Показания препарата Ситадиаб®

Для улучшения гликемического контроля у взрослых пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Препарат Ситадиаб® также показан в качестве дополнения к инсулину (с или без метформина), когда диета, физическая нагрузка и стабильная доза инсулина не приводят к адекватному гликемическому контролю. 

 

Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Достоверных данных о применении ситаглиптина у беременных женщин нет. В исследованиях на животных при применении высоких доз установлена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. По причине отсутствия данных не рекомендуется применять препарат Ситадиаб® при беременности.
Грудное вскармливание
Данных о проникновении ситаглиптина в грудное молоко у человека нет. В исследованиях на животных показано, что ситаглиптин проникает в молоко. Препарат Ситадиаб® не следует применять в период грудного вскармливания.
Фертильность
Данные исследований на животных не указывают на влияние лечения ситаглиптином на женскую и мужскую фертильность. Данные о влиянии на фертильность человека отсутствуют

Применение при нарушениях функции печени
У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Препарат Ситадиаб® не исследовался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.

Применение при нарушениях функции почек
У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется. Препарат Ситадиаб® не исследовался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.

Применение у детей
Применение ситаглиптина у детей до 18 лет противопоказано. Безопасность и эффективность ситаглиптина у детей на данный момент не установлены.

Применение у пожилых пациентов
У пациентов пожилого возраста коррекция дозы препарата не требуется. 

 

Препарат Ситадиаб ®принимают внутрь в дозе 100 мг 1 раз/сут, независимо от приема пищи.

При одновременном применении препарата Ситадиаб® с метформином и/или агонистом PPAR-γ режим дозирования метформина и/или агониста PPAR-γ сохраняется.

При комбинированном применении препарата Ситадиаб® с производными сульфонилмочевины или с инсулином следует рассмотреть вопрос о снижении дозы производного сульфонилмочевины или инсулина для снижения риска гипогликемии.

Если прием препарата Ситадиаб® был пропущен, следует принять препарат как можно быстрее после того, как пациент вспомнит об этом. Недопустим прием двойной дозы препарата в один и тот же день. 

 Сообщалось о серьезных нежелательных реакциях, включая панкреатит и реакции гиперчувствительности. Сообщалось о развитии гипогликемии при одновременном применении с препаратами сульфонилмочевины (4.7-13.8%) и инсулином (9.6%).

Нежелательные реакции перечислены ниже в соответствии с поражением органов и систем и частотой развития (таблица 1). Частота развития определяется следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных). 

 

Препарат Ситадиаб® (ситаглиптин) является активным при пероральном приеме, высокоселективным ингибитором фермента дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4), предназначенным для лечения сахарного диабета 2 типа. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), инсулина, производных сульфонилмочевины, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов альфа-глюкозидазы, аналогов амилина. Ингибируя ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП). Гормоны семейства инкретинов секретируются в кишечнике в течение суток, их концентрация повышается в ответ на прием пищи. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы в крови гормоны семейства инкретинов способствуют увеличению синтеза инсулина, а также его секреции бета-клетками поджелудочной железы за счет сигнальных внутриклеточных механизмов, ассоциированных с циклическим аденозинмонофосфатом (АМФ).

ГПП-1 также способствует подавлению повышенной секреции глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы. Снижение концентрации глюкагона на фоне повышения концентрации инсулина способствует уменьшению продукции глюкозы печенью, что в итоге приводит к уменьшению гликемии. Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют высвобождение инсулина и при низкой концентрации глюкозы в крови, что чревато развитием сульфон-индуцированной гипогликемии не только у больных сахарным диабетом 2 типа, но и у здоровых лиц.

При низкой концентрации глюкозы в крови перечисленные эффекты инкретинов на выброс инсулина и уменьшение секреции глюкагона не наблюдаются. ГПП-1 и ГИП не влияют на выброс глюкагона в ответ на гипогликемию. В физиологических условиях активность инкретинов ограничивается ферментом ДПП-4, который быстро гидролизует инкретины с образованием неактивных продуктов.

Ситаглиптин предотвращает гидролиз инкретинов ферментом ДПП-4, тем самым увеличивая плазменные концентрации активных форм ГПП-1 и ГИП. Повышая концентрацию инкретинов, ситаглиптин увеличивает глюкозозависимый выброс инсулина и способствует уменьшению секреции глюкагона. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа с гипергликемией эти изменения секреции инсулина и глюкагона приводят к снижению концентрации гликозилированного гемоглобина HbA1c: и уменьшению плазменной концентрации глюкозы, определяемой натощак и после нагрузочной пробы.

У пациентов с сахарным диабетом 2 типа прием одной дозы препарата Ситадиаб® приводит к ингибированию активности фермента ДПП-4 в течение 24 ч, что приводит к увеличению концентрации циркулирующих инкретинов ГПП-1 и ГИП в 2-3 раза, нарастанию плазменной концентрации инсулина и С-пептида, снижению концентрации глюкагона в плазме крови, уменьшению гликемии натощак, а также уменьшению гликемии после нагрузки глюкозой или пищевой нагрузки. 

 

Препарат Ситадиаб® не следует применять для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа и для лечения диабетического кетоацидоза.

Применение ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) связано с риском развития острого панкреатита. Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. После отмены ситаглиптина клинические проявления панкреатита обычно исчезают (с/без проведения поддерживающего лечения), однако сообщалось об очень редких случаях некротизирующего или геморрагического панкреатита и/или смерти. При подозрении на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Ситадиаб® и других потенциально опасных лекарственных средств. Если диагноз панкреатита был подтвержден, не следует возобновлять прием препарата Ситадиаб®. Рекомендуется с осторожностью применять препарат у пациентов с острым панкреатитом в анамнезе.

В клинических исследованиях применения препарата Ситадиаб® частота возникновения гипогликемии в монотерапии или комбинированной терапии с препаратами, не вызывающими гипогликемию (метформин и/или агонист PPAR-γ), была сопоставима с частотой развития гипогликемии в группе плацебо. Гипогликемия отмечалась при комбинированном применении ситаглиптина с инсулином или препаратами сульфонилмочевины. Поэтому для снижения риска развития гипогликемии следует рассмотреть применение более низких доз производных сульфонилмочевины или инсулина.

Ситаглиптин выводится почками. Пациентам с СКФ < 45 мл/мин/1.73 м2 и с ТХБП, нуждающимся в гемодиализе или перитонеальном диализе, для достижения таких же концентраций ситаглиптина в плазме крови, как и у пациентов с нормальной функцией почек, рекомендовано применение более низких доз препарата. Необходимо контролировать состояние пациентов с почечной недостаточностью при назначении ситаглиптина в комбинации с другими гипогликемическими препаратами.

В ходе пострегистрационного мониторинга были получены сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших лечение ситаглиптином. Реакции гиперчувствительности включали анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные поражения кожи, в т.ч. синдром Стивенса-Джонсона. Данные реакции возникали в течение первых 3 месяцев после начала лечения, а в некоторых случаях - после приема первой дозы препарата. При подозрении на реакцию гиперчувствительности необходимо отменить прием препарата Ситадиаб®, оценить другие возможные причины развития нежелательного явления и назначить другие гипогликемические препараты для лечения сахарного диабета.

У пациентов, принимавших ингибиторы ДПП-4, включая ситаглиптин, в пострегистрационном периоде сообщалось о случаях буллезного пемфигоида. При подозрении на буллезный пемфигоид необходимо прекратить прием препарата Ситадиаб®.

Препарат Ситадиаб® содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в одной таблетке, покрытой пленочной оболочкой, т.е. практически не содержит натрия.

Ситаглиптин не влияет или несущественно влияет на способность управлять транспортными средствами или работать с механизмами. Однако при управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует принимать во внимание, что сообщалось о случаях развития головокружения и сонливости.

Кроме того, пациентов следует предупредить о риске развития гипогликемии при применении ситаглиптина в комбинации с производными сульфонилмочевины или инсулином.

 

Симптомы: во время контролируемых клинических исследований здоровым добровольцам назначались однократные дозы ситаглиптина до 800 мг. Минимальные изменения интервала QT, не считающиеся клинически значимыми, отмечались в одном из исследований ситаглиптина в дозе 800 мг/сут. Доза свыше 800 мг не изучалась. В I фазе клинических исследований многократного приема каких-либо связанных с лечением ситаглиптином нежелательных реакций при приеме препарата в суточной дозе до 600 мг на протяжении 10 дней и 400 мг на протяжении 28 дней не отмечали.

Лечение: в случае передозировки целесообразно проведение стандартных поддерживающих мероприятий (удаление неабсорбированного препарата из ЖКТ, мониторирование показателей жизнедеятельности, включая ЭКГ), а также при необходимости назначение поддерживающей терапии.

Ситаглиптин слабо диализируется. В клинических исследованиях только 13.5% дозы удалялось из организма в течение 3-4- часового сеанса диализа. Пролонгированный диализ может назначаться в случае клинической необходимости. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет. 

 

Клинические данные, приведенные ниже, позволяют предположить, что риск клинически значимого взаимодействия при одновременном назначении лекарственных препаратов низок.

В исследованиях in vitro было выявлено, что основным ферментом, отвечающим за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является изофермент CYP3A4, при участии изофермента CYP2C8. У пациентов с нормальной функцией почек метаболизм, включая метаболизм посредством изофермента CYP3A4, играет незначительную роль в клиренсе ситаглиптина. Метаболизм может играть более существенную роль в процессе выведения ситаглиптина при нарушении функции почек тяжелой степени и ТХБП. По этой причине возможно, что мощные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир, кларитромицин) могут влиять на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени и ТХБП. Эффекты мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 при нарушении функции почек в клинических исследованиях не изучались.

Исследования транспорта in vitro показали, что ситаглиптин является субстратом P-гликопротеина и переносчика органических анионов 3 типа (ОАТ3). ОАТ3- опосредованный транспорт ситаглиптина подавлялся в условиях in vitro пробенецидом, хотя риск возникновения клинически значимого взаимодействия считается низким. Одновременное применение ингибиторов ОАТ3 в условиях in vivo не изучалось.

Метформин: одновременное применение многократных доз метформина (1000 мг) 2 раза/сут и ситаглиптина (50 мг) не оказывало существенного влияния на фармакокинетику ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.

Циклоспорин: проводилось исследование для оценки влияния циклоспорина (мощного ингибитора Р-гликопротеина) на фармакокинетику ситаглиптина. При одновременном применении внутрь ситаглиптина в разовой дозе 100 мг и циклоспорина в разовой дозе 600 мг показатели AUC и Cmax ситаглиптина повышались приблизительно на 29% и 68%соответственно. Эти изменения в фармакокинетике ситаглиптина не рассматривались как клинически значимые. Почечный клиренс ситаглиптина существенно не менялся. Поэтому значимое взаимодействие с другими ингибиторами Р-гликопротеина не ожидается.

Дигоксин: ситаглиптин незначительно влияет на концентрации дигоксина в плазме крови. После одновременного применения дигоксина в дозе 0.25 мг с ситаглиптином в дозе 100 мг ежедневно на протяжении 10 дней показатель AUC дигоксина в плазме крови повышался в среднем на 11%, а Cmax в плазме крови - в среднем на 18%. Нет необходимости в коррекции дозы дигоксина. Однако при одновременном применении с ситаглиптином следует контролировать состояние пациентов из-за риска развития токсических эффектов дигоксина.