-      suyak to‘qimalari patologiyasi bilan bog‘liq simptomlarni profilaktikasi (patologik sinishlar, umurtqa pog‘onasining kompressiyasi, suyaklarda jarrohlik aralashuvlardan va nurlanish terapiyasidan keyingi asoratlar, o‘smaga induktsiyalangan giperkaltsiyemiya) suyaklarga metastazlar bilan kechuvchi yomon sifatli yangi o‘simtali bemorlarda;

-             yomon sifatli o‘simta sababli yuzaga kelgan giperkaltsiyemiya.

-               zoledron kislotasiga, boshqa bisfosfonatlarga yoki preparat tarkibiga kiruvchi har qanday boshqa komponentlarga yuqori sezuvchanlik;

-               emizish davri.

Zoleost preparati bilan davolash faqat vena ichiga bisfosfonatlarni qo‘llash tajribasiga ega shifokor tomonidan buyurilishi kerak.

Yomon sifatli o‘smaga bog‘liq giperkalsemiyani davolash

Kattalar va keksalar

Giperkalsemiya (albumin darajasiga tuzatilgan kalsiy konsentratsiyasi ≥ 12 mg/dl yoki 3 mmol/l) bo‘lsa, tavsiya etilgan doza 4 mg ni tashkil qiladi.

Zoleost preparatini yuborishdan oldin bemorning gidratatsiya darajasini baholash kerak. Infuziya bemorning yetarli gidratatsiyasi sharoitida o‘tkaziladi.

Dozalar

Keng tarqalgan yomon sifatli o‘smalarning suyak metastazlari bo‘lgan bemorlarda suyak to‘qimalari tomonidan yuzaga keladigan simptomlar (asoratlar) profilaktikasi

Kattalar va keksalar

Keng tarqalgan yomon sifatli o‘smalarning suyak metastazlari bo‘lgan bemorlarda suyak to‘qimalari tomonidan yuzaga keladigan simptomlar (asoratlar) profilaktikasi uchun tavsiya etilgan doza har 3-4 haftada 4 mg Zoleost preparatini tashkil qiladi.

Bemorlar shuningdek, og‘iz orqali 500 mg kalsiy va 400 ME D vitamini qabul qilishi kerak.

Suyak to‘qimalari patologiyasi bilan bog‘liq simptomlarni oldini olish uchun suyak metastazlari bo‘lgan bemorlarni davolashda, davolash samarasi 2-3 oy ichida yuzaga kelishi mumkinligini hisobga olish kerak.

Yomon sifatli o‘smaga bog‘liq giperkalsemiyani davolash

(YOG)

Kattalar va keksalar

Giperkalsemiya (albumin darajasiga tuzatilgan qonda kalsiy konsentratsiyasi >12,0 mg/dl yoki 3,0 mmol/l) bo‘lsa, tavsiya etilgan doza 4 mg zoledron kislotasining bir martalik dozasi hisoblanadi.

Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda qo‘llanilishi

Yomon sifatli o‘smaga bog‘liq giperkalsemiya bo‘lgan buyrak yetishmovchiligi

Yomon sifatli o‘smaga bog‘liq giperkalsemiyani Zoleost preparati bilan davolash faqat buyrak yetishmovchiligi og‘ir bo‘lgan bemorlarda davolashning foyda va xavfini baholagandan so‘ng buyurilishi kerak. Klinik tadqiqotlarda qonda kreatinin darajasi > 400 mkmol/l yoki > 4,5 mg/dl bo‘lgan bemorlar chiqarib tashlangan. Yomon sifatli o‘smaga bog‘liq giperkalsemiya bo‘lgan, qonda kreatinin darajasi < 400 mkmol/l yoki < 4,5 mg/dl bo‘lgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi.

Keng tarqalgan yomon sifatli o‘smalarning suyak metastazlari bo‘lgan bemorlarda suyak to‘qimalari tomonidan yuzaga keladigan simptomlar (asoratlar) profilaktikasi

Ko‘p miqdorli mieloma yoki qattiq o‘smalarda suyak metastatik zararlanishi bo‘lgan bemorlar, shuningdek, aromataza ingibitorlari bilan davolanayotgan erta bosqichdagi ko‘krak bezi saratoni bo‘lgan postmenopauza davridagi ayollarda davolashni boshlashdan oldin qonda kreatinin darajasi va kreatinin klirensini aniqlash kerak. Kreatinin klirensi qonda kreatinin darajasi asosida Kokroft-Golt formulasi bo‘yicha hisoblanadi. Zoleost preparati davolash boshlanishidan oldin kreatinin klirensi < 30 ml/min bo‘lgan og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga tavsiya etilmaydi.

Zoleost preparatining klinik tadqiqotlarida qonda kreatinin darajasi > 265 mkmol/l yoki > 3,0 mg/dl bo‘lgan bemorlar chiqarib tashlangan.

Suyak metastazlari bo‘lgan bemorlar va aromataza ingibitorlari bilan davolanayotgan erta bosqichdagi ko‘krak bezi saratoni bo‘lgan postmenopauza davridagi ayollarda, Zoleost preparati bilan davolash boshlanishidan oldin yengil yoki o‘rtacha buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi 30-60 ml/min) bo‘lsa, quyidagi dozalari tavsiya etiladi:

Boshlang‘ich kreatinin klirensi (ml/min)     Tavsiya etilgan doza*

> 60                                                                                  4,0 mg

50-60                                                                                3,5 mg

40-49                                                                                3,3 mg

30-39                                                                                3,0 mg

* Dozalar maqsadli AUC 0,66 (mg·soat/l) (kreatinin klirensi = 75 ml/min) asosida hisoblangan. Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda kamaytirilgan dozalar, kreatinin klirensi 75 ml/min bo‘lgan bemorlardagi kabi AUC qiymatiga erishishni ta’minlashi nazarda tutilgan.

Davolash boshlanganidan so‘ng, har bir Zoleost dozasini yuborishdan oldin qonda kreatinin darajasini o‘lchash kerak. Buyrak funksiyasi buzilganda davolashni to‘xtatish kerak. Klinik tadqiqotlarda buyrak funksiyasi buzilishi quyidagicha aniqlangan:

-               qonda kreatinin boshlang‘ich darajasi normal bo‘lgan bemorlar uchun (<1,4 mg/dl) – ko‘rsatkichning 0,5 mg/dl ga oshishi

-               qonda kreatinin boshlang‘ich darajasi o‘zgargan bemorlar uchun (> 1,4 mg/dl) – ko‘rsatkichning 1 mg/dl ga oshishi.

Klinik tadqiqotlarda Zoleost preparati bilan davolash, kreatinin darajasi boshlang‘ich qiymatidan 10% doirasiga qaytgandan so‘ng qayta tiklangan. Davolashni to‘xtatishdan oldingi dozada davom ettirish kerak.

Qo‘llash usuli

Vena ichiga yuborish.

4 mg infuziya uchun eritma tayyorlash uchun Zoleost konsentratini, keyinchalik 100 ml eritmada suyultirilgan holda, kamida 15 daqiqa davomida bir martalik vena ichiga infuziya tarzida yuborish kerak.

Yengil yoki o‘rtacha buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda Zoleost preparatini kamaytirilgan dozada qo‘llash tavsiya etiladi.

Bolalarda qo‘llanilishi

1 yoshdan 17 yoshgacha bo‘lgan bolalarda zoledron kislotasini qo‘llash xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.

Zoleost preparatining kamaytirilgan dozalarini tayyorlash bo‘yicha ko‘rsatmalar

Kerakli suyuq konsentratning mos hajmini oling:

3,5 mg doza uchun – 4,4 ml

3,3 mg doza uchun – 4,1 ml

3,0 mg doza uchun – 3,8 ml

Olingan konsentrat miqdorini 100 ml steril 0,9% natriy xlorid eritmasi yoki 5% glyukoza eritmasida suyultirish kerak. Tayyor infuziya eritmasini kamida 15 daqiqa davomida bir martalik vena ichiga infuziya tarzida yuborish kerak.

Tayyorlangan eritmani kalsiy yoki boshqa ikki valentli kation saqlovchi infuzion eritmalar, masalan, Ringer eritmasi bilan aralashtirish mumkin emas va uni alohida infuzion liniyada alohida vena ichiga eritma sifatida yuborish kerak.

Juda tez-tez (≥1/10)

-            gipofosfatemia;

Tez-tez (≥1/100 <1/10)

-            anemiya;

-            bosh og‘rig‘i;

-            kon’yunktivit;

-            ko‘ngil aynishi, qusish, ishtahaning pasayishi;

-            gipergidroz;

-            suyak og‘rig‘i, mialgiya, artralgia, umumiy tana og‘rig‘i;

-            buyrak yetishmovchiligi;

-               isitma, grippga o‘xshash kasalliklar (shu jumladan charchoq, sovqotish, holsizlik va issiq bosishi);

-            qonda kreatinin va mochevina darajasining oshishi, gipokalsemiya;

Kamdan-kam (≥1/1,000 <1/100)

-            trombotsitopeniya, leyopeniya;

-            gipersensitivlik reaksiyasi;

-            bezovtalik, uyqu buzilishi;

-            bosh aylanishi, paresteziya, ta’m sezish buzilishi, gipesteziya, giperesteziya, tremor, uyquchanlik;

-            ko‘rishning noaniqligi, sklerit va orbitaning yallig‘lanishi;

-            gipertenziya, gipotenziya, yurak bo‘lmachalarining fibrillyatsiyasi, hushdan ketish yoki qon aylanishining kollapsiga olib keluvchi gipotenziya;

-            dispnoye, yo‘tal, bronxospazm;

-            diareya, qabziyat, qorin og‘rig‘i, dispepsiya, stomatit, og‘iz qurishi;

-            qichishish, toshma (shu jumladan eritematoz va makulyar toshma), terlashning oshishi;

-            mushak spazmlari, jag‘ osteonekrozi;

-            o‘tkir buyrak yetishmovchiligi, gematuriya, proteinuriya;

-            asteniya, periferik shish, in’eksiya joyidagi reaksiyalar (shu jumladan og‘riq, tirnash, shish, qattiqlashish), ko‘krak og‘rig‘i, tana vaznining oshishi, anafilaktik reaksiya/shok, eshakemi;

-            gipomagniemiya, gipokalemiya;

Kam (≥1/10,000 <1/1,000)

-            panstsitopeniya;

-            angionevrotik shish;

-            ongning chalkashishi;

-            uveit;

-            interstitsial o‘pka kasalligi;

-            bradikardiya, yurak aritmiyasi (gipokalsemiya fonida);

-            interstitsial o‘pka kasalligi;

-            orttirilgan Fanconi sindromi;

-            artrit va bo‘g‘imlarning shishishi (ostrafaza reaksiyasi belgisi sifatida);

-            giperkalemiya, gipernatriemiya;

Juda kam (<1/10,000)

-            tutqanoq, gipesteziya va tetaniya (gipokalsemiya fonida);

-            episklerit;

-               tashqi eshituv yo‘li osteonekrozi (bisfosfonatlar sinfiga xos nojo‘ya reaksiya).

Ayrim nojo‘ya reaksiyalar tavsifi

Buyrak funksiyasi buzilishi

Zoleost preparatini qo‘llash buyrak funksiyasi buzilishi rivojlanishi bilan bog‘liq bo‘lgan. Klinik tadqiqotlarda suyak tizimi asoratlarining oldini olish maqsadida suyak zararlanishi bo‘lgan tarqalgan yomon sifatli o‘smali bemorlarda preparatni qo‘llashda buyrak funksiyasi buzilishi rivojlanishining chastotasi quyidagicha taqsimlangan: ko‘p miellioma (3,2%), prostata bezi saratoni (3,1%), ko‘krak bezi saratoni (4,3%), o‘pka saratoni va boshqa qattiq o‘smalar (3,2%). Buyrak funksiyasi yomonlashuvi xavfini oshiruvchi omillar: dehidratatsiya, avvalgi buyrak funksiyasi buzilishi, Zoleost yoki boshqa bisfosfonatlar bilan ko‘p marotaba davolash kurslari, nefrotoksik preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llash yoki preparatni tavsiya etilgan muddatdan qisqaroq vaqt davomida yuborish. Zoleost preparatini boshlang‘ich yoki bir martalik dozasi yuborilgandan so‘ng buyrak funksiyasi yomonlashuvi, buyrak funksiyasi buzilishining kuchayishi, buyrak yetishmovchiligigacha va gemodializga ehtiyoj paydo bo‘lishi qayd etilgan.

Osteonekroz

Bisfosfonatlar, shu jumladan Zoleost preparati bilan davolashda, asosan onkologik kasalliklari bo‘lgan bemorlarda osteonekroz (asosan jag‘da, lekin boshqa joylarda ham, jumladan tos suyagi, son suyagi va tashqi eshituv yo‘li) rivojlanish holatlari qayd etilgan. Jag‘ osteonekrozi bo‘lgan ko‘plab bemorlarda mahalliy infeksion jarayon belgilari, jumladan osteomiyelit aniqlangan; ko‘pchilik holatlarda bu onkologik kasalliklari bo‘lgan bemorlarda tish sug‘urish yoki stomatologik jarrohlik aralashuvlardan so‘ng kuzatilgan. Jag‘ osteonekrozi rivojlanishiga moyil bo‘luvchi keng tarqalgan ko‘plab xavf omillari mavjud, masalan, yomon sifatli o‘smalar, bir vaqtda olib boriladigan terapiya (masalan, kimyoterapiya, antiangiogen preparatlar, nur terapiyasi, glyukokortikosteroidlar) va hamroh holatlar (masalan, anemiya, koagulopatiyalar, infeksiyalar, og‘iz bo‘shlig‘i kasalliklari). Sabab-oqibat bog‘liqligi aniqlanmagan bo‘lsa-da, kechikkan sog‘ayish ehtimoli tufayli stomatologik jarrohlik aralashuvlardan saqlanish maqsadga muvofiq. Mavjud ma’lumotlarga ko‘ra, jag‘ osteonekrozi rivojlanish chastotasi o‘smalarning xususiyati bilan bog‘liq (tarqalgan ko‘krak bezi saratoni, ko‘p miellioma).

O‘tkir faza reaksiyasi

Ushbu nojo‘ya reaksiya simptomlar majmuasini tashkil etadi: tana haroratining ko‘tarilishi, umumiy holsizlik, suyak og‘rig‘i, sovqotish, grippga o‘xshash sindrom. Odatda Zoleost preparati infuziyasidan keyin ≤3 kun ichida boshlanadi. Reaksiya, shuningdek, «grippga o‘xshash» yoki «postdoz» simptomlar atamalari bilan ham tilga olinadi. Simptomlar odatda bir necha kun ichida yo‘qoladi.

Yurak bo‘lmachalarining fibrillyatsiyasi

Klinik tadqiqotlardan birida postmenopauzal osteoporozli bemorlarda (yiliga bir marta 5 mg dozada) zoledron kislotasi qo‘llanganda yurak bo‘lmachalarining fibrillyatsiyasi umumiy chastotasi 2,5 % (3862 bemordan 96 kishi) bo‘lgan, platsebo guruhida esa 1,9% (3852 bemordan 75 kishi) qayd etilgan. Og‘ir gemodinamik buzilishlar bilan kechuvchi yurak bo‘lmachalarining fibrillyatsiyasi chastotasi zoledron kislotasi va platsebo uchun mos ravishda 1,3% (3862 dan 51) va 0,6% (3852 dan 22) ni tashkil qilgan. Bunday nomutanosiblik zoledron kislotasining boshqa klinik tadqiqotlarida, shu jumladan Zoleost preparatini onkologik bemorlarda 4 mg dozada har 3-4 haftada qo‘llashda aniqlanmagan. Ushbu tadqiqotda postmenopauzal osteoporozli bemorlarda zoledron kislotasi bilan davolash fonida yurak bo‘lmachalarining fibrillyatsiyasi rivojlanish chastotasining oshish sababi aniqlanmagan.

Gipokalsemiya bilan bog‘liq nojo‘ya hodisalar

Gipokalsemiya - Zoleost preparatini tasdiqlangan ko‘rsatmalar bo‘yicha qo‘llashda muhim aniqlangan xavf hisoblanadi. Klinik va postmarketing holatlarni tahlil qilish asosida Zoleost preparati bilan davolash, gipokalsemiya hodisasi va ikkilamchi yurak aritmiyasi rivojlanishi o‘rtasidagi bog‘liqlikni tasdiqlovchi yetarli ma’lumotlar mavjud. Bundan tashqari, gipokalsemiya va ikkilamchi nevrologik hodisalar, jumladan tutqanoq, gipesteziya va tetaniya o‘rtasidagi bog‘liqlik haqida ma’lumotlar mavjud.

Zoledron kislotasi suyak to‘qimasiga selektiv ta'sir ko‘rsatuvchi yangi bisfosfonatlar sinfiga kiradi va suyak to‘qimasining rezorbsiyasini ingibitor hisoblanadi.

Bisfosfonatlarning suyakga selektiv ta'siri ularning mineralizatsiyalangan suyakga yuqori afiniteti bilan bog‘liq, biroq osteoklastlar faolligini ingibitsiya qiluvchi aniq molekulyar mexanizm hozirgacha aniqlanmagan. Zoledron kislotasi suyak rezorbsiyasini ingibitsiya qiladi, shu bilan birga suyakning shakllanishi, mineralizatsiyasi va mexanik xususiyatlariga nojo‘ya ta'sir ko‘rsatmaydi.

Osteoklastik suyak rezorbsiyasini ingibitsiya qilishdan tashqari, zoledron kislotasi inson mielomasi va ko‘krak bezi saratoni hujayralarining madaniyatiga bevosita antitumor ta'sir ko‘rsatadi, bu o‘sma hujayralarining proliferatsiyasini bostirish va apoptozini induktsiyalashda namoyon bo‘ladi.

O‘smadan kelib chiqqan giperkalsemiya bo‘lgan bemorlarda zoledron kislotasining ta'siri qonda kalsiy kontsentratsiyasining pasayishi va uning siydik bilan chiqarilishini kamayishi bilan tavsiflanadi.

Klinik tadqiqotlarda Zoleost preparati antio‘smali preparatlar, diuretiklar (ilgak diuretiklaridan tashqari), antibiotiklar va analgetiklar bilan bir vaqtda qo‘llanilgan. Preparatning klinik ahamiyatli o‘zaro ta’siri aniqlanmagan. Bisfosfonatlar, jumladan Zoleost preparatini aminoglikozidlar, kaltsitonin yoki ilgak diuretiklari bilan birga qo‘llashda ehtiyotkorlik tavsiya etiladi, chunki preparatlarni bir vaqtda qo‘llash zardobdagi kaltsiy darajasining zarurdan ko‘ra uzoqroq pasayishiga olib kelishi mumkin. Zoleost preparatini va boshqa potentsial nefrotoksik preparatlarni buyurishda ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim.

Davolash vaqtida gipomagniemiya rivojlanish ehtimoliga e’tibor qaratish zarur. Zoleost preparatini va antiangiogen preparatlarni buyurishda ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim, chunki ushbu preparatlarni bir vaqtda qo‘llashda bemorlarda jag‘ osteonekrozi tez-tez uchrashi kuzatilgan.

ko‘p mielomali bemorlarda Zoleost preparatini talidomid bilan birga qo‘llash buyrak funksiyasi buzilishi xavfini oshirishi mumkin.

Zoleost preparatini dozasi oshirib yuborilganda o‘tkir intoksikatsiya bo‘yicha cheklangan klinik ma’lumotlar mavjud.

Belgilar: tavsiya etilgan dozadan yuqori doza olgan bemorlar diqqat bilan kuzatuv ostida bo‘lishi kerak, chunki buyrak faoliyatining buzilishi (shu jumladan buyrak yetishmovchiligi) va zardob elektrolitlari darajasining buzilishi (shu jumladan kalsiy, fosfor va magniy) haqida xabar berilgan.

Davolash: klinik ahamiyatli gipokalsemiyani kalsiy glyukonat infuziyasi bilan neytrallash mumkin.