Варфарин является антикоагулянтом, который блокирует синтез витамин К-зависимых факторов свертывания крови. Витамин К — важный элемент для синтеза факторов свертывания крови в печени, а именно: фактора II, VII, IX и X. Факторы свертывания крови формируются в результате карбоксилирования их белковых предшественников, и в этом процессе витамин К окисляется до 2,3-эпоксида витамина К. Пероральные антикоагулянты предотвращают превращение 2,3-эпоксида витамина К в витамин К, что приводит к кумуляции 2,3-эпоксида витамина К. Это означает, что в наличии есть меньшее содержание витамина К, что вызывает ингибирование синтеза факторов свертывания крови. Концентрация этих компонентов в крови снижается, и процесс свертывания замедляется.
Противосвертывающее действие отмечают через 36–72 ч после начала приема препарата с развитием максимального эффекта на 5–7-е сутки после начала его применения. После отмены препарата восстановление активности витамин К-зависимых факторов свертывания крови происходит в течение 4–5 дней.
S-энантиомер варфарина имеет в 2–5 раз более высокую антикоагулянтную активность, чем R-энантиомер варфарина.
Фармакокинетика. Всасывание. Препарат быстро всасывается в ЖКТ. Скорость всасывания зависит от индивидуальных особенностей пациента.
Распределение. Связывание с белками плазмы крови составляет 97–99%.
Метаболизм. В организме человека варфарин содержится в виде рацемического соединения, при этом левовращающая форма имеет большую активность, чем правовращающая. R- и S- изомеры метаболизируются в печени различными путями. Каждый из изомеров трансформируется в 2 основных метаболита. Основным катализатором метаболизма для S-энантиомера варфарина является фермент CYP 2C9, а для R-энантиомера варфарина — CYP 1A2 и CYP 3A4. Левовращающий изомер варфарина (S-энантиомер) имеет в 2–5 раз высшую антикоагулянтную активность, чем правовращающий изомер (R-энантиомер), но T½ последнего больше. Пациенты с полиморфизмом фермента CYP 2C9, включая аллели CYP 2C9*2 и CYP 2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину, увеличение антикоагулянтного действия и повышенный риск развития кровотечений.
Выведение. Метаболиты Варфарин Никомеда выводятся с желчью, реабсорбируются в пищеварительном тракте и выводятся с мочой. T½ составляет от 20 до 60 ч. Для R-энантиомера T½ составляет от 37 до 89 ч, а для S-энантиомера — от 21 до 43 ч. С грудным молоком варфарин выделяется в неактивной форме.

кальцифилаксия — редкий синдром кальцификации сосудистой стенки с некрозом кожи, который ассоциируется с большим количеством летальных случаев. Это состояние наблюдается преимущественно у пациентов с терминальной стадией заболевания почек, находящихся на диализе, или у пациентов с имеющимися факторами риска, такими как недостаточность протеина C и S, гиперфосфатемия, гиперкальциемия или гипоальбуминемия. Зафиксированы также редкие случаи развития кальцифилаксии у пациентов, принимающих варфарин, без нарушений функции почек. В случае диагностирования кальцифилаксии необходимо начать необходимое лечение и рассмотреть вопрос о прекращении применения варфарина. После оценки преимущества профилактики тромбоэмболических осложнений над риском развития кровотечения важным условием терапии варфарином является обязательное соблюдение назначенной дозы препарата. Пациенты с алкоголизмом, а также деменцией могут быть не способны придерживаться необходимого режима приема варфарина.
В начале лечения варфарином, после окончания или при изменении курса лечения при применении других лекарственных средств необходимо проводить интенсивный контроль состояния пациента, поскольку другие лекарственные средства могут изменить эффект от приема варфарина.
Различные факторы могут влиять на антикоагулянтные свойства варфарина. К ним относятся острые заболевания, гипер-/гипотиреоз, рвота, диарея, сердечная недостаточность, алкоголизм с сопутствующим поражением печени, одновременное применение других лекарственных средств. Существенные изменения в диете (например переход на вегетарианскую пищу) могут повлиять на усвоение витамина К и таким образом на действие варфарина на организм. При таких изменениях необходимо проводить более тщательный контроль состояния пациента.
Врачи и пациенты должны быть проинформированы о риске развития кровотечений, особенно со стороны ЖКТ, увеличивается при одновременном применении варфарина с ацетилсалициловой кислотой и НПВП.
Необходима особая осторожность и тщательный мониторинг уровня МНО при назначении пациентам, у которых существует риск возникновения серьезных кровотечений. Вероятными факторами риска возникновения кровотечений является высокий уровень антикоагуляции (>4); возраст >65 лет; нестабильный МНО; недавно перенесенные желудочно-кишечное кровотечение, ишемический инсульт, бактериальный эндокардит; язва желудка; цереброваскулярные заболевания; серьезные болезни сердца; анемия; травма; почечная недостаточность; сопутствующий прием других лекарственных средств. У всех пациентов, принимающих варфарин, следует регулярно измерять МНО, что является чрезвычайно важным. Пациенты с повышенным риском возникновения кровотечений нуждаются в более частом измерении МНО, более тщательном подборе дозы для достижения желаемого МНО и короткой продолжительности терапии. Если МНО высокий, снижают дозу или прекращают терапию варфарином. Иногда необходима реверсная терапия антикоагулянтами. МНО следует измерять в течение 2–3 дней, чтобы убедиться в его снижении. Другие антитромбоцитарные лекарственные средства следует применять с осторожностью из-за повышенного риска возникновения кровотечений.
Антикоагулянтная терапия после только перенесенного ишемического инсульта повышает риск вторичного кровоизлияния в мозг. Оправданным является перерыв в лечении после ишемического инсульта и у пациентов, у которых применяли длительную терапию варфарином с фибрилляцией предсердий, учитывая низкий риск ранней рецидивной эмболии. Лечение варфарином следует начать заново через 2–14 дней после ишемического инсульта в зависимости от объема пораженных тканей после перенесенного инфаркта и АД. У пациентов с эмболическими инсультами лечение варфарином следует прекратить на 14 дней.
Необходима обязательная консультация врача и наблюдение при планировании хирургических вмешательств. Следует учесть, что применение варфарина следует прекратить за несколько дней до проведения плановых хирургических процедур. Необходимо проводить тщательный мониторинг и регулирование уровня МНО как минимальные меры безопасности при проведении оперативных вмешательств (в том числе стоматологическая хирургия). Хирургические операции возможны в случаях с МНО <2,5, если нет риска возникновения серьезного кровотечения. Перед хирургическими вмешательствами, если существует риск серьезного кровотечения, прием варфарина необходимо прекратить за 3 дня до операции. При необходимости продолжения антикоагулянтной терапии, например при тромбоэмболии, угрожающей жизни, МНО следует снизить до <2,5 и начать терапию гепарином. Если операция необходима и прием варфарина невозможно прекратить за 3 дня до операции, отмену антикоагулянтной терапии следует проводить с помощью низких доз витамина К. Восстановление терапии варфарином зависит от риска возникновения послеоперационного кровотечения.
У пациентов с наследственной недостаточностью антитромботического протеина С в начале терапии варфарином существует риск развития некроза кожи. У таких пациентов терапию необходимо начинать без нагрузочной дозы варфарина, даже если пациенту вводят гепарин. Пациентам с наследственной недостаточностью антитромботического протеина S также рекомендуется начинать терапию варфарином медленно.
В период лечения необходимо воздерживаться от употребления этанола (риск развития гипопротромбинемии и кровотечений).
Лечение пациентов пожилого возраста следует проводить с особой осторожностью в связи с пониженным метаболизмом в печени и пониженным синтезом факторов свертывания крови. Вследствие этого может легко возникнуть чрезмерный эффект варфарина. Стоит также убедиться в способности пациента соблюдать строгие правила приема препарата.
Гипертиреоз, лихорадка и декомпенсированная сердечная недостаточность могут усиливать эффект варфарина. При гипотиреозе эффект варфарина может быть снижен. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью эффект варфарина усиливается. При почечной недостаточности или нефротическом синдроме повышается уровень свободной фракции варфарина в плазме крови, которая в зависимости от сопутствующих заболеваний может приводить к усилению или к снижению эффекта варфарина. И необходимо чаще проводить мониторинг уровня МНО у пациентов с повышенным риском развития гиперкоагуляции, например у больных с тяжелой АГ, заболеванием печени или почек.
Такие факторы, как потеря массы тела, острое заболевание, прекращение курения, могут усиливать эффект варфарина и нуждаться в изменении дозы варфарина в сторону снижения. Привести к уменьшению эффекта варфарина и необходимости в повышении дозы могут: увеличение массы тела, диарея, рвота.
Пациенты с мутацией гена, кодирующего фермент CYP 2C9, имеют более длительный T½ варфарина. Такие пациенты нуждаются в более низких дозах, поскольку при приеме обычных терапевтических доз повышается риск кровотечений.
Препарат содержит лактозу, поэтому его не следует применять у пациентов с наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом фермента лактазы, нарушением всасывания глюкозы/галактозы.
Применение в период беременности или кормления грудью
Беременность. Применение варфарина во время беременности может привести к врожденным дефектам и гибели плода. Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективные методы контрацепции во время лечения.
Варфарин проникает через плаценту. Терапия варфарином у беременных женщин может привести к возникновению фетального варфаринового синдрома. Прием варфарина у беременных может вызвать варфариновую эмбриопатию (назальная гипоплазия (седловидный нос и другие хрящевые деформации) и хондродисплазия), если варфарин применять в период органогенеза (с 6-й по 12-ю неделю), и даже после этого он может быть причиной нарушений в развитии ЦНС. Данные нарушения характеризуются полосатостью хряща на рентгеновских снимках (в частности на позвоночнике и длинных трубчатых костях), маленькими пальцами и руками, атрофией зрительного нерва, микроцефалией, олигофренией и задержкой роста, катарактой, что может привести к полной или частичной слепоте. Также может наступить гибель плода.
Варфарин может вызвать врожденные пороки развития и геморрагии плода, особенно в конце беременности и во время родов. Варфариновую эмбриопатию, как описывается, выявляют в 4–6% случаев, если варфарин применять в период беременности, и вероятность ее возникновения повышается при приеме суточной дозы более 5 мг. Таким образом, варфарин противопоказан I триместр и в течение последних 4 нед беременности (см. ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ). Опасность приема варфарина для плода следует тщательно оценивать относительно риска для матери в случае неприменения варфарина. Антитромботическую терапию в период беременности следует проводить индивидуально под наблюдением соответствующих специалистов.
Период кормления грудью. Варфарин можно применять в период кормления грудью. Варфарин выделяется в грудное молоко, но если препарат принимают в терапевтических дозах, не ожидается появления нежелательных реакций у новорожденного.Дети. Терапию антикоагулянтами у детей проводят под наблюдением педиатров.
Способность влиять на скорость реакции при управлении транспортными средствами или работе с другими механизмами. Не выявлено. Препарат не имеет никакого влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и другими механизмами.