-      профилактика симптомов, связанных с патологией костной ткани (патологические переломы, компрессия позвоночного столба, осложнения после хирургических вмешательств на костях и лучевой терапии, опухоль-индуцированная гиперкальциемия), у пациентов со злокачественными новообразованиями, сопровождающимися метастазами в кости;

-             гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью.

-               повышенная чувствительность к золедроновой кислоте, другим бисфосфонатам или любым другим компонентам, входящим в состав препарата;

-               период кормления грудью.

Лечение препаратом Золеост должно назначаться врачом, имеющим опыт применения внутривенных бисфосфонатов.

Лечение гиперкальциемии, связанной со злокачественной опухолью

Взрослые и пациенты пожилого возраста

При гиперкальциемии (концентрация кальция с коррекцией по уровню альбумина ≥ 12 мг/дл или 3 ммоль/л) рекомендуемая доза препарата составляет 4 мг.

До введения препарата Золеост следует оценить степень гидратации пациента. Инфузию проводят при условии адекватной гидратации пациента.

Дозы

Профилактика симптомов (осложнений) со стороны костной ткани у пациентов с костными метастазами распространенных злокачественных опухолей

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза для профилактики (симптомов) осложнений со стороны костной ткани у пациентов с костными метастазами распространенных злокачественных опухолей составляет 4 мг препарата Золеост каждые 3-4 недели.

Пациентам также следует вводить препараты кальция внутрь в дозе 500 мг и 400 МЕ витамина Д.

При лечении пациентов с метастазами в кости для профилактики симптомов, связанных с патологией костной ткани, необходимо учитывать, что лечебный эффект может наступить через 2-3 месяца.

Лечение пациентов с гиперкальциемией, вызванной злокачественной опухолью

(ГОГ)

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Рекомендуемая доза при гиперкальциемии (концентрация кальция в сыворотке крови с коррек­цией по уровню альбумина >12,0 мг/дл или 3,0 ммоль/л) составляет однократную дозу 4 мг золедроновой кислоты.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

Почечная недостаточность при гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью

Лечение препаратом Золеост гиперкальциемии, вызванной злокачественной опухолью, у пациентов с выраженной почечной недостаточностью следует назначать только после оценки риска и пользы данного лечения. В клинических исследованиях пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови > 400 мкмоль/л или > 4,5 мг/дл были исключены. Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с гиперкальциемией, вызванной злокачественной опухолью, у которых уровень креатинина в сыворотке < 400 мкмоль/л или < 4,5 мг/дл.

Профилактика симптомов (осложнений) со стороны костной ткани у пациентов с костными метастазами распространенных злокачественных опухолей

Перед началом терапии пациентов с множественной миеломой или метастатическим поражением костей при солидных опухолях, а также женщин в постменопаузный период на ранней стадии рака молочной железы, получающих терапию ингибиторами ароматазы, следует определять уровень креатинина в сыворотке и клиренс креатинина. Клиренс креатинина вычисляют на основании уровня креатинина в сыворотке по формуле Кокрофта-Голта. Золеост не рекомендована пациентам, имеющим до начала терапии выраженную почечную недостаточность, при которой клиренс креатинина < 30 мл/мин.

В клинических исследованиях лекарственного препарата Золеост пациенты с уровнем креатинина в сыворотке крови > 265 мкмоль/л или > 3,0 мг/дл были исключены.

Пациентам с метастазами в кости и женщинам в постменопаузный период на ранней стадии рака молочной железы, получающих терапию ингибиторами ароматазы, с легкой или умеренной почечной недостаточностью до начала лечения препаратом Золеост (определяемый клиренс креатинина 30-60 мл/мин), рекомендованы следующие дозы препарата:

Исходный клиренс креатинина (мл/мин)     Рекомендуемая доза препарата*

> 60                                                                                  4,0 мг

50-60                                                                                3,5 мг

40-49                                                                                3,3 мг

30-39                                                                                3,0 мг

* Дозы рассчитаны на основании целевой AUC, составляющей 0,66 (мг · ч/л) (клиренс креатинина = 75 мл/мин). Предполагается, что сниженные дозы с почечной недостаточностью обеспечат достижение тех же значений AUC, что и у пациентов с клиренсом креатинина 75 мл/мин.

После начала терапии уровень креатинина в сыворотке крови следует измерять перед введением каждой дозы препарата Золеост. При нарушении функции почек лечение следует отменить. В клинических исследованиях нарушение функции почек было определено следующим образом:

-               для пациентов с нормальным исходным уровнем креатинина в сыворотке (<1,4 мг/дл) – увеличение показателя на 0,5 мг/дл

-               для пациентов с измененным исходным уровнем креатинина в сыворотке (> 1,4 мг/дл) – увеличение показателя на 1 мг/дл.

В клинических исследованиях терапию препаратом Золеост возобновляли после возвращения уровня креатинина к значению в пределах 10% от начальной величины. Терапию препаратом следует возобновлять в той же дозе, что и до прерывания лечения.

Способ применения

Внутривенное введение.

4 мг концентрата для приготовления раствора для инфузий препарат Золеост, который в дальнейшем разводится в 100 мл раствора, следует вводить в виде однократной в/в инфузии в течение минимум 15 минут.

У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней тяжести рекомендуется применять лекарственный препарат Золеост в сниженных дозах.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения золедроновой кислоты у детей в возрасте от 1 года до 17 лет не установлена.

Инструкции по приготовлению уменьшенных доз препарата Золеост

Возьмите соответствующий объем необходимого жидкого концентрата:

4,4 мл - для дозы 3,5 мг

4,1 мл - для дозы 3,3 мг

3,8 мл - для дозы 3,0 мг

Набранное количество концентрата необходимо развести в 100 мл стерильного 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы. Готовый раствор для инфузии следует вводить в виде однократной внутривенной инфузии в течение не менее 15 минут.

Приготовленный раствор не следует смешивать с кальцием или другими двухвалентными катионосодержащими инфузионными растворами, такими как раствор Рингера, и его следует вводить в виде отдельного внутривенного раствора в отдельной инфузионной линии.

Очень часто (≥1/10)

-            гипофосфатемия;

Часто (≥1/100 <1/10)

-            анемия;

-            головная боль;

-            конъюнктивит;

-            тошнота, рвота, снижение аппетита;

-            гипергидроз;

-            боль в костях, миалгия, артралгия, генерализованная боль в теле;

-            почечная недостаточность;

-               лихорадка, гриппоподобные заболевания (включая усталость, озноб, недомогание и приливы);

-            повышенные уровни в крови креатинина и мочевины, гипокальциемия;

Нечасто (≥1/1,000 <1/100)

-            тромбоцитопения, лейкопения;

-            реакция гиперчувствительности;

-            беспокойство, нарушения сна;

-            головокружение, парестезия, нарушение вкусовых ощущений, гипостезия, гиперестезия, тремор, сонливость;

-            нечеткость зрения, склерит и воспаление орбиты;

-            гипертензия, гипотензия, фибрилляция предсердий, гипотензия, приводящая к обмороку или коллапсу кровообращения;

-            диспноэ, кашель, бронхоспазм;

-            диарея, запор, абдоминальная боль, диспепсия, стоматит, сухость во рту;

-            зуд, высыпание (включая эритематозное и макулярное высыпание), повышенная потливость;

-            мышечные спазмы, остеонекроз челюсти;

-            острая почечная недостаточность, гематурия, протеинурия;

-            астения, периферический отек, реакции в месте инъекции (включая боль, раздражение, вздутие, уплотнение), боль в груди, увеличение массы тела, анафилактическая реакция/шок, крапивница;

-            гипомагниемия, гипокалиемия;

Редко (≥1/10,000 <1/1,000)

-            панцитопения;

-            ангионевротический отек;

-            спутанность сознания;

-            увеит;

-            интерстициальная болезнь легких;

-            брадикардия, сердечная аритмия (на фоне гипокальциемии);

-            интерстициальная болезнь легких;

-            приобретенный синдром Фанкони;

-            артрит и опухание суставов (как симптом острофазовой реакции);

-            гиперкалиемия, гипернатриемия;

Очень редко (<1/10,000)

-            судороги, гипестезия и тетания (на фоне гипокальциемии);

-            эписклерит;

-               остеонекроз наружного слухового прохода (побочная реакция класса бисфосфонатов).

Описание отдельных нежелательных реакций

Нарушение функции почек

Применение препарата Золеост ассоциировалось с развитием нарушения функции почек. При применении препарата в клинических исследованиях с целью профилактики осложнений со стороны скелета у пациентов с распространенными злокачественными новообразованиями с поражением костей частота возникновения нарушения функции почек, связанного с применением препарата, распределена следующим образом: множественная миелома (3,2%), рак простаты (3,1%), рак молочной железы (4,3%), рак легких и другие солидные опухоли (3,2%). К факторам, которые могут увеличивать риск ухудшения функции почек, относятся: дегидратация, предшествующее нарушение функции почек, множественные курсы лечения препаратом Золеост или другими бисфосфонатами, одновременное применение нефротоксичных препаратов или введение препарата в течение меньшего, чем рекомендуемый, периода времени. Отмечено ухудшение функции почек, прогрессирование нарушения функции почек вплоть до почечной недостаточности и необходимости в проведении гемодиализа после введения стартовой или однократной дозы препарата Золеост.

Остеонекроз

При лечении бисфосфонатами, в том числе препаратом Золеост, в основном у пациентов с онкологическими заболеваниями отмечались случаи развития остеонекроза (в основном, челюсти, но также и другой локализации, в т.ч. тазовой кости, бедренной кости и наружного слухового канала). У многих пациентов с остеонекрозом челюсти отмечались признаки местного инфекционного процесса, в т.ч. остеомиелит; в большинстве своем таковые случаи отмечены у пациентов с онкологическими заболеваниями после экстракции зуба или после стоматологических оперативных вмешательств. Существуют широко известные множественные факторы риска, предрасполагающие к развитию остеонекроза челюсти, такие как злокачественные новообразования, одновременная терапия (например, химиотерапия, антиангиогенные препараты, лучевая терапия, глюкокортикостероиды) и сопутствующие состояния (например, анемия, коагулопатии, инфекции, предшествующее заболевание полости рта). Несмотря на то, что причинно-следственная связь не установлена, целесообразно избегать стоматологических оперативных вмешательств в связи с возможностью отсроченного выздоровления. Исходя из доступных данных, частота развития остеонекроза челюсти связна с характером опухоли (распространенный рак молочной железы, множественная миелома).

Реакция острой фазы

Данная нежелательная реакция представляет собой комплекс симптомов: повышение температуры тела, общая слабость, боль в костях, озноб, гриппоподобный синдром. Обычно начинается в интервале ≤3 дня после инфузии препарата Золеост. Реакция также упоминается с использованием терминов «гриппоподобные» или «постдозовые» симптомы. Симптомы обычно разрешаются через несколько дней.

Фибрилляция предсердий

В одном из клинических исследований при применении золедроновой кислоты в течение 3 лет у пациенток с постменопаузальным остеопорозом (в дозе 5 мг один раз в год) общая частота развития фибрилляции предсердий составляла 2,5 % (96 человек из 3862) по сравнению с 1,9% (75 из 3852) в группе плацебо. Частота развития фибрилляции предсердий, сопровождающихся тяжелыми гемодинамическими нарушениями, составляла 1,3% (51 из 3862) и 0,6% (22 из 3852) для золедроновой кислоты и плацебо соответственно. Подобный дисбаланс не отмечался в других клинических исследованиях золедроновой кислоты, в том числе при применении препарата Золеост в дозе 4 мг один раз в 3-4 недели у пациентов с онкологическими заболеваниями. Причина повышения частоты развития фибрилляций предсердий на фоне терапии золедроновой кислотой у пациенток с постменопаузальным остеопорозом в данном исследовании не установлена.

Нежелательные явления, связанные с гипокальциемией

Гипокальциемия - важный идентифицированный риск при применении препарата Золеост по одобренным показаниям. Основываясь на обзоре как клинических, так и постмаркетинговых случаев, имеется достаточное количество данных, подтверждающих связь между терапией препаратом Золеост, сообщенным событием гипокальциемии и вторичным развитием сердечной аритмии. Кроме того, имеются данные о связи между гипокальциемией и вторичными неврологическими явлениями, включая судороги, гипоастезию и тетанию.

Золедроновая кислота относится к новому классу бисфосфонатов, обладающих избирательным действием на кость, и является ингибитором резорбции костной ткани.

Избирательное действие бисфосфонатов на кость связано с их высоким сродством к минерализованной кости, однако точный молекулярный механизм, обеспечивающий ингибирование активности остеокластов, до сих пор остается невыясненным. Золедроновая кислота ингибирует резорбцию кости, не оказывая при этом нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Кроме ингибирования остеокластической костной резорбции, золедроновая кислота оказывает непосредственное противоопухолевое действие на культивированные клетки миеломы и рака молочной железы человека, которое заключается в подавлении пролиферации и индукции апоптоза опухолевых клеток.

У пациентов с гиперкальциемией, вызванной опухолью, действие золедроновой кислоты характеризуется снижением концентрации кальция в сыворотке и уменьшением его выведения с мочой.

В клинических исследованиях препарат Золеост применялся параллельно с противоопухолевыми препаратами, диуретиками (за исключением петлевых диуретиков), антибиотиками и анальгетиками. Не было выявлено клинически значимых взаимодействий препарата. Рекомендуется соблюдать осторожность при применении бисфосфонатов, таких как препарат Золеост, параллельно с аминогликозидами, кальцитонином или петлевыми диуретиками, поскольку одновременное применение препаратов может приводить к более длительному, чем необходимо, снижению уровня кальция в сыворотке. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Золеост и других потенциально нефротоксичных препаратов.

Необходимо обращать внимание на возможность развития гипомагниемии во время лечения. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Золеост и антиангиогенных препаратов, т.к. при одновременном применении этих препаратов у пациентов наблюдалось увеличение частоты остеонекроза челюсти.

у пациентов с множественной миеломой при совместном применении препарата Золеост с талидомидом может увеличиться риск почечной дисфункции.

Существуют ограниченные клинические данные об острой интоксикации при передозировке препарата Золеост.

Симптомы: пациенты, получающие дозы препарата, превышающие рекомендованные, должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку сообщалось о нарушении функции почек (включая почечную недостаточность) и нарушениях уровней электролитов сыворотки (включая кальций, фосфор и магний).

Лечение: клинически значимую гипокальциемию можно нейтрализовать инфузией глюконата кальция.