Yutilish Galvusmet® Galvusmet® preparatining turli konsentratsiyadagi tabletkalari (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg va 50 mg/1000 mg) bioekvivalentlik tadqiqotida vildeglyiptin va metformin gidroxloridning alohida preparatlari mos dozalaridagi kombinatsiyasi bilan solishtirildi. Ushbu tadqiqotlarda Galvusmet® preparatining alohida preparatlar kombinatsiyasidagi bioekvivalentligi Galvusmet® preparatining ikkala komponenti – vildeglyiptin va metformin gidroxlorid uchun AUC va Cmax ko‘rsatkichlari bo‘yicha namoyon qilindi. Ovqat qabul qilish Galvusmet® preparati bilan vildeglyiptinning yutilish hajmi va darajasiga ta’sir qilmaydi. Metformin gidroxloridning Cmax va AUC ko‘rsatkichlari preparat ovqat bilan birga qabul qilinganda mos ravishda 26 % va 7 % ga kamaydi. Metformin gidroxloridning yutilishi ham preparat ovqat bilan birga qabul qilinganda kechikdi, bu Tmax (2,0 soatdan 4,0 soatgacha) da aks etdi. Ovqat qabul qilishning preparatning ikkala komponenti – vildeglyiptin va metformin gidroxlorid farmakokinetikasiga ta’siri, ularning har biri ovqat bilan alohida qo‘llanganda kuzatiladigan farmakokinetikaga o‘xshashdir. Vildeglyiptin Og‘iz orqali och qoringa qabul qilingandan so‘ng vildeglyiptin tez yutiladi, plazmadagi maksimal konsentratsiyaga 1,75 soatda erishiladi. Vildeglyiptin ovqat bilan birga qabul qilinganda Cmax och qoringa dozalanishga nisbatan 19% ga kamayadi. Biroq, o‘zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatli emas, shuning uchun vildeglyiptin ovqat bilan ham, ovqatsiz ham qabul qilinishi mumkin. Mutlaq biofoydalanish 85% ni tashkil etadi. Taqqoslash Vildeglyiptinning plazma oqsillari bilan bog‘lanishi past (9,3%) va vildeglyiptin plazma va eritrotsitlar o‘rtasida teng taqsimlanadi. Vildeglyiptinning statsionar holatda o‘rtacha taqsimlanish hajmi (Vss) tomir ichiga yuborilgandan so‘ng 71 litrni tashkil etadi, bu tomirdan tashqari taqsimlanishni ko‘rsatadi. Biotransformatsiya Metabolizm vildeglyiptinning inson organizmidan chiqarilishining asosiy yo‘li bo‘lib, dozadan 69% ni tashkil etadi. Asosiy metabolit (LAY 151) farmakologik jihatdan nofaol bo‘lib, sianofragmentning gidroliz mahsuloti hisoblanadi va dozadan 57% ni tashkil etadi, undan keyin amid gidroliz mahsuloti (dozadan 4%) keladi. DPP-4 vildeglyiptinning qisman gidroliziga yordam beradi, bu in vivo tadqiqotda DPP-4 yetishmovchiligi bo‘lgan kalamushlarda ko‘rsatilgan. Vildeglyiptin CYP 450 fermentlari tomonidan har qanday miqdorda metabolizmga uchramaydi va, shunga ko‘ra, vildeglyiptinning metabolik klirensi u bilan birga qabul qilinadigan va CYP 450 ning ingibitorlari va/yoki induktorlari bo‘lgan preparatlar tomonidan ta’sirlanmasligi kerak. In vitro tadqiqotlar vildeglyiptin CYP 450 fermentlarini ingibe qilmasligi/indutse qilmasligini ko‘rsatdi. Shunday qilib, vildeglyiptin birga qabul qilinadigan va CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 va CYP 3A4/5 tomonidan metabolizmga uchraydigan preparatlarning metabolik klirensiga ta’sir qilmaydi. Chiqarilish Og‘iz orqali vildeglyiptin yuborilgandan so‘ng, dozadan taxminan 85% si siydik bilan, 15% si najasda aniqlanadi. Og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng o‘zgarmagan vildeglyiptinning buyrak orqali chiqarilishi dozadan 23% ni tashkil etadi. Sog‘lom odamlarga tomir ichiga yuborilgandan so‘ng vildeglyiptinning plazma va buyrak klirensi mos ravishda 41 va 13 l/soatni tashkil etadi. Tomir ichiga yuborilgandan so‘ng o‘rtacha yarim chiqarilish davri taxminan 2 soatni tashkil etadi. Og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng yarim chiqarilish davri taxminan 3 soatni tashkil etadi. Chiziqlilik/chiziqsizlik Vildeglyiptin uchun Cmax va plazmadagi konsentratsiya-vs-vaqt egri chizig‘i ostidagi maydon (AUC) dozaga proporsional ravishda taxminan terapevtik doza diapazonida oshadi. Bemorlar xususiyati Jins Sog‘lom erkak va ayol ko‘ngillilarida, keng yosh va tana massasi indeksi (BMI) diapazonida vildeglyiptin farmakokinetikasida klinik jihatdan ahamiyatli farqlar yo‘q. Vildeglyiptinning DPP-4 ingibitsiyasi jinsga bog‘liq emas. Yosh Sog‘lom keksa ko‘ngillilarda (≥ 70 yosh), vildeglyiptinning umumiy ta’siri (100 mg kuniga bir marta) 32% ga oshgan, plazmadagi maksimal konsentratsiya esa yosh sog‘lom odamlarga (18-40 yosh) nisbatan 18% ga oshgan. Biroq, bu o‘zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmaydi. Vildeglyiptinning DPP-4 ingibitsiyasi yoshga bog‘liq emas. Jigar yetishmovchiligi Yengil, o‘rta yoki og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda (Child-Pugh A-C sinflari) vildeglyiptin ta’sirida klinik jihatdan ahamiyatli o‘zgarishlar (maksimal ~ 30%) kuzatilmadi. Buyrak yetishmovchiligi Vildeglyiptin AUC o‘rtacha 1,4, 1,7 va 2 marta, mos ravishda yengil, o‘rta va og‘ir buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda, buyrak funksiyasi normal bo‘lgan subyektlarga nisbatan oshadi. LAY151 metabolitining AUC mos ravishda 1,6, 3,2 va 7,3 marta, BQS867 esa 1,4, 2,7 va 7,3 marta yengil, o‘rta va og‘ir buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda, buyrak funksiyasi normal bo‘lgan subyektlarga nisbatan oshadi. Buyrak kasalligining oxirgi bosqichidagi (ESRD) bemorlar uchun cheklangan ma’lumotlar shuni ko‘rsatadiki, ularda vildeglyiptin ekspozitsiyasi og‘ir buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarnikiga o‘xshash. ESRD bo‘lgan bemorlarda LAY151 konsentratsiyasi og‘ir buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarga nisbatan taxminan 2-3 marta yuqori. Vildeglyiptin gemodializda cheklangan darajada chiqariladi (dozaning 3 % i 3-4 soatlik gemodializda, dozadan 4 soat o‘tib boshlangan). Etnik guruhlar Cheklangan ma’lumotlar shuni ko‘rsatadiki, irqqa vildeglyiptin farmakokinetikasiga sezilarli ta’sir ko‘rsatmaydi. Metformin Yutilish Og‘iz orqali metformin qabul qilingandan so‘ng, plazmadagi maksimal konsentratsiyaga (Cmax) taxminan 2,5 soatda erishiladi. 500 mg metformin tabletkalarining mutlaq biofoydalanishi sog‘lom subyektlarda taxminan 50-60% ni tashkil etadi. Og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng, so‘rilmagan qismi najasda aniqlanadi va 20-30% ni tashkil etadi. Og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng, metformin yutilishi to‘yingan va to‘liq emas. Metformin yutilish farmakokinetikasi chiziqli emas deb taxmin qilinadi. Metforminning odatdagi dozalarida va dozalanish rejimida, plazmadagi barqaror konsentratsiyaga 24-48 soat ichida erishiladi va odatda 1 mkg/ml dan kam bo‘ladi. Nazoratli klinik sinovlarda, metforminning plazmadagi maksimal konsentratsiyasi (Cmax) hatto maksimal dozada ham 4 mkg/ml dan oshmagan. Ovqat metforminning yutilishini biroz kechiktiradi va darajasini pasaytiradi. 850 mg dozada yuborilganda, plazmadagi maksimal konsentratsiya 40% ga past, AUC 25% ga kamayadi va plazmada maksimal konsentratsiyaga erishish vaqti 35 daqiqaga uzayadi. Bu pasayishning klinik ahamiyati noma’lum. Taqqoslash Plazma oqsillari bilan bog‘lanish ahamiyatsiz. Metformin eritrotsitlarda taqsimlanadi. O‘rtacha taqsimlanish hajmi (Vd) 63-276 litr oralig‘ida. Metabolizm Metformin o‘zgarmagan holda siydik bilan chiqariladi. Odamlarda metabolitlar aniqlanmagan. Chiqarilish Metformin buyrak ekskresiyasi yo‘li bilan chiqariladi. Metforminning buyrak klirensi >400 ml/min bo‘lib, bu metforminning glomerulyar filtrlatsiya va kanalchalar sekretsiyasi yo‘li bilan chiqarilishini ko‘rsatadi. Og‘iz orqali qabul qilingandan so‘ng, yarim chiqarilish davri taxminan 6,5 soatni tashkil etadi. Agar buyrak funksiyasi buzilgan bo‘lsa, buyrak klirensi kreatininga proporsional ravishda kamayadi va, shunga ko‘ra, yarim chiqarilish davri uzayadi, bu esa plazmadagi metformin darajasining oshishiga olib keladi. Bolalar Farmakokinetik ma’lumotlar mavjud emas. Etnik guruhlar Vildeglyiptin yoki metformin gidroxlorid farmakokinetikasiga etnik mansublikning ta’siri haqida hech qanday dalil yo‘q. Galvusmet® – bu ikki xil ta’sir mexanizmiga ega bo‘lgan, II tip diabetli bemorlarda glyukoza nazoratini yaxshilovchi ikki antigiperglikemik modda kombinatsiyasidir: vildeglyiptin – dipeptidilpeptidaza-4 (DPP-4) ingibitorlari guruhiga, metformin gidroxlorid esa biguanidlar guruhiga kiradi. Vildeglyiptin Vildeglyiptin DPP-4 selektiv ingibitorlariga kiradi. Vildeglyiptin tomonidan DPP-4 faolligining bostirilishi ovqatdan so‘ng endogen glyukagon-o‘xshash peptid 1 (GLP-1) va glyukozaga bog‘liq insulinotrop polipeptid (GIP) gormonlari darajasining oshishiga olib keladi. Vildeglyiptin tomonidan DPP-4 ingibitsiyasi ochlik va ovqatdan so‘ng endogen inkretin gormonlari GLP-1 (glyukagon-o‘xshash peptid 1) va GIP (glyukozaga bog‘liq insulinotrop peptid) darajasining oshishiga olib keladi. Ushbu gormonlarning endogen darajasini oshirish orqali vildeglyiptin beta-hujayralarning glyukozaga sezuvchanligini yaxshilaydi, bu esa glyukozaga bog‘liq insulin sekretsiyasining kuchayishiga olib keladi. II tip diabetli bemorlarni 50 dan 100 mg gacha kunlik dozada davolash beta-hujayra funksiyasi markerlarini sezilarli darajada yaxshilaydi. Beta-hujayra funksiyasining yaxshilanish darajasi kasallikning boshlang‘ich og‘irligiga bog‘liq; diabeti bo‘lmagan (qon glyukozasi normal) bemorlarda vildeglyiptin insulin sekretsiyasini stimullamaydi yoki glyukoza darajasini pasaytirmaydi. GLP-1 endogen darajasini oshirish orqali vildeglyiptin alfa-hujayralarning glyukozaga sezuvchanligini oshiradi, bu esa glyukozaga bog‘liq glyukagon regulyatsiyasini yaxshilashga olib keladi. Ovqatdan so‘ng glyukagonning ortiqcha darajasining pasayishi insulin rezistentligini kamaytiradi. Inkretin gormonlarining oshgan darajasi natijasida gipoglikemiya fonida insulin-glyukagon nisbati sezilarli oshishi ochlik va ovqatdan so‘ng jigar glyukoza ishlab chiqarilishini kamaytiradi, bu esa glikemiyani pasaytiradi. GLP-1 darajasining oshishi natijasida oshqozon bo‘shashishining uzayishi vildeglyiptin bilan davolashda kuzatilmaydi. Metformin gidroxlorid Metformin gidroxlorid II tip diabetli bemorlarda glyukozaga tolerantlikni oshiradi, och qondagi glyukoza va ovqatdan so‘ng glyukoza darajasini pasaytiradi. Metformin gidroxlorid jigar glyukoza ishlab chiqarilishini kamaytiradi, ichakda glyukoza yutilishini kamaytiradi va periferik glyukoza qabul qilinishi va utilizatsiyasini oshirish orqali insulinga sezuvchanlikni oshiradi. Sulfonilmochevina farqli o‘laroq, metformin gidroxlorid II tip diabetli bemorlarda yoki sog‘lom ko‘ngillilarda (maxsus holatlar bundan mustasno) gipoglikemiyani chaqirmaydi va gipyerinsulinemiyani keltirib chiqarmaydi. Metformin gidroxlorid bilan davolashda ochlik sharoitida insulin sekretsiyasi o‘zgarmaydi, kun davomida plazmadagi insulin javobi kamayishi mumkin. Metformin gidroxlorid glyukogen sinteziga ta’sir qilish va glyukozaning maxsus membrana tashuvchilari (GLUT-1 va GLUT-4) transport qobiliyatini oshirish orqali hujayra ichida glyukogen sintezini stimullaydi. Metformin gidroxlorid qo‘llanganda lipoproteidlar almashinuvida ijobiy ta’sir kuzatiladi – umumiy xolesterin, past zichlikdagi lipoproteid xolesterini va triglitseridlar darajasining pasayishi, bu preparatning plazmadagi glyukoza konsentratsiyasiga ta’siri bilan bog‘liq emas. 

 Eksperimental tadqiqotlarda vildagliptin tavsiya etilgan dozadan 200 marta yuqori dozada buyurilganda, preparat fertilitet va embrionning erta rivojlanishida buzilishlarni chaqirmagan va homilada teratogen ta’sir ko‘rsatmagan.

Vildagliptin metformin bilan 1:10 nisbatda birga buyurilganda ham homilada teratogen ta’sir aniqlanmagan.

Galvus Met preparatini homilador ayollarda qo‘llash bo‘yicha yetarli ma’lumotlar mavjud emasligi sababli, preparatni homiladorlik davrida qo‘llash mumkin emas.

Homilador ayollarda glyukoza almashinuvi buzilganda tug‘ma anomaliyalar rivojlanish xavfi, shuningdek, neonatal kasallanish va o‘lim holatlari tezligi oshishi kuzatiladi. Homiladorlik davrida qondagi glyukoza darajasini normallashtirish uchun insulinni monoterapiya sifatida qo‘llash tavsiya etiladi.

Vildagliptin yoki metformin inson sutiga ajralish-chiqmasligi noma’lum bo‘lgani sababli, Galvus Met preparatini emizish davrida qo‘llash mumkin emas 

 Vildagliptin+Metformin 
Vildagliptin (100 mg 1 marta sutkada) va metformin (1000 mg 1 marta sutkada) bir vaqtda qo‘llanilganda ular o‘rtasida klinik jihatdan ahamiyatli farmakokinetik o‘zaro ta’sirlar aniqlanmagan. Klinik tadqiqotlar davomida ham, Galvus Met keng klinik qo‘llanilganda ham, boshqa hamroh dori vositalari va moddalarni qabul qilgan bemorlarda kutilmagan o‘zaro ta’sirlar aniqlanmagan.

Vildagliptin 
Vildagliptin past dori vositalari o‘zaro ta’siri potensialiga ega. Vildagliptin sitoxrom R (CYP) 450 fermentlarining substrati bo‘lmaganligi, shuningdek, bu fermentlarni ingibitsiyalamasligi va induktsiyalamasligi sababli, u CYP 450 substratlari, ingibitorlari yoki induktorlarini o‘z ichiga olgan dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri ehtimoli past. Bir vaqtda qo‘llanilganda vildagliptin quyidagi fermentlar substratlari bo‘lgan preparatlarning metabolizm tezligiga ta’sir qilmaydi: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 va CYP3A4/5. Vildagliptinning 2-tip qandli diabetni davolashda eng ko‘p qo‘llaniladigan preparatlar (glibenkamid, pioglitazon, metformin) yoki tor terapevtik diapazonga ega bo‘lgan preparatlar (amlodipin, digoksin, ramipril, simvastatin, valsartan, varfarin) bilan klinik jihatdan ahamiyatli o‘zaro ta’siri aniqlanmagan.

Metformin 
Furosemid metforminning Smax va AUC ni oshiradi, biroq uning buyrak klirensiga ta’sir qilmaydi. Metformin furosemidning Smax va AUC ni kamaytiradi va uning buyrak klirensiga ham ta’sir qilmaydi. 
Nifedipin metforminning so‘rilishini, Smax va AUC ni oshiradi; bundan tashqari, u metforminning siydik bilan chiqarilishini oshiradi. Metformin nifedipinning farmakokinetik parametrlariga deyarli ta’sir qilmaydi. 
Glibenkamid metforminning farmakokinetik/farmakodinamik parametrlariga ta’sir qilmaydi. Metformin, umuman olganda, glibenkamidning Smax va AUC ni kamaytiradi, biroq ta’sir darajasi sezilarli darajada farq qiladi. Shu sababli, bunday o‘zaro ta’sirning klinik ahamiyati noaniq bo‘lib qolmoqda.

Organik kationlar, masalan, amilorid, digoksin, morfin, prokainamid, xinin, ranitidin, triamteren, trimetoprim, vankomitsin va boshqalar, buyraklar orqali kanalikulyar sekretsiya yo‘li bilan chiqariladi, nazariy jihatdan metformin bilan o‘zaro ta’sirga kirishi mumkin, chunki ular buyrak kanalikulyar transport tizimlari uchun raqobatlashadi. Masalan, tsimetidin metforminning plazma/qon konsentratsiyasini va AUC ni mos ravishda 60% va 40% ga oshiradi. Metformin tsimetidinning farmakokinetik parametrlariga ta’sir qilmaydi. Galvus Met ni buyrak funksiyasiga yoki metforminning organizmdagi taqsimlanishiga ta’sir qiluvchi preparatlar bilan birga qo‘llashda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

Boshqa preparatlar - ayrim preparatlar giperglikemiyani chaqirishi va gipoglikemik vositalarning samaradorligini kamaytirishi mumkin. Bunday preparatlarga tiazidlar va boshqa diuretiklar, glyukokortikosteroidlar, fenotiazinlar, tireoid gormonlari, estrogenlar, peroral kontratseptivlar, fenitoin, nikotin kislotasi, simpatomimetiklar, kalsiy antagonistlari va izoniazid kiradi.

Bunday hamroh preparatlarni buyurishda yoki, aksincha, ularni bekor qilishda metforminning samaradorligini (uning gipoglikemik ta’sirini) diqqat bilan nazorat qilish va zarur bo‘lsa, preparat dozasini tuzatish tavsiya etiladi. Danazolni bir vaqtda qabul qilish tavsiya etilmaydi, chunki u giperglikemik ta’sir ko‘rsatishi mumkin. Danazol bilan davolash zarur bo‘lsa va uni bekor qilgandan so‘ng metformin dozasini glyukoza darajasi nazorati ostida tuzatish talab etiladi. Xlorpromazin: katta dozalarda (sutkada 100 mg) qabul qilinganda glikemiyani oshiradi, insulin ajralishini kamaytiradi. Neyroleptiklar bilan davolashda va ularni bekor qilgandan so‘ng preparat dozasini glyukoza darajasi nazorati ostida tuzatish talab etiladi.

Yod saqlovchi rentgenokontrast vositalar: yod saqlovchi rentgenokontrast vositalar bilan radiologik tekshiruv o‘tkazish qandli diabetli bemorlarda buyrak funksional yetishmovchiligi fonida laktatsidoz rivojlanishiga olib kelishi mumkin.

Inyeksiya ko‘rinishida buyuriladigan beta-2 simpatomimetiklar: beta-2 retseptorlarni stimulyatsiya qilish natijasida glikemiyani oshiradi. Bunday hollarda glikemiyani nazorat qilish zarur. Zarur bo‘lsa, insulin buyurish tavsiya etiladi. Metformin sulfonilmochevina hosilalari, insulin, akarboza, salitsilatlar bilan birga qo‘llanilganda gipoglikemik ta’sir kuchayishi mumkin.

Metformin qabul qilayotgan bemorlarda o‘tkir alkogol intoksikatsiyasi bo‘lsa, laktatsidoz rivojlanish xavfi oshadi (ayniqsa, ochlik, ozg‘inlik yoki jigar yetishmovchiligi bo‘lsa), shuning uchun Galvus Met bilan davolashda alkogol va etil spirti saqlovchi dori vositalarini qabul qilishdan saqlanish kerak.