Farmakokinetika

Salmeterol va flutikazona propionatning birgalikda inhalatsion kiritilishi bir-birining farmakokinetikasiga ta'sir qilishi haqida ma'lumot yo'q, shuning uchun Seretid® preparatining har bir komponentining farmakokinetik xususiyatlarini alohida ko'rib chiqish mumkin.

15 sog'lom ko'ngilli ishtirokida o'tkazilgan tadqiqotda salmeterol (50 mkg 2 marta/kun inhalatsion kiritish) va CYP3A4 izofermenti inhibitori - ketokonazol (400 mg 1 marta/kun og'iz orqali qabul qilish) 7 kun davomida birgalikda qabul qilinganida, salmeterolning qon plazmasidagi konsentratsiyasining sezilarli darajada oshishi (Cmax 1.4 barobar va AUC 15 barobar oshishi) ko'rsatildi. Takroriy dozalarda salmeterolning to'planishi oshishi kuzatilmagan. Uch nafar bemorda QTc intervalining uzayishi yoki sinus tahikardiyasi bilan tez yurak urishi sababli davolash to'xtatildi. Qolgan 12 bemorda salmeterol va ketokonazolning birgalikda qo'llanilishi yurak urish tezligiga, qon kaliy darajasiga yoki QTc intervalining davomiyligiga klinik jihatdan ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan.

So'rilish

Salmeterol o'pkalar to'qimalarida mahalliy ta'sir ko'rsatadi, shuning uchun uning qon plazmasidagi miqdori terapevtik ta'sirlarni ko'rsatmaydi. Uning farmakokinetikasi haqida ma'lumotlar texnik muammolar tufayli juda cheklangan: terapevtik dozalarda inhalatsiya qilinganda uning Cmax plazmada juda past (taxminan 200 pg/ml va undan past) bo'ladi. Salmeterol bilan muntazam inhalatsiyalardan so'ng, qon plazmasida gidroksinaftoik kislota aniqlanadi, Css taxminan 100 ng/ml ni tashkil etadi. Ushbu konsentratsiyalar toksiklik tadqiqotlarida kuzatilgan Css dan 1000 barobar past. O'pka yo'llarining obstruktsiyasi bo'lgan bemorlarda preparatni uzoq muddatli muntazam qo'llash (12 oydan ortiq) davomida salbiy ta'sirlar kuzatilmagan.

Flutikazona propionat: sog'lom insonlarda inhalatsion flutikazona propionatning mutlaq bioavailabilitysi ishlatilayotgan inhalator turiga qarab farq qiladi, salmeterol va flutikazona propionat kombinatsiyasini dozalanadigan aerosol orqali inhalatsiya qilishda 5.3% ni tashkil etadi. Bronxial astma va XOBL bo'lgan bemorlarda flutikazona propionatning qon plazmasidagi konsentratsiyalari pastroq bo'ladi. Tizimli so'rilish asosan o'pkalar orqali sodir bo'ladi. Dastlab tezroq, lekin keyin tezligi sekinlashadi.

Inhalatsion dozaning bir qismi yutilishi mumkin, lekin bu qism flutikazona propionatning suvda past eruvchanligi va uning presistemik metabolizmi tufayli tizimli so'rilishga minimal hissa qo'shadi; GI dan bioavailability 1% dan kam. Inhalatsion doza oshgani sayin flutikazona propionatning qon plazmasidagi konsentratsiyasi chiziqli ravishda oshadi.

Ta'sirlanish

Salmeterolning ta'sirlanishi haqida ma'lumot yo'q.

Flutikazona propionatning tenglama holatidagi Vd katta (taxminan 300 l) va plazma oqsillari bilan bog'lanish darajasi nisbatan yuqori (91%) ga ega.

Metabolizm

In vitro tadqiqot natijalari salmeterolning CYP3A4 izofermenti ta'sirida α-gidroxisalmeterolga alifatik oksidlanish orqali keng ko'lamda metabolizmga uchrayotganini ko'rsatdi. Salmeterol va eritromitsinni sog'lom ko'ngillilar bilan takroriy dozalashda 500 mg eritromitsinni 3 marta/kun qabul qilishda farmakodinamik ta'sirlarida klinik jihatdan ahamiyatli o'zgarishlar kuzatilmagan. Biroq, salmeterol va ketokonazol o'rtasidagi o'zaro ta'sir tadqiqoti salmeterolning qon plazmasidagi konsentratsiyasining sezilarli darajada oshishini ko'rsatdi.

Flutikazona propionat qon plazmasidan tezda chiqariladi, asosan CYP3A4 izofermenti ta'sirida nofaol karboksil metabolitga aylanishi natijasida. CYP3A4 ning ma'lum inhibitorlari va flutikazona propionatni birgalikda qo'llashda ehtiyot bo'lish zarur, chunki bunday holatlarda plazmadagi miqdori oshishi mumkin.

Chiqarilish

Salmeterolning chiqarilishi haqida ma'lumot yo'q.

Flutikazona propionatning taqsimlanishi plazmadan tez klirens (1150 ml/min) va taxminan 8 soat davomiy T1/2 bilan xarakterlanadi. O'zgarmagan flutikazona propionatning buyrak klirensi juda past (<0.2%), metabolit sifatida siydikda 5% dan kam dozasi chiqariladi.

Ta'sir mexanizmi

Seretid® preparati - salmeterol va flutikazona propionatni o'z ichiga olgan kombinatsiyalangan preparat bo'lib, ularning har biri turli ta'sir mexanizmlariga ega. Salmeterol bronkospazm simptomlarining paydo bo'lishini oldini oladi, flutikazona propionat o'pka funksiyasini yaxshilaydi va kasallikning kuchayishini oldini oladi. Seretid® preparati qulay dozalanish rejimi tufayli bir vaqtning o'zida β2-adrenerjik agonistlar va turli inhalatorlardan inhalatsion GKS qabul qilayotgan bemorlar uchun alternativ bo'lishi mumkin.

Salmeterol - bu β2-adrenerjik retseptorlarning tanlangan uzoq ta'sirli (12 soatgacha) agonisti bo'lib, u tashqi retseptor domeni bilan bog'lanadigan uzun yon zanjirga ega.

Salmeterolning farmakologik xususiyatlari gistonin bilan indutsiyalangan bronkokonstriktsiyaga qarshi yanada samarali himoya va uzoq muddatli bronkodilatatsiyani (kamida 12 soat davomida) ta'minlaydi, bu esa qisqa ta'sirli β2-adrenerjik agonistlardan ko'ra yaxshiroqdir.

In vitro tadqiqotlar salmeterol inson o'pkalaridan mast hujayralarining mediatorlarini, masalan, gistonin, leykotrienlar va prostaglandin D2 ning chiqarilishini kuchli inhibe qiluvchi ekanligini va uzoq muddatli ta'sirga ega ekanligini ko'rsatdi.

Salmeterol inhalatsion allergenlarga javobning erta va kech fazalarini bostiradi. Kech faza javobini inhibe qilish bir martalik doza qabul qilinganidan keyin 30 soatdan ortiq davom etadi, bronkodilatatsiya ta'siri allaqachon yo'q bo'lganda.

Salmeterolning bir martalik kiritilishi bronxial daraxtning gipereaktivligini kamaytiradi. Bu salmeterolning bronkodilatatsiya faoliyatidan tashqari qo'shimcha ta'sirga ega ekanligini ko'rsatadi, uning klinik ahamiyati oxirgi marta aniqlanmagan. Ushbu ta'sir mexanizmi GKS ning yallig'lanishga qarshi ta'siridan farq qiladi.

Flutikazona propionat mahalliy qo'llash uchun GKS guruhiga kiradi va tavsiya etilgan dozalarda inhalatsion kiritilganda o'pkalarda sezilarli yallig'lanishga qarshi va allergiyaga qarshi ta'sir ko'rsatadi, bu esa klinik simptomlarni kamaytiradi va bronxial astmaning kuchayishlari sonini kamaytiradi. Flutikazona propionat tizimli kortikosteroidlar bilan bog'liq bo'lgan nojo'ya ta'sirlarni keltirib chiqarmaydi.

Flutikazona propionatni uzoq muddatli qo'llashda, kattalar va bolalarda adrenal qobig'ining gormonlarining sutkalik sekretsiyasi tavsiya etilgan maksimal dozalarda ham normal darajada qoladi. Boshqa inhalatsion GKS dan flutikazona propionatga o'tkazilgan bemorlarda adrenal qobig'ining gormonlarining sutkalik sekretsiyasi asta-sekin yaxshilanadi, avvalgi va hozirgi davrda og'iz orqali steroidlar qo'llanilsa ham. Bu flutikazona propionatni inhalatsion qo'llash fonida buyrak usti bezining funksiyasining tiklanishini ko'rsatadi. Flutikazona propionatni uzoq muddatli qo'llashda, adrenal qobig'ining zaxira funksiyasi ham normal darajada qoladi, bu esa mos ravishda stimulyatsiyaga javob sifatida kortizol ishlab chiqarishning normal oshishi bilan tasdiqlanadi (avvalgi davolash natijasida qolgan adrenal zaxiraning kamayishi uzoq vaqt davomida saqlanishi mumkinligini hisobga olish kerak). 

 Preparat Seretid® o'tkir simptomlarni yengillashtirish uchun mo'ljallanmagan, chunki bunday hollarda tez va qisqa ta'sirli inhalatsion bronxodilatator (masalan, salbutamol) qo'llanilishi kerak. Bemorlarni har doim o'tkir simptomlarni bartaraf etish uchun preparatni qo'l ostida saqlashlari haqida xabardor qilish kerak.

Salmeterol va flutikazon propionatining kombinatsiyasi, agar GKSni tayinlash uchun ko'rsatmalar mavjud bo'lsa va ularning taxminiy dozasini belgilashda, doimiy bronxial astma bilan og'rigan bemorlarda boshlang'ich qo'llab-quvvatlovchi terapiya sifatida ishlatilishi mumkin (kunning har kuni simptomlar paydo bo'lishi yoki kunning har kuni tutqanoqni bartaraf etish vositalaridan foydalanish).

Bronxodilatatorlarning tez-tez ishlatilishi simptomlarni yengillashtirish uchun kasallik nazoratining yomonlashganligini ko'rsatadi va bunday hollarda bemor shifokorga murojaat qilishi kerak.

Bronxospastik sindrom nazoratining to'satdan va kuchayib borayotgan yomonlashuvi hayot uchun potentsial xavf tug'diradi va bunday hollarda bemor ham shifokorga murojaat qilishi kerak. Shifokor GKSning yuqori dozasini tayinlash imkoniyatini ko'rib chiqishi kerak. Agar Seretid® preparatining ishlatilayotgan dozasi kasallikni yetarlicha nazorat qilmasa, bemor ham shifokorga murojaat qilishi kerak.

Astma bilan og'rigan bemorlarga Seretid® preparatini to'satdan to'xtatish mumkin emas, chunki bu kuchayish rivojlanish xavfini keltirib chiqaradi, preparatning dozasini shifokor nazorati ostida asta-sekin kamaytirish kerak. XOBL bilan og'rigan bemorlarda preparatni to'xtatish dekompensatsiya simptomlari bilan birga bo'lishi mumkin va shifokor nazoratini talab qiladi.

Klinik tadqiqotlarda XOBL bilan og'rigan bemorlarda Seretid® preparatini qabul qilganda pnevmoniya chastotasining oshishi haqida ma'lumotlar olingan. Shifokorlar XOBLda pnevmoniya rivojlanish imkoniyatini yodda tutishlari kerak, chunki pnevmoniyaning klinik tasviri va XOBLning kuchayishi ko'pincha o'xshashdir.

Har qanday inhalatsion GKS tizimli ta'sirlarni keltirib chiqarishi mumkin, ayniqsa, yuqori dozalarda uzoq muddatli foydalanishda; ammo bunday simptomlarning paydo bo'lishi ehtimoli og'zaki GKS bilan davolashga qaraganda ancha past. Ehtimoliy tizimli reaksiyalar qushin sindromi, qushin ko'rinishlari, buyrak usti bezlari funksiyasining pasayishi, bolalar va o'smirlar o'sishining to'xtashi, suyak to'qimasining mineral zichligining pasayishi, katarakta va glaukoma. Shuning uchun bronxial astmani davolashda, kasallikni samarali nazorat qilish uchun eng past doza darajasiga kamaytirish muhimdir.

Favqulodda va rejalashtirilgan vaziyatlarda, stress keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan hollarda, doimo buyrak usti bezlarining pasayishi ehtimolini yodda tutish va GKSni qo'llashga tayyor bo'lish kerak.

Reanimatsiya tadbirlari yoki jarrohlik aralashuvlari o'tkazilganda, buyrak usti bezlari yetishmovchiligi darajasini aniqlash talab etiladi.

Uzoq muddatli inhalatsion GKS terapiyasini qabul qilayotgan bolalarning o'sishini muntazam ravishda o'lchash tavsiya etiladi.

Buyrak usti bezlarining pasayishi ehtimoli tufayli, og'zaki GKSdan flutikazon propionat inhalatsion terapiyasiga o'tkazilgan bemorlarni ehtiyotkorlik bilan davolash va ularning buyrak usti bezlari qobig'ining funksiyasini muntazam ravishda nazorat qilish kerak.

Flutikazon propionat inhalatsion davolashni boshlagandan so'ng, tizimli GKSni asta-sekin to'xtatish kerak va bunday bemorlar stressli vaziyatlarda GKSni qo'shimcha kiritish zarurati haqida ko'rsatma beruvchi maxsus bemor kartasini saqlashlari kerak.

Bronxial astma kuchayishi, gipoksiya bilan og'rigan bemorlarda K+ ionlari konsentratsiyasini plazmada nazorat qilish zarur.

Qandli diabet bilan og'rigan bemorlarga salmeterol va flutikazon propionat kombinatsiyasini tayinlashda qon shakarining oshishi haqida juda kam xabarlar mavjud, buni yodda tutish kerak.

Post-registratsiya davrida flutikazon propionat va ritonavir o'rtasida klinik jihatdan ahamiyatli dori o'zaro ta'siri haqida xabarlar olingan, bu GKSning tizimli ta'sirlariga olib keladi, jumladan qushin sindromi va buyrak usti bezlari funksiyasining pasayishi. Shuning uchun flutikazon propionat va ritonavirni birgalikda qo'llashdan qochish tavsiya etiladi, faqat bemor uchun potentsial foyda GKSning tizimli ta'sirlari bilan bog'liq xavfdan oshganda.

Klinik tadqiqotlar natijalari salmeterolni bronxial astma terapiyasiga qo'shish bo'yicha plasebo bilan solishtirganda, bronxial astma sababli o'lim holatlari chastotasi salmeterol guruhida sezilarli darajada yuqori ekanligini ko'rsatdi. Salmeterolni plasebo bilan solishtirganda, afro-amerika kelib chiqishiga ega bemorlarda nafas olish tizimidan jiddiy nojo'ya ta'sirlar yoki o'lim xavfi, boshqa bemorlarga qaraganda, ehtimoliy ravishda yuqoriroq. Farmakogenetik omillar yoki boshqa sabablarning ahamiyati noma'lum. Ushbu tadqiqotda GKSning o'lim xavfini oshirishga ta'siri o'rganilmagan.

Seretid® preparati boshqa inhalatsion preparatlar kabi paradoksal bronkospazmni keltirib chiqarishi mumkin, bu preparatni qo'llashdan so'ng nafas qisilishi kuchayishi bilan namoyon bo'ladi. Bunday holatda tez va qisqa ta'sirli inhalatsion bronxodilatatorni darhol qo'llash, Seretid® preparatini to'xtatish, bemorni tekshirish va zarur bo'lsa, alternativ terapiyani boshlash kerak.

Dori ta'siri bilan bog'liq nojo'ya ta'sirlar haqida xabarlar mavjud, masalan, tremor, yurak urishining subyektiv hissi va bosh og'rig'i. Biroq, bunday reaksiyalar qisqa muddatli xarakterga ega bo'lib, ularning kuchi muntazam terapiya davomida kamayadi.

Avtotransportni boshqarish va mexanizmlarga ta'siri

Klinik tadqiqotlarda preparatning transport vositalarini va boshqa mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri haqida ma'lumotlar olingan emas, ammo preparat keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan nojo'ya ta'sirlarni hisobga olish kerak. 

Fertilitet

Inson fertilitetiga ta'siri haqida ma'lumotlar yo'q. Hayvonlar ustida o'tkazilgan tadqiqotlarda flutikazon propionat yoki salmeterol ksinofatining erkak yoki ayol fertilitetiga ta'siri aniqlanmagan.

Homiladorlik

Homilador ayollarda preparatni qo'llash bo'yicha ma'lumotlar cheklangan. Homiladorlik davrida qo'llash faqat onaga potentsial foyda bola uchun mumkin bo'lgan xavfdan oshganda ruxsat etiladi.

Retrospektiv tadqiqot natijalariga ko'ra, flutikazon propionatning I trimester davomida ta'siri natijasida jiddiy tug'ma nuqsonlar (JTN) rivojlanish xavfi oshgani aniqlanmagan, boshqa inhalatsion kortikosteroidlar bilan solishtirganda.

Hayvonlarda har bir komponentni alohida va ularning kombinatsiyasini kiritish orqali reproduktiv toksiklik tadqiqotlari o'tkazilganda, faol beta2-adrenergiya agonisti va GKSning ortiqcha tizimli konsentratsiyalari homilaga ta'sir ko'rsatishi aniqlangan.

Ushbu sinf preparatlari klinik qo'llanilishining keng tajribasi shuni ko'rsatadiki, terapevtik dozalarda tavsiflangan ta'sirlar klinik jihatdan ahamiyatli emas.

Emizish davri

Preparatni terapevtik dozalarda inhalatsiya qilganda, salmeterol va flutikazon propionatning qon plazmasidagi konsentratsiyasi juda past, shuning uchun ularning emizikli sutdagi konsentratsiyasi ham shunday past bo'lishi kerak. Bu hayvonlar ustida o'tkazilgan tadqiqotlar bilan tasdiqlanadi, ularning sutida preparatning past konsentratsiyalari aniqlangan. Ayollarning emizikli sutiga oid qo'shimcha ma'lumotlar yo'q.

Preparatni emizish davrida qo'llash faqat onaga potentsial foyda bola uchun mumkin bo'lgan xavfdan oshganda ruxsat etiladi.

4 yoshgacha bo'lgan bolalarda preparatni qo'llash taqiqlanadi.  

Avtotransportni boshqarish, mexanizmlarga va kognitiv qobiliyatga ta'siri

Seretid™ Evokhaler™ preparatining transport vositalarini va boshqa mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri bo'yicha maxsus tadqiqotlar o'tkazilmagan, ammo preparatning ikkita komponentining farmakologiyasi hech qanday ta'sir ko'rsatishini nazarda tutmaydi.

Preparatni saqlash muddati o'tganidan keyin qo'llash mumkin emas va bolalardan uzoq joyda saqlanishi kerak. 

 Bronxospazm rivojlanish xavfi tufayli selektiv va selektiv bo'lmagan beta-adrenoblokatorlardan foydalanishdan qochish kerak, faqat ular bemor uchun juda zarur bo'lganda.

Oddiy vaziyatlarda flutikazona propionatining inhalatsiyalari uning plazmadagi past konsentratsiyalari bilan birga bo'ladi, bu "birinchi o'tish" paytida intensiv metabolizm va ichak va jigar ichida CYP3A4 izofermenti ta'sirida yuqori tizimli klirens tufayli. Shuning uchun flutikazona propionati ishtirokidagi klinik jihatdan ahamiyatli o'zaro ta'sirlar ehtimoli kam.

Dori o'zaro ta'sirini o'rganish natijalari shuni ko'rsatdiki, ritonavir - yuqori faol izoferment CYP3A4 inhibitori - flutikazona propionatining plazmadagi konsentratsiyasini keskin oshirishi mumkin, natijada serum kortizol konsentratsiyalari sezilarli darajada pasayadi. Post-ro'yxatga olish kuzatuvlari davrida flutikazona propionatini (intranasal yoki inhalatsion) va ritonavirni bir vaqtda qabul qilgan bemorlarda klinik jihatdan ahamiyatli dori o'zaro ta'sirlari haqida xabarlar olingan. Ushbu o'zaro ta'sirlar GKS ga xos bo'lgan tizimli nojo'ya ta'sirlarni, masalan, Kushing sindromi va buyrak usti bezlari funksiyasining bostirilishini keltirib chiqardi. Shuning uchun flutikazona propionatini va ritonavirni bir vaqtda qo'llashdan qochish kerak, faqat bemor uchun potentsial foyda GKS ning tizimli nojo'ya ta'sirlaridan kelib chiqadigan xavfdan oshganda.

O'rganishlar shuni ko'rsatdiki, boshqa CYP3A4 izoferment inhibitorlari flutikazona propionatining plazmadagi miqdorini juda kam (eritromitsin) va ahamiyatsiz (ketokonazol) oshiradi, bunda serum kortizol konsentratsiyalari deyarli pasaymaydi. Shunga qaramay, flutikazona propionatini va kuchli CYP3A4 inhibitorlarini (masalan, ketokonazol) bir vaqtda qo'llashda ehtiyot bo'lish tavsiya etiladi, chunki bunday kombinatsiyalarda flutikazona propionatining plazmadagi konsentratsiyasining oshishi ehtimoli yo'q emas, bu flutikazona propionatining tizimli ta'sirlarini potentsial ravishda oshirishi mumkin.

Dori vositalarining o'zaro ta'sirini o'rganish jarayonida ketokonazolni qo'shimcha tizimli terapiya sifatida qo'llash salmeterolning plazmadagi konsentratsiyasini sezilarli darajada oshiradi (Cmax 1.4 barobar va AUC 15 barobar oshishi). Bu QTc intervalining uzayishiga olib kelishi mumkin. Kuchli CYP3A4 inhibitorlarini (masalan, ketokonazol) va salmeterolni birga belgilashda ehtiyot bo'lish kerak.

Xantin derivativlari, GKS va diuretiklar gipokalemiya rivojlanish xavfini oshiradi (ayniqsa, bronxial astma kuchayganida, gipoksiyada).

MAO inhibitorlari va triiklik antidepressantlar yurak-qon tomir tizimidan nojo'ya ta'sirlar rivojlanish xavfini oshiradi.

Seretid® preparati kromoglikat kislota bilan mos keladi. 

 Preparatni ko'rsatmalarda ko'rsatilgan dozalarni oshirib belgilash tavsiya etilmaydi. Bemorning dozalar rejimini muntazam ravishda ko'rib chiqish va kasallikni samarali nazorat qilish uchun tavsiya etilgan eng past dozaga kamaytirish juda muhimdir.

Belgilari

Salmeterolning ortiqcha dozasi uchun kutilayotgan simptomlar va belgilar beta2-adrenergik stimulyatsiyaning ortiqcha bo'lishiga xosdir va ular tremor, bosh og'rig'i, takikardiya, sistolik qon bosimining oshishi va gipokalemiya kabi holatlarni o'z ichiga oladi.

Flutikazon propionatining inhalatsion kiritilishi natijasida o'tkir ortiqcha dozasi gipotalamo-gipofiz-nadpochechnik tizimining vaqtinchalik bostirilishiga sabab bo'lishi mumkin. Odatda, bu favqulodda choralarni talab qilmaydi, chunki nadpochechniklarning normal funksiyasi bir necha kun ichida tiklanadi.

Preparatni tavsiya etilgan dozalaridan yuqori dozada uzoq vaqt qabul qilish nadpochechnik qobig'ining funksiyasini sezilarli darajada bostirishga olib kelishi mumkin. Tavsiya etilgan dozalaridan yuqori dozalarni uzoq vaqt (bir necha oy yoki yil) qabul qilgan bolalarda o'tkir adrenal inqirozning kamdan-kam hollari tasvirlangan. O'tkir adrenal inqiroz gipoglikemiya bilan namoyon bo'ladi, bu esa ongning chalkashligi va/yoki tutqanoqlar bilan birga bo'ladi. O'tkir adrenal inqirozning boshlanishiga sabab bo'lishi mumkin bo'lgan vaziyatlarga jarohat, jarrohlik aralashuvi, infeksiya yoki inhalatsion flutikazon propionatining tez kamaytirilishi kiradi, bu preparat Seretid® tarkibiga kiradi.

Davolash

Salmeterol va flutikazon propionatining ortiqcha dozasi uchun maxsus davolash mavjud emas. O'tkir ortiqcha dozada qo'llab-quvvatlovchi terapiya o'tkazish va bemorning holatini kuzatish kerak. Xronik ortiqcha dozada nadpochechnik qobig'ining zaxira funksiyasini nazorat qilish tavsiya etiladi.