по сравнению с плацебо. Снижение уровня ХС-ЛПНП через 6 нед лечения розувастатином в дозе 20 мг с последующими 6 неделями лечение плацебо сохранялось в течение 12 недель непрерывной терапии. У одного пациента наблюдалось дальнейшее снижение уровня ХС-ЛПНП (8,0%), общего ХС (6,7%) и ХС-неЛПВП (7,4%) после 6 недель лечения с титрованием дозы до 40 мг.

При продолжении открытого лечения розувастатином в дозе 20 мг у 9 из этих пациентов до 90 недель снижение уровня ХС-ЛПНП сохранялось в пределах от -12,1 до -21,3%.

В открытом исследовании усиленного титрования доз у 7 оцениваемых детей и подростков (возраст от 8 до 17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (см. выше) процент снижения уровня ХС-ЛПНП (21,0 %), общего ХС (19,2 %) и ХС-неЛПВП (21,0%) от исходного уровня после 6 недель лечения розувастатином в дозе 20 мг соответствовал тому, что наблюдался в вышеупомянутом исследовании у детей и подростков с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.

Европейское агентство по лекарственным средствам отказалось от обязательства предоставлять результаты исследований розувастатина во всех подгруппах детей с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией, первичной комбинированной (смешанной) дислипидемией и для профилактики нарушений со стороны сердечно-сосудистой системы (см. Способ применения и дозы) получение информации о применении детям).

Фармакокинетика

Всасывание

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20%.

Распределение

Розувастатин значительно увлекается печенью, которая является основным местом синтеза холестерина и клиренса ХС-ЛПНП. Объем его распределения составляет около 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм

Розувастатин испытывает незначительный метаболизм (около 10%). Исследования метаболизма in vitro с использованием гепатоцитов человека свидетельствуют, что розувастатин является слабым субстратом метаболизма на основе ферментов цитохрома Р450. Основным задействованным изоферментом является CYP2C9, несколько меньшую роль играют 2C19, 3A4 и 2D6. Главными обнаруженными метаболитами розувастатина являются N-дисметиловый и лактоновый метаболиты. N-дисметилметаболит примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты клинически неактивны. На розувастатин приходится более 90% активности циркулирующего ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Вывод

Приблизительно 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с фекалиями (итого всасываемое и невсасываемое действующее вещество). Остальная часть выводится с мочой. Приблизительно 5% выводится с мочой в неизмененном виде. Период полувыведения составляет около 19 часов. Период полувыведения не меняется при увеличении дозы. Среднее геометрическое значение клиренса лекарственного средства из плазмы крови составляет примерно 50 л/ч (коэффициент вариации – 21,7%). Как и в отношении других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, печеночный захват розувастатина происходит с участием мембранного транспортера ОАТР-С, выполняющего важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. При многократном ежедневном применении фармакокинетические параметры не изменяются.

Особые популяции пациентов

Возраст и пол

Отсутствует клинически значимое влияние возраста и пола на фармакокинетику розувастатина у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией была похожа на фармакокинетику у взрослых добровольцев.

Раса

Известно, что исследования фармакокинетики выявили, что у пациентов монголоидной расы (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) медиа значения AUC и Cmax примерно вдвое выше, чем у европейцев; у индийцев медиа значения AUC и Cmax повышены примерно в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ этнических групп не выявил клинически значимых отличий в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной рас.

Нарушение функции почек

У пациентов с легкими или умеренными нарушениями почек уровень концентрации розувастатина и N-дисметила в плазме крови существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина

Нарушение функции печени

Известно, что в исследовании больных с разными степенями печеночной недостаточности с баллом 7 и ниже по шкале Чайлда-Пью не выявлены признаки повышенной экспозиции розувастатина. Однако у двух пациентов с оценкой 8 и 9 баллов по шкале Чайлда-Пью было отмечено удлинение периода полувыведения примерно в 2 раза по сравнению с аналогичным показателем у пациентов с более низкими показателями по шкале Чайлда-Пью. Опыт применения розувастатина пациентам с баллом выше 9 по шкале Чайлда-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм

Распределение ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, включая розувастатину, происходит с участием транспортных белков ОАТР1В1 и BCRP. У пациентов с генетическим полиморфизмом SLCO1B1 (OATP1B1) и/или ABCG2 (BCRP) существует риск повышенной экспозиции розувастатина. При отдельных формах полиморфизма SLCO1B1 с.521СС и ABCG2 с.421АА экспозиция розувастатина (AUC) повышена по сравнению с генотипами SLCO1B1 с.521ТТ или ABCG2 с.421СС. Специальное генотипирование в клинической практике не предусмотрено, но пациентам с таким полиморфизмом рекомендуется применять меньшую суточную дозу розувастатина.

Дети

Известно, что два исследования фармакокинетики розувастатина (в виде таблеток) у детей с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 до 17 лет или от 6 до 17 лет (в общей сложности 214 пациентов) показали, что экспозиция препарата у детей ниже или подобна экспозиции у взрослых. . Экспозиция розувастатина была предусмотрена в соответствии с дозой и длительностью приема в течение более чем 2 лет наблюдений. 

Rozaustatinning qo'shimcha dori vositalariga ta'siri.

Transport oqsillarining inhibitori.

Rozaustatin ba'zi transport oqsillari, jumladan, jigar transporteri OATR1B1 va efflux transporteri BCRP uchun substrat hisoblanadi. Rozaustatini ushbu transport oqsillarini bostiruvchi dori vositalari bilan bir vaqtda qo'llash, rozaustatinning qon plazmasidagi konsentratsiyasini oshirishi va miyopatiya xavfini oshirishi mumkin (qarang "Qo'llanilishi va dozalar", "Qo'llash xususiyatlari", "Boshqa dori vositalari bilan o'zaro ta'sirlar va boshqa o'zaro ta'sirlar", 2-jadval).

Tsiklosporin.

Rozaustatin va tsiklosporin bir vaqtda qo'llanganda, rozaustatinning AUC qiymati sog'lom ko'ngilli shaxslarga nisbatan o'rtacha 7 baravar yuqori bo'lgan (qarang 2-jadval). Rozaustatin tsiklosporin qabul qilayotgan bemorlarga tavsiya etilmaydi (qarang "Tavsiya etilmaydigan holatlar").

Bir vaqtda qo'llash tsiklosporinning qon plazmasidagi konsentratsiyasiga ta'sir qilmaydi.

Gemfibrozil va boshqa gipolipidemik dori vositalari.

Rozaustatin va gemfibrozilni bir vaqtda qo'llash rozaustatinning Cmax va AUC qiymatini ikki baravar oshiradi. Maxsus tadqiqotlar ma'lumotlarini hisobga olgan holda, fenofibrat bilan farmakokinetik jihatdan ahamiyatli o'zaro ta'sir kutilmaydi, ammo farmakodinamik o'zaro ta'sir mumkin. Gemfibrozil, fenofibrat, boshqa fibratlar va niatsin (nikotin kislotasi) gipolipidemik dozada (> yoki 1 g/kun) GMG-CoA-reduktaza inhibitorlari bilan bir vaqtda qo'llanganda miyopatiya rivojlanish xavfini oshiradi, ehtimol, ular alohida qo'llashga olib kelishi mumkin. Rozaustatinning 40 mg dozasini fibratlar bilan bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi (qarang "Tavsiya etilmaydigan holatlar" va "Qo'llash xususiyatlari"). Bunday hollarda rozaustatinni 5 mg dozadan boshlash tavsiya etiladi.

Ezetimib.

Rozaustatinning 10 mg dozasini va 10 mg ezetimibni giperkolesterinemiya bilan bemorlarda bir vaqtda qo'llash rozaustatinning AUC qiymatini 1,2 baravar oshiradi (2-jadval). Rozaustatin va ezetimib o'rtasida farmakodinamik o'zaro ta'sirni istisno qilib bo'lmaydi, bu esa nojo'ya ta'sirlarga olib kelishi mumkin (qarang "Qo'llash xususiyatlari").

Proteaza inhibitori.

To'g'ri mexanizmi noma'lum bo'lsa-da, proteaza inhibitori bilan bir vaqtda qo'llash rozaustatinning ekspozitsiyasini sezilarli darajada oshirishi mumkin (qarang 2-jadval).

Masalan, farmakokinetika tadqiqotida 10 mg rozaustatin va ikki proteaza inhibitori (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) o'z ichiga olgan kombinatsiyali dori vositasini sog'lom ko'ngilli shaxslarda bir vaqtda qo'llash rozaustatinning AUC va Cmax qiymatini taxminan 3 va 7 baravar oshirishi bilan birga bo'lgan. Rozaustatin va ba'zi proteaza inhibitori kombinatsiyalarini bir vaqtda qo'llash, rozaustatinning ekspozitsiyasini kutayotgan o'sishga qarab, rozaustatin dozasini ehtiyotkorlik bilan muhokama qilishdan so'ng amalga oshirilishi mumkin (qarang "Qo'llanilishi va dozalar", "Qo'llash xususiyatlari", "Boshqa dori vositalari bilan o'zaro ta'sirlar va boshqa o'zaro ta'sirlar", 2-jadval).

Antasid dori vositalari.

Rozaustatin va alyuminiy yoki magniy gidroksidini o'z ichiga olgan antasidlarni bir vaqtda qo'llash rozaustatin konsentratsiyasini taxminan 50% ga kamaytiradi. Ushbu ta'sir rozaustatinni qabul qilgandan keyin 2 soatdan so'ng antasidlarni qo'llaganda kamroq sezilarli bo'lgan. Ushbu o'zaro ta'sirning klinik ahamiyati o'rganilmagan.

Eritromitsin.

Rozaustatin va eritromitsinni bir vaqtda qo'llash rozaustatinning AUС(0-t) qiymatini 20% ga, Cmax ni esa 30% ga kamaytiradi. Bunday o'zaro ta'sir eritromitsin ta'sirida ichak peristaltikasining oshishi bilan bog'liq bo'lishi mumkin.

Citoхrom P450 fermentlari.

In vitro va in vivo tadqiqotlar natijalari rozaustatinning citoхrom P450 izofermentlarini inhibe qilmasligini va rag'batlantirmasligini ko'rsatadi. Bundan tashqari, rozaustatin ushbu izofermentlar uchun zaif substrat hisoblanadi. Shuning uchun, citoхrom P450 bilan bog'liq metabolizm o'rtasida dori vositalari o'rtasida o'zaro ta'sir kutilmaydi. Rozaustatin va flukonazol (CYP2C9 va CYP3A4 inhibitori) yoki ketokonazol (CYP2A6 va CYP3A4 inhibitori) o'rtasida klinik jihatdan ahamiyatli o'zaro ta'sirlar kuzatilmagan.

Tikagrelor.

Tikagrelor buyrak yetishmovchiligiga olib kelishi va rozaustatinning buyraklar orqali chiqarilishiga ta'sir qilishi mumkin, rozaustatinning to'planish xavfini oshiradi. Ba'zi hollarda tikagrelor va rozaustatini bir vaqtda qo'llash buyrak funksiyasining pasayishiga, KFK darajasining oshishiga va rabdomiolizga olib kelgan. Tikagrelor va rozaustatini bir vaqtda qo'llaganda buyrak funksiyasini va KFKni nazorat qilish tavsiya etiladi.

Dozani tuzatishni talab qiladigan o'zaro ta'sir (qarang, shuningdek, 2-jadval).

Rozaustatini boshqa dori vositalari bilan qo'llash zarur bo'lganda, rozaustatin dozasini tuzatish kerak. Agar dori vositasining ekspozitsiyasi (AUC) taxminan 2 yoki undan ko'p baravar oshishi kutilsa, rozaustatini 5 mg dozasidan kuniga bir marta boshlash kerak. Rozaustatinning maksimal sutkalik dozasini shunday tuzatish kerakki, rozaustatinning kutilayotgan ekspozitsiyasi 40 mg/kunda dori vositalarini qo'llamasdan qabul qilinganida kuzatilgan ekspozitsiyadan oshmasin; masalan, gemfibrozil bilan qo'llaganda rozaustatin dozasini 20 mg (ekspozitsiyaning 1,9 baravar oshishi) qilib belgilash kerak, ritonavir/atazanavir kombinatsiyasi bilan qo'llaganda esa 10 mg (3,1 baravar oshishi) qilib belgilash kerak.

Agar dori vositasi rozaustatinning AUCsini 2 baravardan kam oshirsa, boshlang'ich dozasini kamaytirish shart emas, ammo rozaustatin dozasini 20 mg dan yuqori oshirishda ehtiyot bo'lish kerak. 
 

Quyidagi dori vositalari/kombinatsiyalar rozaustatinning AUC nisbatiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan:

Aleglitazar 0,3 mg, 7 kun; fenofibrat 67 mg, 7 kun, kuniga 3 marta; flukonazol 200 mg, 11 kun, kuniga 1 marta; fazamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, 8 kun, kuniga 2 marta; ketokonazol 200 mg, 7 kun, kuniga 2 marta; rifampin 450 mg, 7 kun, kuniga 1 marta; silimarин 140 mg, 5 kun, kuniga 3 marta.

Rozaustatinning qo'shimcha dori vositalariga ta'siri.

Vitamin K antagonisti.

GMG-CoA-reduktaza inhibitorlarining boshqa turlarida bo'lgani kabi, rozaustatinni qo'llashni boshlash yoki uning dozasini asta-sekin oshirish vitamin K antagonisti (masalan, varfarin yoki boshqa kumarin antikoagulyantlari) qabul qilayotgan bemorlarda xalqaro normalizatsiya nisbati (INR) oshishiga olib kelishi mumkin. Rozaustatini to'xtatgandan yoki dozasini kamaytgandan so'ng INR pasayishi mumkin. Bunday hollarda INRni mos ravishda nazorat qilish tavsiya etiladi.

Og'izdan qabul qilinadigan kontratseptivlar/gormonal almashtirish terapiyasi (HAT).

Rozaustatin va og'izdan qabul qilinadigan kontratseptivlarni bir vaqtda qo'llash etinil estradiol va norgestrelning AUC qiymatini mos ravishda 26% va 34% ga oshiradi. Ushbu plazma darajalarining oshishi og'izdan qabul qilinadigan kontratseptivlar dozasini tanlashda hisobga olinishi kerak. Rozaustatin va HATni bir vaqda qabul qilayotgan bemorlarda dori vositalarining farmakokinetikasi haqida ma'lumot yo'q, shuning uchun o'zaro ta'sirni istisno qilib bo'lmaydi. Biroq, bunday kombinatsiya klinik tadqiqotlar davomida ayollarga keng qo'llanilgan va yaxshi qabul qilingan.

Boshqa dori vositalari.

Dijoksin.

Maxsus tadqiqotlar ma'lumotlarini hisobga olgan holda, dijoksin bilan klinik jihatdan ahamiyatli o'zaro ta'sir kutilmaydi.

Fuzid kislotasi.

Rozaustatinning fuzid kislotasi bilan o'zaro ta'siri tadqiqotlari o'tkazilmagan. Sistematik fuzid kislotasini statinlar bilan bir vaqda qo'llash miyopatiya, jumladan rabdomioliz xavfini oshirishi mumkin. Ushbu o'zaro ta'sirning mexanizmi (farmakodinamik yoki farmakokinetik, yoki ikkalasi ham) hali aniqlanmagan. Ushbu kombinatsiyani qabul qilayotgan bemorlarda rabdomioliz (jumladan, ba'zi o'lim holatlari) haqida xabar berilgan.

Sistematik fuzid kislotasini qo'llash zarur bo'lgan bemorlarga rozaustatinni fuzid kislotasi davolanishi davomida to'xtatish tavsiya etiladi. Qarang, shuningdek, "Qo'llash xususiyatlari" bo'limiga.

Bola.

O'zaro ta'sir tadqiqotlari faqat kattalarda o'tkazilganligi ma'lum. Bolalarda o'zaro ta'sir darajasi noma'lum. 

Воздействие на почки.

Известно, что у пациентов, применявших розувастатин в высоких дозах, особенно 40 мг, отмечались случаи протеинурии (определенной по тесту полоски), преимущественно канальцевой по происхождению и в большинстве случаев временной или прерывистой. Протеинурия не свидетельствовала об остром или прогрессирующем заболевании почек (см. раздел «Побочные реакции»). Частота сообщений о серьезных явлениях со стороны почек в постмаркетинговых исследованиях выше при дозе 40 мг. У пациентов, принимающих препарат в дозе 40 мг, функцию почек следует регулярно проверять.

Воздействие на скелетную мускулатуру.

Поражение скелетной мускулатуры, например миалгия, миопатия и изредка рабдомиолиз, наблюдались у пациентов при применении любых доз розувастатина, особенно при дозах > 20 мг. При применении езетимиба в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы в редких случаях сообщалось о развитии рабдомиолиза. Нельзя исключать возможности фармакодинамического взаимодействия, поэтому такую комбинацию следует применять с осторожностью.

Как и в случае применения других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота сообщений о случаях рабдомиолиза, связанных с применением розувастатина, в постмаркетинговый период была выше при дозе 40 мг.

Уровень креатинкиназы.

Уровень креатинкиназы (КК) не следует измерять после значительных физических нагрузок или при наличии возможных альтернативных причин повышения УК, которые могут затруднять интерпретацию результатов. Если начальный уровень УК значительно повышен (>5 раз ВМН), в течение 5-7 дней необходимо сделать дополнительный анализ, чтобы подтвердить результаты. Если результат повторного анализа подтверждает начальный уровень > 5 раз верхнего предела нормы, применение лекарственного средства не следует начинать.

Перед началом лечения.

Розувастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с факторами, способствующими развитию миопатии/рабдомиолиза. К таким факторам относятся:

У таких пациентов следует сравнить риск и возможную пользу при применении препарата; также рекомендован клинический мониторинг. Не следует начинать лечение в случае значительно повышенных начальных уровней УК (>5 раз выше ВМН).

В период лечения.

Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно сообщать о мышечной боли, слабости или судорогах неизвестной этиологии, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой. У таких пациентов следует определить уровни КК. Следует прекратить лечение, если уровни КК значительно повышены (> 5 х ВМН) или если мышечные симптомы тяжелые и вызывают дискомфорт в повседневной жизни (даже если уровни КК ≤ 5 х ВМН).

Если симптомы истекают и уровень КК возвращается в норму, розувастатин или альтернативный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы можно попробовать снова, но в минимальных дозах и под тщательным наблюдением.

Регулярный контроль уровня УК у пациентов без вышеуказанных симптомов не требуется.

Очень редко сообщалось о случаях иммунопосредованной некротизирующей миопатии (ИОНМ) во время или после терапии статинами, в том числе розувастатином.

Клиническими проявлениями ИОНМ являются слабость проксимальных мышц и повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови, что сохраняется даже после прекращения статинов.

Известно, что в ходе клинических исследований у небольшого количества пациентов, применявших розувастатин и сопутствующие препараты, усиленного влияния на скелетную мускулатуру не отмечалось.

Однако повышенная частота случаев миозита и миопатии наблюдалась у пациентов, применяющих другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы с производными фиброевой кислоты, в том числе гемфиброзилом, циклоспорином, никотиновой кислотой, азольными противогрибковыми средствами и ингибиторами протеазы.

Гемфиброзил повышает риск миопатии при сопутствующем применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА. Поэтому розувастатин не рекомендуется применять в комбинации с гемфиброзилом. Благоприятное влияние дальнейших изменений уровня липидов при одновременном применении розувастатина с фибратами или ниацином следует сравнить с потенциальными рисками при применении такой комбинации. Одновременное применение розувастатина в дозе 40 мг и фибратов противопоказано (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Розувастатин не следует применять совместно с лекарственными средствами фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. Пациентам, у которых применение системной фузидовой кислоты считается жизненно необходимым, лечение статинами следует прекратить на весь срок лечения фузидовой кислотой. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе несколько летальных исходов) у пациентов, получавших комбинацию фузидовой кислоты и статинов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентам следует посоветовать немедленно обратиться за помощью, если они испытывают любые симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапию статинами можно восстановить через семь дней после последней дозы фузидовой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима пролонгированная системная фузидовая кислота, например для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения розувастатина и фузидовой кислоты должна рассматриваться только в каждом конкретном случае и под тщательным контролем.

Розувастатин не следует применять пациентам с острыми, серьезными состояниями, способствующими развитию миопатии или повышающими риск развития почечной недостаточности на фоне рабдомиолиза (такими как сепсис, артериальная гипотензия, значительное хирургическое вмешательство, травма, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные).

Тяжелые кожные побочные реакции.

При применении розувастатина сообщалось о тяжелых кожных побочных реакциях, включая синдром Стивенса-Джонсона (SJS) и реакцию на лекарственные средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни или иметь летальные последствия (см. раздел «Побочные реакции»). ). При назначении препарата пациентов следует проинформировать о признаках и симптомах тяжелых кожных реакций и тщательно наблюдать за ними. Если появляются признаки и симптомы, свидетельствующие об этой реакции, применение лекарственного средства следует прекратить и рассмотреть альтернативное лечение.

Если при применении лекарственного средства Кливас у пациента развилась серьезная реакция, например SJS или DRESS, лечение этим препаратом у данного пациента ни в коем случае не должно возобновляться.

Воздействие на печень.

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, розувастатин следует с осторожностью применять пациентам, злоупотребляющим алкоголем и/или имеющим заболевания печени в анамнезе.

Биохимические показатели функции печени рекомендуется проверить перед применением препарата и через 3 месяца лечения. Если уровень трансаминаз в сыворотке крови более чем в три раза превышает предел нормы, применение розувастатина следует прекратить или уменьшить дозу. О серьезных нарушениях функции печени (преимущественно повышения уровня печеночных трансаминаз) в постмаркетинговый период сообщалось чаще при применении дозы 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, сначала следует провести лечение основного заболевания, а затем начинать применение розувастатина.

Расовая принадлежность.

Известно, что в ходе исследований фармакокинетики наблюдался рост системной экспозиции у пациентов монголоидной расы по сравнению с европейцами примерно вдвое (см. разделы Фармакокинетика, Способ применения и дозы, Противопоказания).

Ингибиторы протеазы.

Повышенная системная экспозиция к розувастатину наблюдалась у лиц, применявших розувастатин в сочетании с различными ингибиторами протеазы в сочетании с ритонавиром. Следует обсудить как пользу от снижения уровня липидов с помощью розувастатина у пациентов с ВИЧ, получающих ингибиторы протеазы, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме крови в начале терапии и повышении дозы розувастатина у пациентов, получающих ингибиторы протеазы. Одновременное применение препарата с ингибиторами протеазы не рекомендуется, если доза розувастатина не скорректирована (см. «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интерстициальное заболевание легких.

При применении некоторых статинов, особенно при длительном лечении, сообщалось об исключительных случаях интерстициальной болезни легких (см. раздел «Побочные реакции»). К проявлениям этой болезни можно отнести одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (утомляемость, снижение массы тела и лихорадка), применение статинов следует прекратить.

Сахарный диабет.

Некоторые факты свидетельствуют, что статины повышают уровень глюкозы в крови и у некоторых пациентов, которым грозит высокий риск развития диабета в будущем, могут вызвать гипергликемию такого уровня, при котором необходимо надлежащее лечение сахарного диабета. Эта угроза, однако, превышает снижение риска сосудистых нарушений при применении статинов, и поэтому она не должна являться основанием для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак 5,6-6,0 ммоль/л, ИМТ > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) следует установить как клинический, так и биохимический контроль в соответствии с национальными инструкциями.

Известно, что в исследовании JUPITER зарегистрированная общая частота сахарного диабета составила 2,8% в группе приема розувастатина и 2,3% в группе плацебо, преимущественно у пациентов с уровнем глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л.

Дети.

Оценка линейного роста (рост), массы тела, ИМТ (индекса массы тела) и вторичных характеристик полового созревания по Таннеру у детей от 6 до 17 лет, принимавших розувастатин, ограничена периодом продолжительностью 2 года. После 2 лет исследуемого лечения никакого влияния на рост, массу тела, ИМТ или половое созревание не выявлено. 
 

Женщины репродуктивного возраста должны применять соответствующие средства контрацепции.

Поскольку холестерин и другие продукты холестеринового биосинтеза важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает возможную пользу от применения препарата в период беременности. Если пациентка забеременеет в период применения препарата, лечение следует немедленно прекратить. 
Исследование влияния розувастатина на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами не проводилось. Однако ввиду фармакодинамических свойств маловероятно, что розувастатин будет влиять на такую способность. При управлении автотранспортом или работе с другими механизмами следует учитывать возможность головокружения в период лечения розувастатином. 

Maxsus dozani oshirishni davolash yo'q. Dozani oshirish holatida, bemorni simptomatik ravishda davolash kerak va zarurat bo'lganda - qo'llab-quvvatlovchi choralarni ko'rish kerak. Jigar funksiyasi va UK darajalarini nazorat qilish talab etiladi. Gemodializning samarali bo'lishi ehtimoli past.

2 yil. 

 Bolalar uchun yetarli bo'lmagan joyda, asl qadoqda 25 °C dan yuqori bo'lmagan haroratda saqlansin.