Всасывание Гальвусмет® В исследовании биоэквивалентности препарата Гальвусмет® таблетки разных концентраций (50 мг/500 мг, 50 мг/850 мг и 50 мг/1000 мг) сравнивали с комбинацией отдельных препаратов вилдаглиптина и метформина гидрохлорида в соответствующих дозах. В этих исследованиях была продемонстрирована биоэквивалентность препарата Гальвусмет® в комбинациях отдельных препаратов по показателям AUC и Cmах обоих компонентов препарата Гальвусмет® - вилдаглиптина и метформина гидрохлорида. Прием пищи не влияет на объем и степень всасывания вилдаглиптина с препаратом Гальвусмет®. Cmax и AUC метформина гидрохлорида при приеме препарата вместе с пищей снижались на 26 % и 7 % соответственно. Всасывание метформина гидрохлорида также задерживалось при приеме препарата во время еды, что отобразилось на Tmах (с 2,0 до 4,0 часов). Влияние приема пищи на фармакокинетику обоих компонентов препарата - вилдаглиптина и метформина гидрохлорида – аналогично влиянию на фармакокинетику вилдаглиптина и метформина гидрохлорида при их индивидуальном применении с пищей. Вилдаглиптин После перорального приема натощак вилдаглиптин быстро всасывается, пиковые концентрации в плазме крови достигаются через 1,75 часа. Прием вилдаглиптина с пищей приводит к снижению Cmax (19%) по сравнению с дозированием натощак. Тем не менее, масштабы изменений не являются клинически значимыми, так что вилдаглиптин может быть принят как с пищей, так и без. Абсолютная биодоступность составляет 85%. Распределение Связывание с белками плазмы вилдаглиптина низкое (9,3%) и вилдаглиптин распределяется поровну между плазмой и эритроцитами. Средний объем распределения вилдаглиптина в стационарном состоянии после внутривенного введения (Vss) составляет 71 литр, что свидетельствует о внесосудистом распределении. Биотрансформация Метаболизм является основным путем элиминации вилдаглиптина в организме человека, что составляет 69% от дозы. Основной метаболит (LAY 151) фармакологически неактивен и является продуктом гидролиза циано-фрагмента, что составляет 57% от дозы, за которым следует продукт амидного гидролиза (4% от дозы). DPP-4 способствует частичному гидролизу вилдаглиптина в исследовании in vivo с использованием DPP-4 недостатком у крыс. Вилдаглиптин не метаболизируется ферментами CYP 450 в любой количественной степени, и, соответственно, метаболический клиренс вилдаглиптина не должен быть затронут препаратами, которые принимаются параллельно с ним, и являются ингибиторами и/или индукторами CYP 450. Исследование in vitro показали, что вилдаглиптин не ингибирует/индуцирует CYP 450 ферменты. Таким образом, вилдаглиптин не может повлиять на метаболический клиренс препаратов, которые принимаются совместно с ним и метаболизируются CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 и CYP 3A4/5. Выведение После перорального введения вилдаглиптина, около 85% дозы выводится с мочой и 15% дозы обнаруживается в фекалиях. Почечная экскреция неизмененного вилдаглиптина приходится на 23% дозы после приема внутрь. После внутривенного введения здоровым людям, клиренс вилдаглиптина в плазме и в почках составляют 41 и 13 л/ч соответственно. Средний период полувыведения после внутривенного введения составляет около 2 часов. Период полувыведения после приема внутрь составляет около 3 часов. Линейность/не линейность Cmax для вилдаглиптина и площадь под кривой концентрации в плазме по временным кривым (AUC) увеличивается пропорционально дозе примерно в терапевтическом диапазоне доз. Характеристика пациентов Пол Нет клинически значимых различий в фармакокинетике вилдаглиптина между здоровыми испытуемыми мужского и женского пола в широком диапазоне возраста и индекса массы тела (ИМТ). DPP-4 ингибирование вилдаглиптина не зависит от пола. Возраст У здоровых добровольцев пожилого возраста (≥ 70 лет), общее воздействие вилдаглиптина (100 мг один раз в день) было увеличено на 32%, с 18% повышением пиковых концентраций в плазме крови по сравнению с молодыми здоровыми людьми (18-40 лет). Однако эти изменения не считаются клинически значимыми. DPP-4 ингибирование вилдаглиптина не зависит от возраста. Печеночная недостаточность У пациентов с легкой, умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (классы А-С по Чайлд-Пью) не было никаких клинически значимых изменений (максимум ~ 30%) при воздействии вилдаглиптина. Почечная недостаточность AUC вилдаглипина возрастала, в среднем, в 1.4, 1.7 и 2 раза у пациентов со слабыми, умеренными и сильными нарушениями функции почек, соответственно, по сравнению с субъектами с функцией почек в норме. AUC метаболитов LAY151 возрастала, в 1.6, 3.2 и 7.3 раза, а BQS867 возрастала, в 1.4, 2.7 и 7.3 раза у пациентов со слабыми, умеренными и сильными нарушениями функции почек, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Ограниченные данные для пациентов с почечным заболеванием в последней стадии (ESRD) показывают, что у них экспозиция вилдаглипина аналогична таковой у пациентов с сильными нарушениями функции почек. Концентрации LAY151 у пациентов с ESRD приблизительно в 2-3 раза выше, чем у пациентов с сильными нарушениями функции почек. Вилдаглипин в ограниченной степени выводится при гемодиализе (3 % за 3 - 4 часа гемодиализа, который начали через 4 часа после дозирования). Этнические группы Ограниченные данные свидетельствуют о том, что раса не имеет значительного влияния на фармакокинетику вилдаглиптина. Метформин Всасывание После перорального приема метформина, максимальная концентрация в плазме (Cmax) достигается примерно через 2,5 ч. Абсолютная биодоступность 500 мг метформина в таблетках составляет примерно 50-60% у здоровых субъектов. После перорального приема, непоглощенная часть восстанавливается в кале и составляет 20-30%. После приема внутрь, всасывание метформина насыщенное и неполное. Предполагается, что фармакокинетика всасывания метформина не является линейной. В обычных дозах метформина и режиме дозировки, устойчивая концентрация в плазме достигается в течение 24-48 ч и, как правило, составляет менее 1 мкг/мл. В контролируемых клинических испытаниях, максимум метформина в плазме крови (Cmax) не превышал 4 мкг/мл, даже при максимальных дозах. Пища немного задерживает и уменьшает степень поглощения метформина. После введения в дозе 850 мг, пиковая концентрация в плазме была на 40% ниже, AUC уменьшается на 25%, а время до получения пика концентрации в плазме было продлено на 35 минут. Клиническая значимость этого снижения неизвестна. Распределение Связывание с белками плазмы незначительно. Метформин разделяется в эритроцитах. Средний объем распределения (Vd) колеблется в пределах 63-276 литров. Метаболизм Метформин выводится в неизмененном виде с мочой. Метаболиты не были обнаружены у людей. Выведение Метформин выводится путем почечной экскреции. Почечный клиренс метформина составляет >400 мл/мин, указывающий на то, что метформин выводится путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. После перорального приема, период полувыведения составляет около 6,5 часов. Если функция почек нарушена, почечный клиренс уменьшается пропорционально креатинину и, таким образом, период полувыведения затягивается, что приводит к повышению уровня метформина в плазме крови. Дети Нет доступных фармакокинетических данных. Этнические группы Отсутствуют любые доказательства влияния этнической принадлежности на фармакокинетику вилдаглиптина или метформина гидрохлорида. Гальвусмет® является комбинацией двух антигипергликемических веществ с разными механизмами действия, улучшающих контроль глюкозы у пациентов с диабетом ІІ типа вилдаглиптин – относится к группе ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), а метформина гидрохлорид – относится к группе бигуанидов. Вилдаглиптин Вилдаглиптин принадлежит к селективным ингибиторам ДПП-4. Угнетение вилдаглиптином активности ДПП-4 приводит к эндогенному увеличению уровня гормонов глюкагонподобного пептида 1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) после приема пищи. Ингибирование вилдаглиптином ДПП-4 вызывает повышение эндогенного уровня гормонов инкретина ГПП-1 (глюкагонподобный пептид 1) и ГИП (глюкозозависимый инсулинотропный пептид) во время голодания и после приема пищи. Путем повышения эндогенных уровней этих гормонов вилдаглиптин улучшает чувствительность бета-клеток к глюкозе, что приводит к усилению секреции глюкозозависимого инсулина. Лечение пациентов с диабетом типа II препаратом в дозах от 50 до 100 мг в сутки существенно улучшает маркеры функции бета-клеток. Степень улучшения функции бета-клеток зависит от исходной степени тяжести заболевания; у пациентов, не больных диабетом (с нормальным уровнем глюкозы в крови), вилдаглиптин не вызывает стимуляции секреции инсулина или снижение уровней глюкозы. Путем повышения эндогенных уровней ГПП-1 вилдаглиптин усиливает чувствительность альфа-клеток к глюкозе, что приводит к улучшению глюкозозависимой регуляции глюкагона. Снижение избыточного уровня глюкагона во время приема пищи приводит к уменьшению резистентности к инсулину. Значительный рост соотношения инсулин-глюкагон на фоне гипогликемии, вызванной повышенными уровнями гормона инкретина, приводит к снижению продукции глюкозы печенью во время голодания и после приема пищи, что вызывает снижение гликемии. Известное влияние повышенного уровня ГПП-1, заключающееся в продлении эвакуации содержимого желудка, не наблюдается при лечении вилдаглиптином. Метформина гидрохлорид Метформина гидрохлорид повышает толерантность к глюкозе у пациентов с диабетом ІІ типа, снижая базальный уровень глюкозы в плазме крови и уровень глюкозы после приема пищи. Метформина гидрохлорид уменьшает продуцирование глюкозы в печени, уменьшает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем увеличения периферического поглощения и утилизации глюкозы. В отличие от сульфонилмочевины, метформина гидрохлорид не вызывает гипогликемии у пациентов с диабетом ІІ типа или у здоровых добровольцев (за исключением специальных условий) и не вызывает гиперинсулинемии. При лечении метформина гидрохлоридом секреция инсулина остается неизменной на уровне условий натощак, а ответ инсулина в плазме крови в продолжение дня может снизиться. Метформина гидрохлорид стимулирует внутриклеточный синтез гликогена путем влияния на синтез гликогена и увеличения транспортной способности специфических типов мембранных транспортеров глюкозы (GLUT-1 и GLUT-4). При применении метформина гидрохлорида отмечается благоприятное влияние на метаболизм липопротеидов снижение концентрации общего холестерина, холестерина липопротеидов низкой плотности и триглицеридов, не связанное с влиянием препарата на концентрацию глюкозы в плазме. 

 В экспериментальных исследованиях при назначении вилдаглиптина в дозах, в 200 раз превышающих рекомендуемые, препарат не вызывал нарушение фертильности и раннего развития эмбриона и не оказывал тератогенное действие на плод.

При назначении вилдаглиптина в комбинации с метформином в соотношении 1:10 также не было выявлено тератогенное действие на плод.

Поскольку достаточных данных по применению препарата Галвус Мет у беременных женщин нет, применение препарата при беременности противопоказано.

При нарушениях обмена глюкозы у беременных женщин отмечается повышение риска развития врожденных аномалий, а также частоты неонатальной заболеваемости и смертности. Для нормализации уровня глюкозы крови при беременности рекомендуется монотерапия инсулином.

Поскольку неизвестно, выделяется ли вилдаглиптин или метформин с грудным молоком у человека, применение препарата Галвус Мет в период грудного вскармливания противопоказано 

 Вилдаглиптин+Метформин 
При одновременном применении вилдаглиптина (100 мг 1 раз в сутки) и метформина (1000 мг 1 раз в сутки) клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между ними отмечено не было. Ни в ходе клинических исследований, ни в ходе широкого клинического применения Галвуса Мет у пациентов, получавших другие сопутствующие препараты и вещества, непредвиденных взаимодействий выявлено не было.

Вилдаглиптин 
Вилдаглиптин обладает низким потенциалом лекарственного взаимодействия. Поскольку вилдаглиптин не является субстратом ферментов цитохрома Р (CYP) 450, а также не ингибирует и не индуцирует эти ферменты, его взаимодействие с лекарственными препаратами, которые являются субстратами, ингибиторами или индукторами Р (CYP) 450, маловероятно. При одновременном применении вилдаглиптин не влияет на скорость метаболизма препаратов, являющихся субстратами ферментов: CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4/5. Клинического значимого взаимодействия вилдаглиптина с препаратами, наиболее часто используемыми при лечении сахарного диабета 2 типа (глибенкламидом, пиоглитазоном, метформином) или обладающими узким терапевтическим диапазоном (амлодипином, дигоксином, рамиприлом, симвастатином, валсартаном, варфарином) не установлено.

Метформин 
Фуросемид увеличивает Сmax и AUC метформина, но не влияет на его почечный клиренс. Метформин снижает Сmax и AUC фуросемида и также не влияет на его почечный клиренс. 
Нифедипин увеличивает всасывание, Сmax и AUC метформина; кроме того, он увеличивает выведение его с мочой. Метформин практически не влияет на фармакокинетические параметры нифедипина. 
Глибенкламид не влияет на фармакокинетические / фармакодинамические параметры метформина. Метформин, в целом, снижает Сmaxи AUC глибенкламида, однако величина эффекта сильно варьирует. По этой причине клиническое значение подобного взаимодействия остается неясным.

Органические катионы, например, амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм, ванкомицин и др., выводящиеся почками путем канальцевой секреции, теоретически могут взаимодействовать с метформином, поскольку они конкурируют за общие системы транспорта почечных канальцев. Так, циметидин увеличивает как концентрацию метформина в плазме/крови, так и его AUC - на 60% и 40%, соответственно. Метформин не влияет на фармакокинетические параметры циметидина. Следует соблюдать осторожность при применении Галвуса Мет вместе с препаратами, влияющими на функцию почек или распределение метформина в организме.

Другие препараты - некоторые препараты могут вызывать гипергликемию и способствуют снижению эффективности гипогликемических средств. К подобным препаратам относятся тиазиды и другие диуретики, глюкокортикостероиды, фенотиазины, тиреоидные гормоны, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, антагонисты кальция и изониазид.

При назначении подобных сопутствующих препаратов или, напротив, в случае их отмены рекомендуется тщательно контролировать эффективность метформина (его гипогликемическое действие) и, в случае необходимости, корректировать дозу препарата. Не рекомендуется одновременный прием даназола во избежании гипергликемического действия последнего. При необходимости лечения даназолом и после прекращения приема последнего требуется коррекция дозы метформина под контролем уровня содержания глюкозы. Хлорпромазин: при приеме в больших дозах (100 мг в день) повышает гликемию, снижая высвобождение инсулина. При лечении нейролептиками и после прекращения приема последних требуется коррекция дозы препарата под контролем уровня глюкозы.

Йодосодержащие рентгеноконтрастные средства: радтологическое исследование с применением йодсодержащих рентгеноконтрастных средств может вызывать развитие лактоацидоза у больных сахарным диабетом на фоне функциональной почечной недостаточности.

Назначаемые в виде инъекций бета-2 симпатомиметики: повышают гликемию вследствие стимуляции бета-2 рецепторов. В этом случае необходим контроль гликемии. При необходимости рекомендуется назначение инсулина. При одновременном применении метформина с производными сульфонилмочевины, инсулином, акарбозой, салицилатами возможно усиление гипогликемического действия.

Поскольку при применении метформина у больных с острой алкогольной интоксикацией повышается риск развития лактоацидоза (в особенности, при голодании, истощении или печеночной недостаточности), при лечении Галвусом Мет следует воздерживаться от употребления алкоголя и лекарственных средств, содержащих этиловый спирт.