Preparat Sitadiab® ko'rsatmalari

2-tur diabet bilan og'rigan kattalar bemorlarida glyukemik nazoratni yaxshilash uchun.

Preparat Sitadiab® shuningdek, insulin (metforminsiz yoki metforminning o'zi bilan) qo'shimchasi sifatida ko'rsatilgan, agar diet, jismoniy faoliyat va barqaror insulin dozasining birgalikda qo'llanilishi yetarli glyukemik nazoratga olib kelmasa. 

 

Homiladorlik va emizish davrida qo'llanilishi
Homiladorlik
Homilador ayollarda sitagliptin qo'llanilishi bo'yicha ishonchli ma'lumotlar yo'q. Hayvonlar ustida o'tkazilgan tadqiqotlarda yuqori dozalar qo'llanganda reproduktiv toksiklik aniqlangan. Inson uchun potentsial xavf noma'lum. Ma'lumotlar yo'qligi sababli SitaDiab® preparatini homiladorlik davrida qo'llash tavsiya etilmaydi.
Emizish
Insonning ko'krak suti orqali sitagliptin o'tishi bo'yicha ma'lumotlar yo'q. Hayvonlar ustida o'tkazilgan tadqiqotlarda sitagliptin sutga o'tishi ko'rsatilgan. SitaDiab® preparatini emizish davrida qo'llash tavsiya etilmaydi.
Fertilitet
Hayvonlar ustida o'tkazilgan tadqiqotlar sitagliptin bilan davolashning ayol va erkak fertilitetiga ta'sirini ko'rsatmaydi. Inson fertilitetiga ta'siri bo'yicha ma'lumotlar yo'q.

Jigar funksiyasi buzilganda qo'llanilishi
Jigar funksiyasi yengil va o'rtacha darajada buzilgan bemorlarda dozani tuzatish talab etilmaydi. SitaDiab® preparati jigar funksiyasi og'ir darajada buzilgan bemorlarda o'rganilmagan.

Buyrak funksiyasi buzilganda qo'llanilishi
Jigar funksiyasi yengil va o'rtacha darajada buzilgan bemorlarda dozani tuzatish talab etilmaydi. SitaDiab® preparati jigar funksiyasi og'ir darajada buzilgan bemorlarda o'rganilmagan.

Bolalarda qo'llanilishi
18 yoshgacha bo'lgan bolalarda sitagliptin qo'llanilishi taqiqlangan. Hozirgi kunda bolalarda sitagliptin xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan.

Qari bemorlarda qo'llanilishi
Qari yoshdagi bemorlarda preparat dozasi tuzatish talab etilmaydi. 

 

Preparat Sitadiab ® ichga 100 mg dozada 1 marta/kun, ovqatdan qat'i nazar qabul qilinadi.

Sitadiab® preparatini metformin va/yoki PPAR-γ agonisti bilan bir vaqtda qo'llaganda metforminning va/yoki PPAR-γ agonistining dozasi saqlanadi.

Sitadiab® preparatini sulfonilurea derivatlari yoki insulin bilan birgalikda qo'llaganda, gipoglikemiya xavfini kamaytirish uchun sulfonilurea derivatlari yoki insulin dozalarini kamaytirish masalasini ko'rib chiqish kerak.

Agar Sitadiab® preparatini qabul qilish o'tkazib yuborilgan bo'lsa, bemor buni eslaganidan keyin iloji boricha tezroq preparatni qabul qilishi kerak. Bir kunda ikki marta dozani qabul qilish mumkin emas. 

 Jiddiy nojo'ya ta'sirlar, shu jumladan pankreatit va gipertashqi ta'sirlar haqida xabar berilgan. Sulfonilurea preparatlari bilan birgalikda qo'llanilganda gipoglikemiya rivojlanishi haqida xabar berilgan (4.7-13.8%) va insulin bilan (9.6%).

Nojo'ya ta'sirlar quyida organlar va tizimlar bo'yicha va rivojlanish chastotasi bilan keltirilgan (jadval 1). Rivojlanish chastotasi quyidagicha aniqlanadi: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 dan <1/10 gacha), kamdan-kam (≥1/1000 dan <1/100 gacha), juda kam (≥1/10000 dan <1/1000 gacha), juda juda kam (<1/10000), chastota noma'lum (mavjud ma'lumotlar asosida aniqlanmaydi). 

 

Preparat Sitadiab® (sitagliptin) og'zaki qabul qilinganida faol, yuqori tanlangan dipeptidilpeptidaza-4 (DPP-4) fermentining inhibitörü bo'lib, 2-toifa shakar diabetini davolash uchun mo'ljallangan. Sitagliptin kimyoviy tuzilishi va farmakologik ta'siri bo'yicha glukagonopodob peptid-1 (GPP-1), insulin, sulfonilurea derivatlari, biguanidlar, peroksisomalarni proliferatsiyalovchi gamma retseptorlari agonistlari (PPAR-γ), alfa-glyukozidaza inhibitörlari, amilin analoglaridan farq qiladi. DPP-4 ni inhibe qilib, sitagliptin inkretinlar oilasining ikki gormoni: GPP-1 va glukozaga bog'liq insulinotrop polipeptid (GIP) konsentratsiyasini oshiradi. Inkretinlar oilasining gormonlari ichakda kun davomida sekretsiyalanadi, ularning konsentratsiyasi ovqat qabul qilishga javoban oshadi. Inkretinlar organizmning ichki fiziologik glukoza homeostazini tartibga solish tizimining bir qismidir. Qon shakarining normal yoki oshirilgan konsentratsiyasida inkretinlar oilasining gormonlari insulin sintezini oshirishga va shuningdek, ichki sekretsiya bezining beta-hujayralari tomonidan insulin sekretsiyasini oshirishga yordam beradi, bu esa siklik adenozinmonofosfat (AMP) bilan bog'liq ichki signal mexanizmlari orqali amalga oshiriladi.

GPP-1 shuningdek, ichki sekretsiya bezining alfa-hujayralari tomonidan glukagonning oshirilgan sekretsiyasini bostirishga yordam beradi. Insulin konsentratsiyasining oshishi fonida glukagon konsentratsiyasining pasayishi jigar tomonidan glukozaning ishlab chiqarilishini kamaytirishga yordam beradi, bu esa oxir-oqibat giperlikemiya darajasining pasayishiga olib keladi. Ushbu ta'sir mexanizmi insulin sekretsiyasini rag'batlantiruvchi sulfonilurea derivatlarining ta'sir mexanizmidan farq qiladi, chunki ular qon shakarining past konsentratsiyasida ham insulin chiqarilishini rag'batlantiradi, bu esa nafaqat 2-toifa shakar diabeti bilan og'rigan bemorlarda, balki sog'lom shaxslarda ham sulfon-induksiya qilingan gipoglikemiyaga olib kelishi mumkin.

Qon shakarining past konsentratsiyasida inkretinlarning insulin chiqarilishiga va glukagon sekretsiyasining kamayishiga ta'siri kuzatilmaydi. GPP-1 va GIP gipoglikemiyaga javoban glukagon chiqarilishiga ta'sir qilmaydi. Fiziologik sharoitlarda inkretinlarning faolligi DPP-4 fermenti tomonidan cheklangan bo'lib, u inkretinlarni tezda gidroliz qilib, nofaol mahsulotlar hosil qiladi.

Sitagliptin inkretinlarning DPP-4 fermenti tomonidan gidrolizini oldini oladi, shunday qilib, GPP-1 va GIP ning faol shakllarining plazmadagi konsentratsiyasini oshiradi. Inkretinlar konsentratsiyasini oshirib, sitagliptin glukozaga bog'liq insulin chiqarilishini oshiradi va glukagon sekretsiyasining kamayishiga yordam beradi. 2-toifa shakar diabeti bilan og'rigan bemorlarda giperlikemiya sharoitida insulin va glukagon sekretsiyasidagi ushbu o'zgarishlar glyukozilangan gemoglobin HbA1c konsentratsiyasining pasayishiga va ochlikdan keyin va yuklama testidan keyin qon plazmasidagi glukoza konsentratsiyasining kamayishiga olib keladi.

2-toifa shakar diabeti bilan og'rigan bemorlarda Sitadiab® preparatining bitta dozasini qabul qilish DPP-4 fermentining faolligini 24 soat davomida inhibe qiladi, bu esa GPP-1 va GIP ning aylanishdagi inkretinlar konsentratsiyasini 2-3 baravar oshiradi, insulin va S-peptidning plazmadagi konsentratsiyasini oshiradi, qon plazmasida glukagon konsentratsiyasini kamaytiradi, ochlikdan keyin glyukemiyani kamaytiradi, shuningdek, glukoza yoki ovqat yuklamasidan keyin glyukemiyani kamaytiradi. 

 

Preparat Sitadiab® 1-tur shakar diabeti bo'lgan bemorlarni davolash va diabetik ketoatsidozni davolash uchun qo'llanmasligi kerak.

Dipeptidilpeptidaza-4 (DPP-4) inhibitorlarini qo'llash o'tkir pankreatit rivojlanishi xavfi bilan bog'liq. Bemorlar o'tkir pankreatitning xos simptomlari haqida xabardor bo'lishlari kerak: davomli, kuchli qorin og'rig'i. Sitagliptin to'xtatilgandan so'ng, pankreatitning klinik ko'rinishlari odatda yo'qoladi (qo'llab-quvvatlovchi davolash bilan/yoki holda), ammo nekrotizatsiyalovchi yoki gemorragik pankreatit va/yoki o'lim holatlari juda kam hollarda xabar qilingan. Agar pankreatitga shubha bo'lsa, Sitadiab® preparatini va boshqa potentsial xavfli dori-darmonlarni qabul qilishni to'xtatish kerak. Agar pankreatit tashhisi tasdiqlangan bo'lsa, Sitadiab® preparatini qayta qabul qilishni davom ettirmaslik kerak. O'tkir pankreatit anamneziga ega bemorlarda preparatni ehtiyotkorlik bilan qo'llash tavsiya etiladi.

Sitadiab® preparatini qo'llash bo'yicha klinik tadqiqotlarda monoterapiya yoki gipoglikemiya keltirib chiqarmaydigan preparatlar (metformin va/yoki PPAR-γ agonisti) bilan birgalikda davolashda gipoglikemiyaning paydo bo'lishi chastotasi plasebo guruhidagi gipoglikemiya rivojlanish chastotasi bilan taqqoslanadigan bo'lgan. Sitagliptin insulinga yoki sulfonilurea preparatlari bilan birgalikda qo'llanganda gipoglikemiya kuzatilgan. Shuning uchun gipoglikemiya rivojlanish xavfini kamaytirish uchun sulfonilurea yoki insulinning pastroq dozalarini qo'llashni ko'rib chiqish kerak.

Sitagliptin buyraklar orqali chiqariladi. SKF < 45 ml/min/1.73 m2 va gemodializ yoki peritoneal dializga muhtoj bo'lgan CHB bemorlarga, normal buyrak funksiyasiga ega bemorlardagi sitagliptin plazma konsentratsiyalariga erishish uchun preparatning pastroq dozalarini qo'llash tavsiya etiladi. Sitagliptinni boshqa gipoglikemik preparatlar bilan birgalikda buyurishda buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarning holatini nazorat qilish zarur.

Post-registratsiya monitoringi davomida sitagliptin bilan davolangan bemorlarda jiddiy giperhissizlik reaksiyalari haqida xabarlar olingan. Giperhissizlik reaksiyalari anafilaksiya, angionevrotik shish va terining eksfoliativ zararlanishlarini, jumladan, Stivens-Djonson sindromini o'z ichiga olgan. Ushbu reaksiyalar davolash boshlangandan keyin birinchi 3 oy ichida, ba'zi hollarda esa preparatning birinchi dozasi qabul qilinganidan keyin paydo bo'lgan. Agar giperhissizlik reaksiyasiga shubha bo'lsa, Sitadiab® preparatini qabul qilishni to'xtatish, boshqa mumkin bo'lgan nojo'ya hodisalar sabablarini baholash va shakar diabetini davolash uchun boshqa gipoglikemik preparatlarni buyurish kerak.

DPP-4 inhibitori bo'lgan sitagliptinni qabul qilgan bemorlarda post-registratsiya davrida bulloz pempigoyd holatlari haqida xabarlar olingan. Bulloz pempigoydga shubha bo'lganda Sitadiab® preparatini qabul qilishni to'xtatish kerak.

Sitadiab® preparati bir tabletka, qoplangan qobiq bilan, 1 mmol dan kam natriy (23 mg) o'z ichiga oladi, ya'ni deyarli natriy o'z ichiga olmaydi.

Sitagliptin transport vositalarini boshqarish yoki mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'sir qilmaydi yoki ahamiyatsiz ta'sir qiladi. Biroq, transport vositalarini boshqarish yoki mexanizmlar bilan ishlashda bosh aylanishi va uyquchanlik holatlari haqida xabarlar bo'lganligini hisobga olish kerak.

Bundan tashqari, bemorlarni sulfonilurea yoki insulinning sitagliptin bilan birgalikda qo'llanilishi natijasida gipoglikemiya rivojlanish xavfi haqida ogohlantirish kerak.

 

Belgilari: nazorat ostidagi klinik tadqiqotlar davomida sog'lom ko'ngilli shaxslarga sitagliptinning bir martalik dozasi 800 mg gacha belgilandi. QT intervalining minimal o'zgarishlari, klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmaydigan, sitagliptinning 800 mg/kun dozasi bo'yicha tadqiqotlardan birida qayd etilgan. 800 mg dan yuqori dozalar o'rganilmagan. I faza klinik tadqiqotlarida sitagliptin bilan bog'liq bo'lgan har qanday nojo'ya ta'sirlar 600 mg sutkada 10 kun davomida va 400 mg 28 kun davomida qabul qilinganida qayd etilmagan.

Davolash: ortiqcha dozalanish holatida standart qo'llab-quvvatlovchi tadbirlarni o'tkazish maqsadga muvofiqdir (oshqozon-ichak traktidan so'rilmagan dori vositasini olib tashlash, hayotiy ko'rsatkichlarni monitoring qilish, shu jumladan EKG), shuningdek, zarurat tug'ilganda qo'llab-quvvatlovchi terapiya belgilash.

Sitagliptin kam dializlanadi. Klinik tadqiqotlarda faqat 13.5% dozasi 3-4 soatlik dializ sessiyasi davomida organizmdan olib tashlangan. Prolongatsiyalangan dializ klinik zarurat bo'lganda belgilanishi mumkin. Sitagliptinning peritoneal dializdagi samaradorligi haqida ma'lumotlar yo'q. 

 

Quyida keltirilgan klinik ma'lumotlar, dori vositalarini bir vaqtda qo'llashda klinik jihatdan ahamiyatli o'zaro ta'sir xavfi past ekanligini taxmin qilishga imkon beradi.

In vitro tadqiqotlarda sitagliptinga cheklangan metabolizm uchun asosiy ferment CYP3A4 izofermenti bo'lib, CYP2C8 izofermenti ishtirok etadi. Normal buyrak funksiyasiga ega bemorlarda metabolizm, jumladan CYP3A4 izofermenti orqali metabolizm, sitagliptinga klirensida ahamiyatsiz rol o'ynaydi. Metabolizm, og'ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilishi va TXXBP holatida sitagliptinga chiqarilish jarayonida muhimroq rol o'ynashi mumkin. Shu sababli, kuchli CYP3A4 izofermenti inhibitori (masalan, ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromitsin) og'ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilishi va TXXBP bo'lgan bemorlarda sitagliptinga farmakokinetikasiga ta'sir qilishi mumkin. Og'ir darajadagi buyrak funksiyasi buzilishida kuchli CYP3A4 izofermenti inhibitori ta'sirlari klinik tadqiqotlarda o'rganilmagan.

In vitro transport tadqiqotlari sitagliptinga P-glycoprotein va 3-tur organik anionlar tashuvchisi (OAT3) substrati ekanligini ko'rsatdi. OAT3 orqali sitagliptinga transporti in vitro sharoitida probenezid tomonidan bostirildi, garchi klinik jihatdan ahamiyatli o'zaro ta'sir xavfi past deb hisoblanadi. In vivo sharoitida OAT3 inhibitori bilan bir vaqtda qo'llash o'rganilmagan.

Metformin: metforminning (1000 mg) kuniga 2 marta va sitagliptinga (50 mg) bir vaqtda ko'p marta qo'llanilishi sitagliptinga farmakokinetikasiga ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan.

Ciklosporin: sitagliptinga farmakokinetikasiga ciklosporinning (P-glycoprotein kuchli inhibitori) ta'sirini baholash uchun tadqiqot o'tkazildi. Sitagliptinga 100 mg va ciklosporin 600 mg bir vaqtda ichga qabul qilinganda sitagliptinga AUC va Cmax ko'rsatkichlari mos ravishda taxminan 29% va 68% ga oshdi. Ushbu o'zgarishlar sitagliptinga farmakokinetikasida klinik jihatdan ahamiyatli deb hisoblanmadi. Sitagliptinga buyrak klirensi sezilarli darajada o'zgarmadi. Shuning uchun boshqa P-glycoprotein inhibitori bilan ahamiyatli o'zaro ta'sir kutilmaydi.

Dijoksin: sitagliptinga dijoksin plazma qonidagi konsentratsiyalariga ozgina ta'sir qiladi. Sitagliptinga 100 mg va dijoksin 0.25 mg ni bir vaqtda 10 kun davomida qo'llaganda, dijoksin plazma qonidagi AUC ko'rsatkichi o'rtacha 11% ga, plazma qonidagi Cmax esa o'rtacha 18% ga oshdi. Dijoksin dozasini tuzatish zarurati yo'q. Biroq, sitagliptinga bilan bir vaqtda qo'llashda bemorlarning holatini nazorat qilish kerak, chunki dijoksinning toksik ta'sirlarining rivojlanish xavfi mavjud.