1 tabletka tarkibida:

aktiv moddasi: empagliflozin - 10 mg yoki 25 mg;

qo'shimcha moddalar: farmatoza DCL 11 (laktaza monohidrat), avicel RN-102 (mikrokristallik sellyuloza), natriy kroskarmelloza, kluzel EXF farm (gidroksipropil sellyuloza), aerosil 200 (kolloid kremniy dioksid), magniy stearat, pharmacoat 606 (gipromelosa beriv), titanning dioksidi, tozalangan talk, PEG 6000 (makrogol), temir oksid sariq. 

 

2-tur diabet va yuqori yurak-qon tomir xavfi bo'lgan bemorlarga yurak-qon tomir kasalliklari standart terapiyasi bilan birgalikda tayinlanadi, maqsad:

 

Ehtiyotkorlik bilan:

 

 

Ichga, ovqat qabul qilishdan qat'i nazar, kunning istalgan vaqtida.

Monoterapiya yoki kombinatsiyalangan terapiya

Tavsiya etilgan boshlang'ich dozasi 10 mg (1 ta 10 mg tabletkasi) kuniga 1 marta. Agar sutkalik dozasi 10 mg yetarli glykemik nazoratni ta'minlamasa, dozani 25 mg (1 ta 25 mg tabletkasi kuniga 1 marta) ga oshirish mumkin. Maksimal sutkalik dozasi 25 mg.

Bir yoki bir nechta dori dozalarini o'tkazib yuborish holatida harakatlar. Dozani o'tkazib yuborgan taqdirda, bemor dori vositasini eslagan zahoti qabul qilishi kerak. Bir kunda ikki baravar dozani qabul qilish tavsiya etilmaydi.

Maxsus bemor guruhlari

Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarga, SKF 45 ml/min/1,73 m2 dan kam bo'lsa, dori vositasini qo'llash tavsiya etilmaydi. SKF 45 ml/min/1,73 m2 dan yuqori bo'lgan bemorlarga dozani tuzatish talab etilmaydi.

Jigar funksiyasi buzilgan bemorlarga dozani tuzatish talab etilmaydi. 

 

Empagliflozin qaytariladigan yuqori faol selektiv va raqobatbardosh natriyga bog'liq glukoza tashuvchisi 2 ning inhibitori bo'lib, 50% ferment faoliyatini inhibe qilish uchun zarur bo'lgan konsentratsiya (ІС50) 1,3 nmol ga teng. Empagliflozinning selektivligi natriyga bog'liq glukoza tashuvchisi 1 ga nisbatan 5000 barobar yuqoridir, bu ichakda glukoza so'rilishi uchun mas'uldir. Bundan tashqari, empagliflozin boshqa glukoza tashuvchilari, turli to'qimalarda glukoza gomeostaziga mas'ul bo'lganlar bilan yuqori selektivlikka ega ekanligi aniqlangan.

Natriyga bog'liq glukoza tashuvchisi 2 buyrak glomerullaridan glukozani qon oqimiga qayta so'rilishi uchun mas'ul bo'lgan asosiy oqsil-tashuvchi hisoblanadi. Empagliflozin 2-tur diabet (SD 2) bilan bemorlarda buyraklarda glukozaning qayta so'rilishini kamaytirish orqali glyukemik nazoratni yaxshilaydi. Bu mexanizm orqali buyraklar tomonidan chiqariladigan glukoza miqdori qon shakarining konsentratsiyasiga va SKF ga bog'liq. SD 2 va giperglikemiya bilan bemorlarda natriyga bog'liq glukoza tashuvchisini inhibe qilish buyraklar orqali ortiqcha glukozaning chiqarilishiga olib keladi.

4 haftalik klinik tadqiqotlar davomida SD 2 bilan bemorlarda empagliflozinning birinchi dozasini qabul qilgandan so'ng buyraklar tomonidan glukozaning chiqarilishi darhol oshishi aniqlangan; bu ta'sir 24 soat davomida davom etdi. Empagliflozinning 25 mg dozasini kuniga bir marta qabul qilishda buyraklar tomonidan glukozaning chiqarilishi davolash oxirigacha saqlanib, o'rtacha 78 g/kunga teng bo'lgan. SD 2 bilan bemorlarda buyraklar tomonidan glukozaning chiqarilishi qon plazmasidagi glukoza konsentratsiyasining darhol pasayishiga olib keldi. Empagliflozin (10 va 25 mg dozalarda) qon plazmasidagi glukoza konsentratsiyasini och qoringa va ovqatdan keyin kamaytiradi.

Empagliflozinning ta'sir mexanizmi pankreatik beta-hujayralarning funksional holatidan va insulin metabolizmidan bog'liq emas, bu esa gipoglikemiyaning rivojlanish xavfini kamaytiradi. Empagliflozinning beta-hujayra funksiyasining surrogat markerlariga, jumladan, NOMA-B indeksi (gomeostazni baholash modeli) va proinsulinning insulin bilan nisbati bo'yicha ijobiy ta'siri qayd etilgan. Bundan tashqari, buyraklar orqali qo'shimcha glukoza chiqarilishi kaloriya yo'qotilishiga olib keladi, bu esa yog' to'qimalarining kamayishi va tana vaznining pasayishi bilan birga kechadi. Empagliflozinni qabul qilish davomida kuzatilgan glukozuriya oz miqdorda diurezning oshishi bilan birga bo'ladi, bu esa o'rtacha qon bosimini pasayishiga yordam berishi mumkin.

Klinik tadqiqotlarda empagliflozin monoterapiya, metformin bilan kombinatsiyalangan terapiya, birinchi marta aniqlangan SD 2 bilan bemorlarda metformin va sulfonilurea hosilalari bilan kombinatsiyalangan terapiya, pioglitazon bilan kombinatsiyalangan terapiya +/- metformin, birinchi marta aniqlangan SD 2 bilan bemorlarda linagliptin bilan kombinatsiyalangan terapiya, metformin terapiyasiga qo'shilgan linagliptin bilan kombinatsiyalangan terapiya, linagliptin bilan kombinatsiyalangan terapiya plasebo bilan taqqoslaganda, metformin bilan kombinatsiyalangan terapiya glimepirid bilan taqqoslaganda (2 yillik tadqiqot ma'lumotlari); insulin bilan kombinatsiyalangan terapiya (ko'p marta insulin in'ektsiyalari rejimi) +/- metformin, bazal insulin bilan kombinatsiyalangan terapiya; DPP-4 inhibitori, metformin +/- boshqa gipoglikemik peroral dori vositasi bilan kombinatsiyalangan terapiyada HbA1c ning statistik jihatdan ahamiyatli pasayishi, och qoringa plazma glukozasi konsentratsiyasining kamayishi, shuningdek, qon bosimi va tana vaznining pasayishi isbotlangan.

Klinik tadqiqot davomida preparatning SD 2 bilan bemorlarda va yuqori yurak-qon tomir xavfi (yurak ishemik kasalligi, infarkt, koronar arteriyalarni shuntlash, bir yoki bir nechta koronar tomirlarning zararlanishi, ishemik yoki gemorragik insult, periferik arteriya kasalliklari) bo'lgan bemorlarda yurak-qon tomir hodisalarining chastotasiga ta'siri o'rganildi. Asosiy yakuniy nuqtalar sifatida yurak-qon tomir o'limi, o'limsiz infarkt va o'limsiz insult holatlari baholandi. Qo'shimcha oldindan belgilangan yakuniy nuqtalar sifatida yurak-qon tomir o'limi, umumiy o'lim, nefropatiyaning rivojlanishi yoki nefropatiyaning progressiv yomonlashuvi, yurak yetishmovchiligi sababli kasalxonaga yotqizish tanlandi.

Empagliflozin yurak-qon tomir o'limi holatlarini kamaytirish orqali umumiy omon qolishni yaxshilaydi. Empagliflozin yurak yetishmovchiligi sababli kasalxonaga yotqizish xavfini kamaytiradi. Shuningdek, klinik tadqiqot davomida preparat nefropatiya yoki nefropatiyaning progressiv yomonlashuvi xavfini kamaytirishi ko'rsatildi.

Asosiy mikroalbuminuriya bilan bemorlarda preparat plasebo bilan taqqoslaganda barqaror normo- yoki mikroalbuminuriyaga olib kelishi aniq ko'proq (xavf nisbati 1,82; 95% DI: 1,4-2,37).

Empagliflozinning farmakokinetikasi sog'lom ko'ngilli va SD 2 bilan bemorlarda keng qamrovli o'rganilgan.

So'rilish

Empagliflozin og'iz orqali qabul qilinganidan so'ng tez so'riladi, plazmadagi maksimal konsentratsiya 1,5 soatda erishiladi. Keyin empagliflozin plazmadagi konsentratsiyasi ikki fazada kamayadi.

Ovqat iste'moli farmakokinetikaga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi.

Ta'sir

Vd plazma Css davrida taxminan 73,8 l ni tashkil etdi. Sog'lom ko'ngilli tomonidan belgilangan empagliflozinni qabul qilganda plazma oqsillari bilan bog'lanish 86,2% ni tashkil etdi.

Metabolizm

Empagliflozinning asosiy metabolizm yo'li insonda glukuronidlanish bo'lib, UDF-GT (UGT2B7, UGT1A3, UGT1A9) ishtirok etadi. Eng ko'p uchraydigan empagliflozin metabolitlari 3 glukuronid (2-0, 3-O va 6-0 glukuronid) hisoblanadi. Har bir metabolitning tizimli ta'siri kichik (empagliflozinning umumiy ta'sirining 10% dan kam).

Chiqarilish

T1/2 taxminan 12,4 soatni tashkil etdi. Empagliflozinni kuniga bir marta qabul qilishda plazmadagi maksimal konsentratsiya beshinchi doza qabul qilinganida erishiladi. Sog'lom ko'ngilli tomonidan belgilangan empagliflozinni qabul qilganda taxminan 96% doza chiqariladi (ichak orqali 41% va buyraklar orqali 54%). Ichak orqali belgilangan preparatning katta qismi o'zgarmagan holda chiqariladi. Buyraklar orqali o'zgarmagan holda chiqarilgan preparatning faqat yarmi chiqariladi.

Maxsus bemor populyatsiyalarida farmakokinetika

Buyrak funksiyasining buzilishi

Yengil (60

Jigar funksiyasining buzilishi

Yengil, o'rtacha va og'ir darajadagi jigar funksiyasi buzilishi bo'lgan bemorlarda (Child-Pugh tasnifi bo'yicha) empagliflozinning AUC qiymatlari mos ravishda 23, 47 va 75% ga oshdi, va Cmax qiymatlari mos ravishda 4, 23 va 48% ga oshdi (normal jigar funksiyasiga ega bemorlar bilan solishtirganda). BMI, jins, irqi va yosh empagliflozinning farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi.

Bollar

Empagliflozinning farmakokinetikasi bolalarda o'rganilmagan.

 

Dori 1-turli qand kasalligi bo'lgan bemorlarda va diabetik ketaotsidozni davolashda qo'llanilishi tavsiya etilmaydi.

Diabetik ketaotsidoz

Natriyga bog'liq glukoza tashuvchisi 2-turi inhibitorlarini, shu jumladan empagliflozinni qo'llashda, diabetik ketaotsidozning kamdan-kam hollari haqida xabar berilgan. Ushbu holatlarning ba'zilarida belgilari atypik bo'lib, qon glukozasi konsentratsiyasining o'rtacha oshishi (14 mmol/l (250 mg/dl) dan oshmasligi) bilan namoyon bo'lgan. Diabetik ketaotsidoz rivojlanish xavfi, nafsning yo'qolishi, qusish, ishtahaning yo'qligi, qorin og'rig'i, kuchli chanqoq, nafas olishda qiyinchilik, dezorientatsiya, asossiz charchoq yoki uyquchanlik kabi noaniq simptomlar paydo bo'lganda hisobga olinishi kerak. Agar bunday simptomlar rivojlansa, bemorlar qon glukozasi konsentratsiyasidan qat'i nazar, ketaotsidoz bo'yicha darhol tekshirilishi kerak. Dori vositasini qo'llash to'xtatilishi yoki vaqtincha to'xtatilishi kerak, tashxis qo'yilguncha.

Diabetik ketaotsidoz rivojlanish xavfi yuqori bo'lgan bemorlarga juda kam uglevodli dietada bo'lgan bemorlar (bu holatda ushbu dori kombinatsiyasi organizmda keton ishlab chiqarishni yanada oshirishi mumkin), kuchli dehidratsiyaga uchragan bemorlar, tarixida ketaotsidoz bo'lgan bemorlar yoki pankreas beta-hujayralarining sekretsion faoliyati past bo'lgan bemorlar kiradi. Bunday bemorlarda dori ehtiyotkorlik bilan qo'llanilishi kerak.

Insulin dozasini kamaytirishda ehtiyot bo'lish kerak. 10 mg dozadagi dori 162,5 mg laktoza, 25 mg dozadagi dori esa 113 mg laktoza o'z ichiga oladi, shuning uchun dori laktoza yetishmovchiligi, laktoza intoleransi, glukoza-galaktaza malabsorbtsiyasi kabi kamdan-kam uchraydigan merosiy kasalliklari bo'lgan bemorlarga qo'llanilmasligi kerak.

Klinik tadqiqotlar empagliflozin bilan davolash yurak-qon tomir xavfini oshirmasligini ko'rsatdi.

Empagliflozin 25 mg dozada qo'llanganda QT intervalining uzayishiga olib kelmaydi.

Dori vositasini sulfonilurea derivatlari yoki insulin bilan birgalikda qo'llaganda gipoglikemiya rivojlanish xavfi tufayli sulfonilurea derivatlari/insulin dozasini kamaytirish talab qilinishi mumkin.

O'rganilmagan gipoglikemik dori kombinatsiyalari

Empagliflozin GPP-1 analoglari bilan kombinatsiyada o'rganilmagan.

Buyrak funksiyasini monitoring qilish. Dori vositasining samaradorligi buyrak funksiyasiga bog'liq. Shuning uchun uni buyurishdan oldin va davolash davomida (yilda kamida 1 marta) va buyrak funksiyasiga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin bo'lgan qo'shimcha terapiya buyurishdan oldin buyrak funksiyasini nazorat qilish tavsiya etiladi.

Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarga (SKF 45 ml/min/1,73 m2 dan kam) dori qo'llanilishi tavsiya etilmaydi.

Qariyalar

75 yosh va undan katta bemorlarda suvsizlanish xavfi yuqori, shuning uchun ushbu bemorlar toifasiga dori ehtiyotkorlik bilan buyurilishi kerak. Empagliflozin qabul qilayotgan bunday bemorlarda (plasebo qabul qilayotgan bemorlarga nisbatan) gipovolemiya sababli ko'proq nojo'ya ta'sirlar kuzatilgan.

75 yoshdan oshgan bemorlarda empagliflozinni qo'llash tajribasi cheklangan, shuning uchun 75 yoshdan oshgan bemorlarga dori buyurish tavsiya etilmaydi.

Gipovolemiya rivojlanish xavfi bo'lgan bemorlarda qo'llash

Ta'sir mexanizmi bo'yicha dori qabul qilish qon bosimini o'rtacha pasayishiga olib kelishi mumkin. Shuning uchun qon bosimini pasaytirish kerak bo'lgan hollarda, masalan, yurak-qon tomir kasalliklari bo'lgan bemorlarda, gipotenziya tarixiga ega bo'lgan bemorlarda, shuningdek, 75 yoshdan oshgan bemorlarda dori ehtiyotkorlik bilan qo'llanilishi kerak.

Agar dori qabul qilayotgan bemorda suyuqlik yo'qotishiga olib kelishi mumkin bo'lgan holatlar rivojlansa (masalan, oshqozon-ichak kasalliklarida), bemorning holatini, qon bosimini, shuningdek, gematokrit va elektrolit balansini diqqat bilan nazorat qilish kerak. Suyuqlik balansini tiklashgacha dori qabul qilishni vaqtincha to'xtatish talab qilinishi mumkin.

Siydik yo'llari infektsiyalari

Empagliflozin 25 mg dozada va plaseboda siydik yo'llari infektsiyalari kabi nojo'ya ta'sirlar rivojlanishining chastotasi taqqoslanadigan bo'lib, empagliflozin 10 mg dozada esa yuqoriroq bo'lgan.

Empagliflozin va plasebo qabul qilayotgan bemorlarda siydik yo'llari infektsiyalarining murakkab holatlari (masalan, piyelonefrit va urosepsis kabi jiddiy siydik yo'llari infektsiyalari) taqqoslanadigan chastotada kuzatilgan. Agar siydik yo'llari infektsiyalarining murakkab holatlari rivojlansa, empagliflozin terapiyasini vaqtincha to'xtatish kerak.

Siydik tahlili

Dori qabul qilayotgan bemorlarda siydikda glukoza aniqlanadi.

Transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri

Empagliflozinning transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri bo'yicha klinik tadqiqotlar o'tkazilmagan. Bemorlar transport vositalarini va mexanizmlarni boshqarishda ehtiyot bo'lishlari kerak, chunki dori qo'llashda (ayniqsa, sulfonilurea derivatlari va/yoki insulin bilan kombinatsiyada) gipoglikemiya rivojlanishi mumkin. 

 

Farmakodinamik o'zaro ta'sirlar

Diuretiklar

Empagliflozin tiiazid va sikl diuretiklarining diuretik ta'sirini kuchaytirishi mumkin, bu esa dehidratsiya va arterial gipotenziya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin.

Insulin va uning sekretsiyasini kuchaytiruvchi preparatlar. Insulin va uning sekretsiyasini kuchaytiruvchi preparatlar, masalan, sulfonilürea derivatlari, gipoglikemiya xavfini oshirishi mumkin. Shuning uchun empagliflozinni insulin va uning sekretsiyasini kuchaytiruvchi preparatlar bilan birga qo'llaganda, gipoglikemiya rivojlanish xavfini oldini olish uchun ularning dozalarini kamaytirish talab qilinishi mumkin.

Farmakokinetik o'zaro ta'sirlar

Dori o'zaro ta'sirlarini in vitro baholash

Empagliflozin CYP450 izofermentlarini inhibe qilmaydi, inaktivatsiya qilmaydi va induktsiya qilmaydi. Empagliflozinning inson organizmidagi asosiy metabolizm yo'li UDF-GT (UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 va UGT1A9) ishtirokida glukuronidlanishdir. Empagliflozin UGTIAI, UGTIA3, UGT1A8, UGT1A9 yoki UGT2B7 ni inhibe qilmaydi. Empagliflozin va CYP450 va UGT izofermentlarining substratlari bo'lgan dori vositalari o'rtasidagi dori o'zaro ta'sirlari ehtimoli past deb hisoblanadi. Empagliflozin P-gp va QSR ni aniqlovchi oqsil uchun substratdir, lekin terapevtik dozalarida bu oqsillarni inhibe qilmaydi. In vitro tadqiqotlar natijalariga asoslanib, empagliflozinning P-gp substratlari bilan o'zaro ta'sir qilish qobiliyati ehtimoli past deb hisoblanadi. Empagliflozin organik anion transportchilari: OAT3, OATRB1 va OATRB3 uchun substratdir, lekin organik anion transportchilari 1 (OATI) va organik kation transportchilari 2 (OCT2) uchun substrat emas. Biroq, empagliflozinning yuqorida ta'riflangan transportchi oqsillari uchun substrat bo'lgan preparatlar bilan dori o'zaro ta'sirlari ehtimoli past deb hisoblanadi.

Dori o'zaro ta'sirlarini in vivo baholash

Empagliflozinni boshqa keng qo'llaniladigan dori vositalari bilan birga qo'llaganda klinik jihatdan muhim farmakokinetik o'zaro ta'sirlar kuzatilmagan. Farmakokinetik tadqiqotlar natijalari, empagliflozinni keng qo'llaniladigan dori vositalari bilan birga qo'llaganda dori dozalarini o'zgartirish zarurati yo'qligini ko'rsatadi.

Empagliflozinning farmakokinetikasi sog'lom ko'ngilli shaxslarda metformin, glimipirid, piyoglitazon, sitagliptin, dinagliptin, varfarin, verapamil, ramipril, simvastatin bilan birga qo'llaganda o'zgarmaydi va 2-toifa diabet bilan kasallangan bemorlarda furosemid va gidroxlorotiazid bilan birga qo'llaganda ham o'zgarmaydi.

Empagliflozinni gemfibrozil, rifampitsin va probenezid bilan birga qo'llaganda empagliflozinning AUC qiymatining 59, 35 va 53% ga oshishi qayd etilgan, ammo bu o'zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmagan.

Empagliflozin sog'lom ko'ngilli shaxslarda metformin, glimipirid, piyoglitazon, sitagliptin, linagliptin, varfarin, digoksin, ramipril, simvastatin, gidroxlorotiazid, torasemid va og'izdan qabul qilinadigan kontratseptiv preparatlarining farmakokinetikasiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmaydi.