Varfarin antikoagulyant bo‘lib, qon ivishining vitamin K-ga bog‘liq omillarining sintezini bloklaydi. Vitamin K — jigar hujayralarida qon ivish omillarini, ya’ni: II, VII, IX va X omillarini sintez qilish uchun muhim element hisoblanadi. Qon ivish omillari ularning oqsilli oldingi shakllarining karboksillanishi natijasida hosil bo‘ladi va bu jarayonda vitamin K 2,3-epoksid vitamin K ga oksidlanadi. Og‘iz orqali qabul qilinadigan antikoagulyantlar 2,3-epoksid vitamin K ning vitamin K ga aylanishini oldini oladi, bu esa 2,3-epoksid vitamin K ning to‘planishiga olib keladi. Bu shuni anglatadiki, mavjud vitamin K miqdori kamayadi va bu qon ivish omillarining sintezi inhibitsiyasiga olib keladi. Ushbu komponentlarning qon zardobidagi konsentratsiyasi kamayadi va ivish jarayoni sekinlashadi.
Qarshi ivish ta’siri preparatni qabul qilish boshlanganidan 36–72 soat o‘tib kuzatiladi, maksimal ta’sir esa preparatni qabul qilish boshlanganidan 5–7-kunlarda rivojlanadi. Preparat bekor qilingandan so‘ng vitamin K-ga bog‘liq qon ivish omillarining faolligi 4–5 kun ichida tiklanadi.
S-enantiomer varfarin R-enantiomer varfaringa nisbatan 2–5 marta yuqori antikoagulyant faollikka ega.
Farmakokinetika. So‘rilish. Preparat me’da-ichak yo‘llarida tez so‘riladi. So‘rilish tezligi bemorning individual xususiyatlariga bog‘liq.
Taqqoslanishi. Qon plazmasi oqsillari bilan bog‘lanishi 97–99% ni tashkil qiladi.
Metabolizm. Inson organizmida varfarin ratsemik birikma shaklida mavjud bo‘lib, chapga buruvchi shakli o‘ngga buruvchi shakliga nisbatan yuqori faollikka ega. R- va S-izomerlar jigar orqali turli yo‘llar bilan metabolizatsiyalanadi. Har bir izomer 2 ta asosiy metabolitga aylanadi. S-enantiomer varfarin metabolizmining asosiy katalizatori CYP 2C9 fermenti, R-enantiomer varfarin uchun esa CYP 1A2 va CYP 3A4 hisoblanadi. Chapga buruvchi izomer varfarin (S-enantiomer) o‘ngga buruvchi izomer (R-enantiomer) ga nisbatan 2–5 marta yuqori antikoagulyant faollikka ega, biroq oxirgisining T½ ko‘proq. CYP 2C9 fermenti polimorfizmi, jumladan CYP 2C9*2 va CYP 2C9*3 allellariga ega bemorlar varfaringa yuqori sezuvchanlik, antikoagulyant ta’sirning kuchayishi va qon ketish xavfining oshishi mumkin.
Chiqarilishi. Varfarin Nikomed metabolitlari o‘t bilan chiqariladi, ovqat hazm qilish yo‘llarida reabsorbsiya qilinadi va siydik bilan chiqariladi. T½ 20 dan 60 soatgacha. R-enantiomer uchun T½ 37 dan 89 soatgacha, S-enantiomer uchun esa 21 dan 43 soatgacha. Varfarin ko‘krak suti bilan faolsiz shaklda ajraladi.

kalsifilaksiya — tomir devorining kalsifikatsiyasi va teri nekrozi bilan kechadigan kam uchraydigan sindrom bo‘lib, ko‘plab o‘lim holatlari bilan bog‘liq. Bu holat asosan terminal bosqichdagi buyrak kasalligi bo‘lgan, dializda bo‘lgan bemorlarda yoki quyidagi xavf omillari mavjud bo‘lgan bemorlarda kuzatiladi: protein C va S yetishmovchiligi, gipofosfatemiya, giperkalsemiya yoki hipoalbuminemiya. Buyrak faoliyati buzilmagan, varfarin qabul qilayotgan bemorlarda ham kalsifilaksiya rivojlanishining kam uchraydigan holatlari qayd etilgan. Kalsifilaksiya tashxisi qo‘yilganda zarur davolashni boshlash va varfarin qabulini to‘xtatish masalasini ko‘rib chiqish kerak. Tromboembolik asoratlarning oldini olish foydasi va qon ketish xavfi baholanganidan so‘ng, varfarin bilan davolashning muhim sharti preparatning belgilangan dozasiga qat’iy rioya qilishdir. Alkogolizm va demensiya bilan og‘rigan bemorlar varfarin qabul qilish tartibiga rioya qila olmasliklari mumkin.
Varfarin bilan davolash boshlanganida, boshqa dori vositalari bilan davolash tugaganidan yoki o‘zgartirilganidan so‘ng, bemorning holatini intensiv nazorat qilish zarur, chunki boshqa dori vositalari varfarin ta’sirini o‘zgartirishi mumkin.
Turli omillar varfarinning antikoagulyant xususiyatlariga ta’sir qilishi mumkin. Bular orasida o‘tkir kasalliklar, giper-/gipotireoz, qusish, diareya, yurak yetishmovchiligi, alkogolizm va jigar zararlanishi, boshqa dori vositalarini birga qabul qilish kiradi. Ratsiondagi sezilarli o‘zgarishlar (masalan, vegetarian ovqatlanishga o‘tish) vitamin K o‘zlashtirilishiga va shu orqali varfarinning organizmga ta’siriga ta’sir qilishi mumkin. Bunday o‘zgarishlarda bemorning holatini yanada diqqat bilan nazorat qilish zarur.
Shifokorlar va bemorlar qon ketish xavfi, ayniqsa, me’da-ichak yo‘llaridan qon ketish xavfi haqida xabardor bo‘lishlari kerak, bu varfarinni atsetilsalitsil kislotasi va YOKI bilan birga qabul qilganda oshadi.
Jiddiy qon ketish xavfi mavjud bo‘lgan bemorlarga varfarin buyurilganda alohida ehtiyotkorlik va MNO darajasini diqqat bilan monitoring qilish zarur. Qon ketish xavfi omillari quyidagilar bo‘lishi mumkin: yuqori antikoagulyatsiya darajasi (>4); yosh >65 yil; beqaror MNO; yaqinda o‘tkazilgan me’da-ichak qon ketishi, ishemik insult, bakterial endokardit; me’da yarasi; serebrovaskulyar kasalliklar; jiddiy yurak kasalliklari; anemiya; travma; buyrak yetishmovchiligi; boshqa dori vositalarini birga qabul qilish. Varfarin qabul qilayotgan barcha bemorlarda MNO ni muntazam o‘lchash zarur, bu juda muhimdir. Qon ketish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda MNO ni tez-tez o‘lchash, kerakli MNO ga erishish uchun dozani diqqat bilan tanlash va qisqa muddatli terapiya talab qilinadi. Agar MNO yuqori bo‘lsa, doza kamaytiriladi yoki varfarin terapiyasi to‘xtatiladi. Ba’zan antikoagulyantlarni qaytaruvchi terapiya talab qilinadi. MNO ni 2–3 kun davomida o‘lchash kerak, uning pasayganiga ishonch hosil qilish uchun. Boshqa antitrombotsitar dori vositalarini ehtiyotkorlik bilan qo‘llash kerak, chunki qon ketish xavfi oshadi.
Yaqinda o‘tkazilgan ishemik insultdan keyin antikoagulyant terapiya miya ichiga ikkilamchi qon quyilish xavfini oshiradi. Ishemik insultdan keyin va fibrillyatsiya bilan uzoq muddatli varfarin terapiyasi olgan bemorlarda davolashni to‘xtatish asosli, chunki erta retsidiv emboliya xavfi past. Varfarin bilan davolash insultdan keyin zararlangan to‘qimalar hajmi va arterial bosimga qarab 2–14 kun o‘tgach qayta boshlanishi kerak. Embolik insultli bemorlarda varfarin bilan davolashni 14 kun davomida to‘xtatish kerak.
Jarrohlik aralashuvlarini rejalashtirishda shifokor bilan majburiy maslahat va kuzatuv zarur. Varfarin qabulini rejalashtirilgan jarrohlik muolajalaridan bir necha kun oldin to‘xtatish kerakligini hisobga olish lozim. Jarrohlik aralashuvlari (shu jumladan stomatologik jarrohlik) o‘tkazilayotganda xavfsizlikning minimal chorasi sifatida MNO darajasini diqqat bilan monitoring qilish va tartibga solish zarur. Jarrohlik amaliyotlari MNO <2,5 bo‘lgan hollarda, agar jiddiy qon ketish xavfi bo‘lmasa, o‘tkazilishi mumkin. Jarrohlik aralashuvlaridan oldin, agar jiddiy qon ketish xavfi mavjud bo‘lsa, varfarin qabulini operatsiyadan 3 kun oldin to‘xtatish kerak. Agar antikoagulyant terapiyani davom ettirish zarur bo‘lsa, masalan, hayot uchun xavfli tromboemboliya bo‘lsa, MNO <2,5 gacha pasaytiriladi va geparin terapiyasi boshlanadi. Agar operatsiya zarur bo‘lsa va varfarin qabulini operatsiyadan 3 kun oldin to‘xtatib bo‘lmasa, antikoagulyant terapiyani kichik dozalarda vitamin K yordamida bekor qilish kerak. Varfarin terapiyasini tiklash operatsiyadan keyingi qon ketish xavfiga bog‘liq.
Irsi antitrombotik protein C yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda varfarin terapiyasi boshida teri nekrozi rivojlanish xavfi mavjud. Bunday bemorlarda terapiyani varfarinning yuklama dozasiz boshlash zarur, hatto bemorga geparin yuborilsa ham. Irsi antitrombotik protein S yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga ham varfarin terapiyasini sekin boshlash tavsiya etiladi.
Davolash davrida etanol iste’mol qilishdan saqlanish kerak (gipoprotrombinemiya va qon ketish xavfi).
Keksalar davolashini alohida ehtiyotkorlik bilan o‘tkazish kerak, chunki jigar metabolizmi va qon ivish omillari sintezi pasaygan bo‘ladi. Natijada varfarinning haddan tashqari ta’siri oson yuzaga kelishi mumkin. Shuningdek, bemorning preparatni qat’iy qabul qilish qoidalariga rioya qilish qobiliyatiga ishonch hosil qilish kerak.
Gipertireoz, isitma va dekompensatsiyalangan yurak yetishmovchiligi varfarin ta’sirini kuchaytirishi mumkin. Gipotireozda varfarin ta’siri kamayishi mumkin. O‘rtacha jigar yetishmovchiligida varfarin ta’siri kuchayadi. Buyrak yetishmovchiligi yoki nefrotik sindromda varfarinning plazmadagi erkin fraksiyasi darajasi oshadi, bu esa hamroh kasalliklarga qarab varfarin ta’sirining kuchayishi yoki kamayishiga olib kelishi mumkin. Giperkogulyatsiya rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda, masalan, og‘ir arterial gipertenziya, jigar yoki buyrak kasalligi bo‘lganlarda MNO darajasini tez-tez monitoring qilish zarur.
Vazn yo‘qotish, o‘tkir kasallik, chekishni to‘xtatish kabi omillar varfarin ta’sirini kuchaytirishi va varfarin dozasini kamaytirishni talab qilishi mumkin. Varfarin ta’sirini kamaytirishi va doza oshirilishini talab qilishi mumkin bo‘lgan omillar: vazn ortishi, diareya, qusish.
CYP 2C9 fermentini kodlovchi gen mutatsiyasiga ega bemorlarda varfarinning T½ uzoqroq bo‘ladi. Bunday bemorlar pastroq dozalarni talab qiladi, chunki odatdagi terapevtik dozada qon ketish xavfi oshadi.
Preparat tarkibida laktoza mavjud, shuning uchun uni irsiy galaktoza intoleransi, laktaza fermenti yetishmovchiligi, glyukoza/galaktoza so‘rilishining buzilishi bo‘lgan bemorlarda qo‘llash mumkin emas.
Homiladorlik yoki emizish davrida qo‘llash
Homiladorlik. Homiladorlik davrida varfarin qo‘llash tug‘ma nuqsonlar va homila o‘limiga olib kelishi mumkin. Reproduktiv yoshdagi ayollar davolash davrida samarali kontratseptsiya usullaridan foydalanishlari kerak.
Varfarin platsentadan o‘tadi. Homilador ayollarda varfarin bilan davolash fetal varfarin sindromiga olib kelishi mumkin. Homilador ayollarda varfarin qabul qilish varfarin embriopatiyasini (nazal gipoplaziya (egri burun va boshqa tog‘ay deformatsiyalari) va xondrodizplaziya) chaqirishi mumkin, agar varfarin organogenez davrida (6-12 haftalar) qo‘llansa, va hatto undan keyin ham markaziy asab tizimi rivojlanishida buzilishlar sababchisi bo‘lishi mumkin. Bu buzilishlar rentgenogrammada tog‘ayning chiziqli ko‘rinishi (ayniqsa umurtqa va uzun naychali suyaklarda), kichik barmoqlar va qo‘llar, ko‘ruv nervi atrofiyasi, mikrotsafaliya, oligofreniya va o‘sishning orqada qolishi, katarakta bilan tavsiflanadi, bu to‘liq yoki qisman ko‘rlikka olib kelishi mumkin. Shuningdek, homila o‘limi ham yuz berishi mumkin.
Varfarin homilada tug‘ma nuqsonlar va gemorragiyalar chaqirishi mumkin, ayniqsa homiladorlik oxirida va tug‘ruq vaqtida. Varfarin embriopatiyasi, ta’riflanishicha, homiladorlik davrida varfarin qo‘llansa 4–6% hollarda aniqlanadi va uning rivojlanish ehtimoli kunlik doza 5 mg dan yuqori bo‘lsa oshadi. Shunday qilib, varfarin I trimestrda va homiladorlikning oxirgi 4 haftasida (qarang. QO‘LLASHGA QARSHI KO‘RSATMALAR) kontrendikatsiyalangan. Varfarin qabul qilishning homilaga xavfi, varfarin qo‘llanilmaganda onaga xavf bilan diqqat bilan baholanishi kerak. Homiladorlik davrida antitrombotik terapiya individual tarzda, tegishli mutaxassislar nazorati ostida o‘tkazilishi kerak.
Emizish davri. Varfarin emizish davrida qo‘llanishi mumkin. Varfarin ona sutiga o‘tadi, lekin preparat terapevtik dozalarda qabul qilinsa, yangi tug‘ilgan chaqaloqda nojo‘ya reaksiyalar kutilmaydi.Bolalar. Bolalarda antikoagulyant terapiya pediatrlar nazorati ostida o‘tkaziladi.
Transport vositalarini boshqarish yoki boshqa mexanizmlar bilan ishlash tezligiga ta’sir qilish qobiliyati. Aniqlanmagan. Preparat avtomobil va boshqa mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga hech qanday ta’sir ko‘rsatmaydi yoki ahamiyatsiz ta’sir ko‘rsatadi.