1 kapsula 5 mg+10 mg, 10 mg+10 mg, 20 mg+10 mg tarkibi:

Ruzovastatinni o'z ichiga olgan tabletka:

Faol modda: Ruzovastatin sink (ruzovastatin bilan mos keladi) 5,34 mg (5,00 mg), 10,68 mg (10,00 mg), 21,36 mg (20,00 mg).

Yordamchi moddalar: Silisiy kremniyli mikrokristalli selluloza* 68,71 mg, 63,33 mg, 126,67 mg; anhidrid kolloid silisiy dioksidi 0,06 mg, 0,11 mg, 0,22 mg; magnit stearat 0,89 mg, 0,88 mg, 1,75 mg.

* - Silisiy kremniyli mikrokristalli selluloza tarkibi: mikrokristalli selluloza 98,0%, anhidrid kolloid silisiy dioksidi 2,0%.

10 mg ezetimibni o'z ichiga olgan tabletka:

Faol modda: Ezetimib 10,00 mg.

Yordamchi moddalar: Povidon K-25 5,00 mg, natriy kroskarmelloza 19,00 mg, mikrokristalli selluloza 30,30 mg, mannitol 30,30 mg, natriy laurilsulfat 4,40 mg, giprolaza 10,00 mg, magnit stearat 1,00 mg.

Qattiq jelatin kapsula (CONI-SNAP 0): ** taxminan 96,00 mg.

** - Qattiq jelatin kapsula (CONI-SNAP 0) 10 mg+10 mg, 20 mg+10 mg, kapsula asoslari/kapsula qopqog'i:

Temir oksidi qizil bo'yoq (E172) -/ -, -/0,16%; temir oksidi sariq bo'yoq (E172) 0,18%/0,18%, 0,18%/0,30 %; titan dioksidi (E171) 1,00%/1,00%, 1,00%/1,30%; jelatin 100%gacha/100%gacha, 100%gacha/100%gacha, mos ravishda.

Qattiq jelatin kapsula (CONI-SNAP 0) 5 mg+10 mg, kapsula asoslari/kapsula qopqog'i:

Temir oksidi sariq bo'yoq (E172) -/0,18%; titan dioksidi (E171) 2,00%/1,00%; jelatin 100%gacha/100%. 

Preparat Rozulip® Plyus birinchi giperkolesterinemiya (shu jumladan, geterozigotli oilaviy giperkolesterinemiya) bo'lgan bemorlarga dietaga qo'shimcha ravishda ko'rsatiladi.

Preparat Rozulip® Plyus, lipid profili rozuvasatin va ezetimibning alohida preparatlari bilan birgalikda, mos ravishda belgilangan dozalarda to'g'ri nazorat qilingan bemorlarga almashtirish terapiyasi sifatida tayinlanadi. 

  

Наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза - почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при использовании других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов; чрезмерное употребление алкоголя; возраст старше 65 лет; состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина; расовая принадлежность (азиатская раса); одновременное назначение с фибратами (см. раздел "Фармакокинетика"); заболевания печени в анамнезе; сепсис; артериальная гипотензия; обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или водно-электролитные нарушения или неконтролируемые судорожные припадки.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион). Пациенты, принимающие одновременно эзетимиб и фенофибрат, должны знать о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря. 

 Bemorlar qon lipidlarining konsentratsiyasini pasaytiruvchi mos dietada bo'lishlari kerak (gipoxolesterinemiya dietasi). Rозулип® Плюс preparati bilan davolanish davomida bemorlar ushbu dietani davom ettirishlari kerak.

Tavsiya etilgan sutkada qabul qilinadigan dozasi – 1 kapsula Rозулип® Плюс preparati.

Rозулип® Плюс preparati boshlang'ich terapiya kursi uchun mo'ljallanmagan.

Rозулип® Плюс preparati, lipid profili rozuvastatin va ezetimibning alohida preparatlari bilan birgalikda, mos keluvchi dozalarda nazorat qilingan bemorlarga tayinlanadi.

Birlashtirilgan preparat bilan davolanishni faqat monokomponentlarning zarur dozalari aniqlangandan so'ng boshlash mumkin. Dozani o'zgartirganda ham monokomponentlar yordamida titratsiya zarur. Titratsiyadan so'ng, mos keluvchi preparatga o'tish mumkin.

Rозулип® Плюс kapsulalari 5 mg/10 mg, 10 mg/10 mg va 20 mg/10 mg 40 mg rozuvastatin dozasiga muhtoj bemorlarni davolash uchun mos emas.

Preparat ichga qabul qilish uchun mo'ljallangan.

Rозулип® Плюс preparatini kuniga 1 marta, bir vaqtda, ovqatdan qat'i nazar qabul qilish kerak.

Kapsulalarni butunlay yutish kerak, suv bilan ichish kerak.

Rозулип® Плюс preparatini safro kislotalarini chiqarishni rag'batlantiruvchi preparatlarni qabul qilishdan 2 soat oldin yoki 4 soatdan keyin qabul qilish kerak.

70 yoshdan oshgan qari bemorlar uchun rozuvastatinning tavsiya etilgan boshlang'ich dozasini 5 mg tashkil etadi. Rозулип® Плюс birlashtirilgan preparati boshlang'ich terapiya kursi uchun mos emas. Birlashtirilgan preparat bilan davolanishni boshlashdan yoki uning dozasi o'zgartirilishidan oldin har ikkala monokomponentning dozasini oldindan tanlash zarur.

Yengil yoki o'rtacha darajadagi buyrak yetishmovchiligi (KK 60 ml/min dan kam) bo'lgan bemorlarda dozani tuzatish talab etilmaydi. Rозулип® Плюс birlashtirilgan preparati boshlang'ich terapiya kursi uchun mos emas. Birlashtirilgan preparat bilan davolanishni boshlashdan yoki uning dozasi o'zgartirilishidan oldin har ikkala monokomponentning dozasini oldindan tanlash zarur.

Og'ir buyrak yetishmovchiligi (KK 30 ml/min dan kam) bo'lgan bemorlarda rozuvastatinning har qanday dozasini qo'llash taqiqlanadi.

Rозулип® Плюс preparati faol fazadagi jigar kasalliklari bo'lgan bemorlarga taqiqlangan (qarang "Taqiqlar" bo'limi). Yengil jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda (Child-Pugh ballari 5–6) doza o'zgartirish zarur emas. O'rtacha darajadagi jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda (Child-Pugh ballari 7–9) va og'ir jigar yetishmovchiligi (Child-Pugh ballari >9) bo'lgan bemorlarda Rозулип® Плюс preparati bilan davolash tavsiya etilmaydi.

Rозулип® Плюс preparatining 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlarda samaradorligi va xavfsizligi hali aniqlanmagan. Hozirgi kunda mavjud ma'lumotlar "Nojo'ya ta'sirlar", "Farmakologik ta'sir" va "Farmakokinetika" bo'limlarida keltirilgan, ammo ushbu ma'lumotlarga asoslanib dozani belgilash bo'yicha tavsiyalarni shakllantirish mumkin emas. Preparat 18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar uchun qo'llashga taqiqlangan (qarang "Taqiqlar" bo'limi).

Aziya kelib chiqishi bo'lgan bemorlarda rozuvastatinning sistematik ta'siri oshganligi qayd etilgan (qarang "Maxsus ko'rsatmalar" va "Farmakokinetika" bo'limlari). Aziya kelib chiqishi bo'lgan bemorlar uchun rozuvastatinning tavsiya etilgan boshlang'ich dozasini 5 mg tashkil etadi. Dozalarining birlashtirilgan kombinatsiyasi birinchi liniya terapiyasi sifatida mos emas. Birlashtirilgan davolanishni boshlash yoki preparatning dozasi o'zgartirilishini faqat har ikkala monokomponentning mos dozalari tanlangandan so'ng amalga oshirish kerak.

Ba'zi genetik polimorfizm turlari rozuvastatinning sistematik ta'sirini oshirishi ma'lum (qarang "Farmakokinetika" bo'limi). Ba'zi polimorfizm turlari mavjud bo'lgan bemorlarda Rозулип® Плюс preparatining kunlik dozasini kamaytirish tavsiya etiladi.

Ushbu bemorlar guruhi uchun rozuvastatinning tavsiya etilgan boshlang'ich dozasini 5 mg tashkil etadi (qarang "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limi). Birlashtirilgan preparatni tayinlash yoki uning dozasi o'zgartirilishini faqat har ikkala monokomponentning mos dozalari tanlangandan so'ng amalga oshirish mumkin.

Rozuvastatin turli transport oqsullarining substrati hisoblanadi (xususan, OAT1B1 va BCRP bilan). Rозулип® Плюс preparatini ba'zi dori-darmonlar (masalan, tsiklosporin, ba'zi HIV proteaza inhibitörleri, ritonavirni atazanavir, lopinavir va/yoki tipranavir bilan birgalikda) bilan birgalikda qo'llaganda, rozuvastatinning qon plazmasidagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin bo'lgan transport oqsullari bilan o'zaro ta'sir tufayli miyopatiya (rabdomiyolizni o'z ichiga olgan) xavfi oshishi mumkin (qarang "Maxsus ko'rsatmalar" va "Dori o'zaro ta'siri" bo'limlari). Bunday hollarda alternativ terapiya tayinlash yoki Rозулип® Плюс preparatini vaqtincha to'xtatish imkoniyatini baholash kerak. Agar yuqorida ko'rsatilgan preparatlar va Rозулип® Плюс ni qo'llash zarur bo'lsa, qo'shimcha terapiya va rozuvastatinning foyda va xavf nisbatini baholash va uning dozasi kamaytirish imkoniyatini ko'rib chiqish kerak (qarang "Dori o'zaro ta'siri" bo'limi). 

Rozuvastatin qabul qilishda kuzatilgan nojo'ya ta'sirlar odatda yengil bo'lib, o'z-o'zidan o'tib ketadi. Nazorat ostidagi klinik tadqiqotlar ma'lumotlariga ko'ra, rozuvastatin qabul qilgan bemorlarning 4% dan kamrog'i nojo'ya ta'sirlar rivojlanishi sababli tadqiqotlardan chiqib ketgan.

112 haftagacha davom etgan klinik tadqiqotlarda 2396 bemor 10 mg/kun dozada ezetimibni monoterapiya sifatida, 11 308 bemor - statin bilan birgalikda va 185 bemor - fenofibrat bilan birgalikda qabul qilgan. Nojo'ya ta'sirlar o'rtacha va qaytariladigan bo'lgan. Ezetimib va plasebo qabul qilgan guruhlar o'rtasida nojo'ya ta'sirlar va tadqiqotdan chiqib ketgan bemorlar foizi o'xshash bo'lgan.

Olingan ma'lumotlarga ko'ra, klinik tadqiqotlarda 1200 bemor rozuvastatin va ezetimib bilan kombinatsiyalangan davolanishni olgan. Adabiyot ma'lumotlariga ko'ra, giperkolesterinemiya bilan og'rigan bemorlarda rozuvastatin + ezetimib kombinatsiyasi bilan bog'liq eng ko'p uchraydigan nojo'ya hodisalar jigar transaminazlar faoliyatining oshishi, oshqozon-ichak buzilishlari va mushaklarda og'riq bo'lgan. Bu faol moddalar uchun tanish nojo'ya ta'sirlar. Biroq, nojo'ya ta'sirlar nuqtai nazaridan, rozuvastatin va ezetimib o'rtasida farmakodinamik o'zaro ta'sirni to'liq istisno qilish mumkin emas.

Nojo'ya hodisalar tezligi quyidagicha taqdim etilgan: tez-tez (≥1/100, <1/10); kamdan-kam (≥1/1000, <1/100); juda kam (≥1/10000, <1/1000); juda juda kam (<1/10000), tezlik noma'lum (mavjud ma'lumotlarga asoslanib aniqlanmaydi). 
 

1 Rozuvastatin uchun tezlik xavf omillarining mavjudligi yoki yo'qligiga bog'liq (qon shakarining darajasi och qoringa ≥5.6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, TG darajasining oshishi, arterial gipertoniya (AG) anamnezida).

2 Rozuvastatin uchun nojo'ya ta'sirlar profili klinik tadqiqotlar va keng postro'yxatga olishdan keyingi qo'llanilish ma'lumotlariga asoslangan.

3 Ezetimib monoterapiyasida (n=2396) nojo'ya ta'sirlar plasebo (n=1159) qabul qilgan bemorlarga nisbatan ko'proq kuzatilgan.

4 Ezetimibni statin bilan birgalikda qabul qilgan bemorlarda (n=11308) nojo'ya ta'sirlar faqat statin qabul qilgan bemorlarga (N=9361) nisbatan ko'proq kuzatilgan.

5 Ezetimibni postro'yxatga olish davrida qabul qilishda qo'shimcha nojo'ya ta'sirlar. Ushbu nojo'ya hodisalar tasodifiy xabarlar asosida aniqlanganligi sababli, ularning tezligi noma'lum va hisoblanmaydi.

Boshqa GMG-CoA-reduktaza inhibitorlarini qo'llashda bo'lgani kabi, nojo'ya dorivor ta'sirlar tezligi dozaga bog'liq bo'lishi mumkin.

Buyraklarga ta'siri: Rozuvastatin bilan davolangan bemorlarda, asosan tubulyar tabiati bo'lgan va ekspress usuli bilan aniqlangan proteinuriya paydo bo'lishi kuzatilgan. 10 va 20 mg dozalarini qabul qilgan bemorlarning 1% da proteinuriya "–/izlar" dan "++" va undan yuqori darajaga o'zgarishlar kuzatilgan, 40 mg dozani qabul qilgan bemorlarning taxminan 3% da. 20 mg dozani qabul qilgan bemorlarda "–/izlar" fonida "+" darajasida proteinuriyaning biroz oshishi kuzatilgan. Ko'p hollarda proteinuriya o'z-o'zidan o'tib ketgan yoki davolash davomida kamaygan. Hozirgi vaqtda klinik tadqiqotlar va dori vositasining postro'yxatga olishdan keyingi qo'llanilishi ma'lumotlari proteinuriya va o'tkir yoki rivojlanayotgan buyrak kasalligi o'rtasida sababiy bog'liqlikni aniqlamadi.

Rozuvastatin bilan davolangan bemorlarda gematuriya paydo bo'lishi kuzatilgan. Klinik tadqiqotlar ma'lumotlari ushbu hodisaning past tezligini ko'rsatadi.

Skelet mushaklariga ta'siri: Rozuvastatinning barcha dozalarini, ayniqsa >20 mg/kun dozalarini qabul qilgan bemorlarda skelet mushaklariga ta'sirlar, masalan, miyalgiyalar, miyopatiya (shu jumladan, miyozit) va kamdan-kam hollarda rabdomioliz, o'tkir buyrak yetishmovchiligi rivojlanishi bilan yoki shusiz kuzatilgan. Rozuvastatin qabul qilgan bemorlarda KFK faoliyatining dozaga bog'liq oshishi ham kuzatilgan. Ushbu holatlarning aksariyati yengil darajada bo'lib, simptomlar ko'rsatilmagan va o'tkinchi bo'lgan. KFK faoliyatining oshishi (>5 VGN) kuzatilganda davolashni to'xtatish kerak.

Jigar ta'siri: Boshqa GMG-CoA-reduktaza inhibitorlarini qo'llashda bo'lgani kabi, rozuvastatin qabul qilgan bemorlarda transaminazlar faoliyatining dozaga bog'liq oshishi kuzatilgan. Ushbu holatlarning aksariyati yengil darajada bo'lib, simptomlar ko'rsatilmagan va o'tkinchi bo'lgan.

Ba'zi statinlarni qo'llashda quyidagi nojo'ya hodisalar kuzatilgan:

Rozuvastatin 40 mg/kun qabul qilganda rabdomioliz, jigar (asosan jigar transaminazlar faoliyatining oshishi) va buyraklar tomonidan jiddiy buzilishlar haqida xabarlar kelgan.

Shuningdek, giperglikemiya va glyukoziylangan gemoglobin darajasining oshishi haqida xabarlar berilgan.

Kontrollangan klinik tadqiqotlarda monoterapiya davomida klinik jihatdan ahamiyatli transaminazlar faoliyatining oshishi (ALT va/yoki AST ≥3 VGN) ezetimib (0.5%) va plasebo (0.3%) guruhlarida o'xshash tezlikda kuzatilgan. Preparatlarni kombinatsiyalash tadqiqotlarida oshish tezligi ezetimib + statin qabul qilgan bemorlarda 1.3% va faqat statin qabul qilgan bemorlarda 0.4% ni tashkil etgan. Ushbu oshish epizodlari odatda simptom ko'rsatmagan, xolesitaz bilan bog'liq bo'lmagan va transaminazlar faoliyati davolashni to'xtatgandan yoki davom etayotgan davolash fonida dastlabki darajalariga qaytgan.

Klinik tadqiqotlarda KFK faoliyatining oshishi >10 VGN 1674 bemordan 4 tasida (0.2%) faqat ezetimib qabul qilgan, 786 bemordan 1 tasida (0.1%) plasebo qabul qilgan, 917 bemordan 1 tasida (0.1%) ezetimib + statin qabul qilgan va 929 bemordan 4 tasida (0.4%) faqat statin qabul qilgan. Tegishli nazorat guruhiga (plasebo yoki statin monoterapiyasi) nisbatan ezetimib qabul qilish miyopatiya yoki rabdomioliz tezligini oshirish bilan bog'liq emas edi.

Rozulip® Plus preparatining 18 yoshgacha bo'lgan shaxslarda xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan (qarang "Farmakologik ta'sir" bo'limi).

Rozuvastatin klinik tadqiqotida 52 haftalik davolash davomida KFK faoliyatining oshishi >10 VGN va mushak to'qimalaridan kelib chiqadigan simptomlar bolalar va o'smirlar orasida kattalar bemorlarga nisbatan ko'proq kuzatilgan. Boshqa tomondan, rozuvastatinning bolalar va o'smirlar uchun xavfsizlik profili kattalar bilan o'xshash bo'lgan.

6 dan 17 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar

6-10 yoshli bolalar ishtirok etgan tadqiqotda, meros bo'ylab geterozigot yoki meros bo'lmagan giperkolesterinemiya (n=138) bilan, ezetimib qabul qilgan bemorlarda AST va/yoki ALT faoliyatining oshishi (≥3 VGN) 1.1% bemorda (1 bemor) va plasebo qabul qilgan bemorlarda 0% kuzatilgan. KFK faoliyatining oshishi (≥10 VGN) yoki miyopatiya holatlari kuzatilmagan.

Geterozigot oilaviy giperkolesterinemiya (n=248) bilan 10-17 yoshli o'smirlar ishtirok etgan alohida tadqiqotda, ezetimib va simvastatin qabul qilgan bemorlarda ALT va/yoki AST faoliyatining oshishi (≥3 VGN) 3% bemorda (4 kishi) kuzatilgan, bu esa simvastatin monoterapiyasi guruhida 2% (2 kishi) ga nisbatan. KFK faoliyatining oshishi ≥10 VGN bo'yicha bu qiymatlar mos ravishda 2% (2 kishi) va 0% ni tashkil etgan. Miyopatiya holatlari kuzatilmagan.

Ushbu tadqiqotlar kam uchraydigan nojo'ya dorivor ta'sirlarni taqqoslash uchun mos kelmaydi.

Максимальная концентрация розувастатина в плазме крови (Сmах) достигается приблизительно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.

Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза ХС и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения (Vd) розувастатина составляет примерно 134 л. Приблизительно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид).

Сmах эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1-2 часа, эзетимиба - через 4-12 часов. Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций.

Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в виде таблеток по 10 мг. Эзетимиб можно применять независимо от времени приема пищи.

Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7% и 88-92%, соответственно.

Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением площади под кривой «концентрация-время» (AUC) розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. таблицу 3).

Подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). Розувастатин является непрофильным субстратом для метаболизма изоферментами системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени.

Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически не активны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами.

Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью. Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы). Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общее концентрации эзетимиба в плазме крови. Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции. Период полувыведения (Т1/2) для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа.

Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Плазменный Т1/2 составляет примерно 19 часов. Т1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21,7%).

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик ХС, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного 14С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных продуктов. В течение 10 дней примерно 78% принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник е желчью, 11% - через почки. Через 48 часов радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Препарат Розулип® Плюс противопоказан детям и подросткам до 18 лет.

Пол и возраст не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику розувастатина.

Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых. Фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют.

У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у молодых (от 18 до 45 лет). Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, получавших эзетимиб. Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.

Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20%), чем у мужчин. Степень снижения концентрации ХС-ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб. Поэтому для пациентов мужского или женского пола подбор дозы препарата не требуется.

Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и Сmах розувастатина у пациентов азиатской национальности (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европейцами; у индийских пациентов показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1,3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди европейцев и представителей негроидной расы.

У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) < 30 мл/мин.) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметила в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n=8; КК не более 30 мл/мин/1,73 м2), значение AUС суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцам и (n=9). Данный результат не является клинически значимым. Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется.

У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз.

У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности (с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью) не выявлено увеличение Т1/2 розувастатина. У двух пациентов с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение Т1/2, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение AUC суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев. В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг в сутки с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами.

Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекции дозы препарата не требуется. Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности (см. раздел С осторожностью).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипетид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521TT и ABCG2 с.421СС.

Розувастатин

Розувастатин является селективным, конкурентным ингибитором 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, фермента, превращающего ГМГ-КоА в мевалонат, предшественник холестерина (ХС). Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез ХС и катаболизм липопротеинов низкой плотности (ЛПНП).

Розувастатин увеличивает число «печеночных» рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Эзетимиб

Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию ХС и некоторых растительных стеролов в кишечнике. 

Препарат Розулип® Плюс противопоказан при беременности.

Женщины репродуктивного возраста должны применять надежные методы контрацепции.

Поскольку ХС и продукты биосинтеза ХС важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения препарата у беременных.

В случае диагностирования беременности в процессе терапии прием препарата должен быть прекращен немедленно.

Отсутствуют клинические данные о применении эзетимиба во время беременности.

Исследования эзетимиба на животных не выявили прямых или опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития. При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином или аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось. При введении беременным крольчихам с небольшой частотой наблюдались дефекты развития скелета у плода.

Клинических данных по применению эзетимиба при беременности нет, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным женщинам. В случае наступления беременности прием препарата должен быть прекращен.

Препарат Розулип® Плюс противопоказан в период грудного вскармливания. В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с молоком. Данных о выделении розувастатина и эзетимиба с грудным молоком у женщин нет, поэтому в период грудного вскармливания прием препарата необходимо прекратить (см. раздел "Противопоказания").

Отсутствуют клинические данные об эффекте эзетимиба на фертильность человека. Эзетимиб не влияет на фертильность самцов и самок крыс. 

Применение при нарушениях функции печени
Препарат Розулип® Плюс противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе. Лечение препаратом Розулип® Плюс не рекомендуется у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени (с баллами по Чайлд-Пью 7–9) и с тяжелой печеночной недостаточностью (с баллами по Чайлд-Пью >9).

Применение при нарушениях функции почек
У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (КК менее 30 мл/мин) применение любых доз розувастатина противопоказано.

Применение у детей
Безопасность и эффективность Розулип® Плюс у лиц младше 18 лет еще не установлены, и потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.

Применение у пожилых пациентов
У пожилых пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза розувастатина составляет 5 мг. Комбинированный препарат Розулип® Плюс не подходит для начального курса терапии. Перед началом лечения комбинированным препаратом или изменением его дозы необходим предварительный подбор доз обоих монокомпонентов.  

Сообщалось, что в нескольких случаях ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (статины) вызывали развитие de novo или усугубляли ранее существовавшую генерализованную миастению гравис или глазную миастению (см. раздел "Побочное действие"). В случае возникновения или утяжеления симптомов миастении прием препарата Розулип® Плюс следует прекратить. Сообщалось также о рецидивах миастении при повторном приеме того же статина и при применении другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы.

Данные и опыт применения препарата у пациентов с баллом выше 9 по шкале Чайлд-Пью отсутствует (см. раздел "Фармакологическое действие").

У пациентов, получавших лечение всеми дозами розувастатина, и особенно при приеме доз >20 мг отмечали действие препарата на скелетную мускулатуру: например, развитие миалгии, миопатии и (редко) рабдомиолиза. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота рабдомиолиза при пострегистрационном применении розувастатина выше при приеме дозы, равной 40 мг.

В пострегистрационном периоде при применении эзетимиба отмечали случаи развития миопатии и рабдомиолиза. Рабдомиолиз в очень редких случаях сообщался как при монотерапии эзетимибом, так и при добавлении эзетимиба к другим лекарственным средствам, ассоциированным с повышенным риском рабдомиолиза. Если есть подозрение на миопатию (на основании симптомов со стороны мышц или повышенной активности КФК), следует немедленно прекратить прием эзетимиба, всех статинов и каких-либо лекарственных средств, для которых установлена связь с повышенным уровнем рабдомиолиза. В начале лечения всех пациентов следует предупреждать о риске миопатии и о необходимости своевременно сообщать обо всех эпизодах беспричинной боли в мышцах, болезненности мышц или слабости (см. раздел "Побочное действие").

В контролируемых исследованиях с совместным приемом эзетимиба и статина отмечали последовательное повышение трансаминаз (≥3 ВГН).

Рекомендуется определять функцию печени до начала лечения и через 3 месяца после начала терапии розувастатином. Розувастатин следует отменить или снизить его дозу, если активность трансаминаз сыворотки будет > 3 ВГН. Частота серьезных явлений со стороны печени (преимущественно - повышение активности трансаминаз) при пострегистрационном применении чаще отмечается при приеме дозы розувастатина равной 40 мг.

У пациентов с вторичной гиперхолестеринемией, вызванной гипотиреозом или нефротическим синдромом, до начала терапии препаратом Розулип® Плюс необходимо лечение исходного заболевания.

Ввиду неизвестных эффектов повышенного воздействия эзетимиба у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции печени, применение препарата Розулип® Плюс у них не рекомендуется (см. раздел "Фармакокинетика").

Протеинурию, обнаруживаемую при экспресс-тестировании, преимущественно канальцевой природы, отмечали у пациентов, получающих лечение повышенными дозами розувастатина, в частности, дозой 40 мг. В большинстве случаев протеинурия была преходящей или непостоянной. Не было установлено, что протеинурия сигнализирует о развитии острого или прогрессирующего заболевания почек (см. раздел "Побочное действие"). В пострегистрационном периоде серьезные побочные реакции со стороны почек чаще наблюдались при приеме дозы 40 мг. При наблюдении за пациентами, принимающие дозу 40 мг следует рассмотреть необходимость контроля функции почек (по крайней мере, каждые 3 месяца).

Не следует определять активность КФК после интенсивной физической нагрузки или при наличии других вероятных причин для повышения активности КФК, которые могут затруднить интерпретацию результатов.

Если исходно отмечается значительное повышение активности КФК (>5 ВГН), через 5–7 дней следует провести повторное измерение. Если при повторном измерении будет подтверждено, что активность КФК составляет >5 ВГН, лечение начинать не следует.

Капсулы Розулип® Плюс нельзя применять совместно с фузидовой кислотой для системного применения или в течение 7 дней после отмены лечения фузидовой кислотой. У пациентов, которым необходимо лечение фузидовой кислотой, следует отменить розувастатин на протяжении всего периода лечения. У пациентов, совместно получавших розувастатин и фузидовую кислоту, сообщалось о развитии рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Пациенты должны быть информированы о том, что им следует немедленно обратиться к врачу при развитии мышечной слабости, боли или чувствительности в мышцах.

Через 7 дней после введения последней дозы фузидовой кислоты можно вновь начать лечение розувастатином.

В исключительных случаях, когда необходимо длительное лечение фузидовой кислотой, например, при тяжелых инфекциях, решение о необходимости совместного применения фузидовой кислоты и препарата Розулип® Плюс должно приниматься индивидуально, взвесив потенциальный риск терапии и возможную пользу при тщательном контроле состояния пациента.

Розулип® Плюс, как и другие препараты, в состав которых входят ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует с осторожностью назначать пациентам с наличием факторов, предрасполагающих к развитию миопатии или рабдомиолиза:

У таких пациентов необходимо оценить риск и возможную пользу лечения, и у них рекомендуется проводить клинический мониторинг. Не следует начинать лечение при значительном исходном повышении активности КФК (>5 ВГН).

Пациентов следует попросить немедленно сообщать о случаях необъясненной мышечной боли, слабости или спазмов в мышцах, особенно если такие случаи сопровождаются общей слабостью или лихорадкой. У этих пациентов следует измерять активность КФК. Следует прекратить лечение при заметном повышении активности КФК (>5 ВГН) или при наличии тяжелых симптомов, ежедневно вызывающих дискомфорт (даже при активности КФК ≤5 ВГН). Стандартный мониторинг активности КФК у пациентов с отсутствием каких-либо симптомов не требуется.

Имеются очень редкие сообщения о развитии иммуноопосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения статинами, в т.ч. розувастатином. Клинически это заболевание характеризуется слабостью проксимальных мышц и повышением активности КФК в сыворотке, которые сохраняются, несмотря на отмену статинов.

В клинических исследованиях не было данных об усилении действия на скелетную мускулатуру у небольшого числа пациентов, одновременно принимавших розувастатин и другие гиполипидемические средства. У пациентов, одновременно принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы и производные фиброевой кислоты (в т.ч. гемфиброзил), циклоспорин, никотиновую кислоту, азоловые противогрибковые средства, ингибиторы протеаз или антибиотики-макролиды, отмечали повышенную частоту миозита и миопатии. Гемфиброзил повышает риск миопатии при совместном приеме с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Поэтому комбинация Розулип® Плюс и гемфиброзила не рекомендуется. Выгоды дальнейшего снижения уровней липидов при комбинированном приеме Розулип® Плюс и фибратов или ниацина следует тщательно сопоставлять с возможными рисками при применении такой комбинации лекарственных средств.

Розулип® Плюс не следует применять у пациентов с серьезными острыми состояниями, при которых вероятно наличие миопатии или которые предрасполагают к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например, при сепсисе, артериальной гипотензии, обширных хирургических вмешательствах, травмах, тяжелых нарушениях обмена веществ, эндокринной системы или электролитного баланса, при неконтролируемых судорогах).

Исследования фармакокинетики розувастатина показали повышенное воздействие лекарственного средства у пациентов азиатского происхождения по сравнению с пациентами европейцами (см. разделы "Режим дозирования" и "Фармакокинетика").

У пациентов, одновременно принимавших розувастатин и различные ингибиторы протеаз в комбинации с ритонавиром, отмечали повышение системного воздействия розувастатина. Следует учитывать, как пользу от снижения липидов при применении Розулип® Плюс у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих ингибиторы протеаз, так и возможность повышения концентраций розувастатина в плазме при начале приема и при титрации дозы розувастатина. Совместное применение препарата с некоторыми ингибиторами протеаз рекомендуется только с коррекцией дозы Розулип® Плюс (см. разделы "Режим дозирования" и "Фармакокинетика").

В исключительных случаях при приеме некоторых статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких. К симптомам таких заболеваний относятся непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, потеря веса и лихорадка). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, терапию статинами следует прекратить.

Некоторые данные позволяют предполагать, что препараты класса статинов повышают концентрацию глюкозы в крови и у некоторых пациентов, с высоким риском развития сахарного диабета, могут приводить к гипергликемии, уровень которой соответствует формальному определению сахарного диабета и требует начала противодиабетической терапии. Этот риск, однако, перекрывается снижением сосудистого риска при применении статинов, и потому он не должен являться причиной для прекращения терапии статинами. У пациентов группы риска (концентрация глюкозы натощак - 5.6-6.9 мкмоль/л, ИМТ >30 кг/м2, повышение концентрации ТГ, АГ) следует проводить клинический и биохимический мониторинг сахарного диабета в соответствии с национальными руководствами.

В исследовании JUPITER общая частота развития сахарного диабета сообщалась равной 2.8% в группе приема розувастатина и 2.3% - в группе приема плацебо (преимущественно у пациентов с концентрацией глюкозы натощак, равной 5.6-6.9 ммоль/л).

Безопасность и эффективность совместного приема эзетимиба и фибратов не установлены. Если у пациента, принимающего Розулип® Плюс и фенофибрат, подозревается развитие холестаза, необходимо провести обследование желчного пузыря и прекратить данную терапию (см. разделы "Лекарственное взаимодействие" и "Побочное действие").

Если Розулип® Плюс добавляют к терапии варфарином, иным кумариновым антикоагулянтом или флуиндионом, необходим соответствующий мониторинг МНО (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

См. разделы "Противопоказания" и "Лекарственное взаимодействие".

Розулип® Плюс следует с осторожностью применять у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или с заболеваниями печени в анамнезе.

Безопасность и эффективность Розулип® Плюс у лиц младше 18 лет еще не установлены, и потому применение препарата в этой возрастной группе не рекомендуется.

Не проводилось исследований для оценки влияния Розулип® Плюс на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако следует учитывать, что во время лечения может возникнуть головокружение. 

Adabiyotda rozuvastatinning ortiqcha dozasi haqida ma'lumotlar yo'q. Rozuvastatin ortiqcha dozasi holatida maxsus terapiya mavjud emas.

Klinik tadqiqotlarda ezetimibni 50 mg/kundalik 15 sog'lom ishtirokchi tomonidan 14 kungacha yoki 40 mg/kundalik 18 bemor bilan birlamchi giperkolesterinemiya holatida 56 kungacha qabul qilish odatda yaxshi o'tkazilgan. Hayvonlarda ezetimibning bir martalik og'iz orqali qabul qilinishidan keyin toksiklik kuzatilmagan (5000 mg/kg sichqonlar va sichqonlar, 3000 mg/kg itlar uchun).

Ezetimibning bir necha ortiqcha dozasi holatlari haqida xabar berilgan: ular odatda noxush hodisalar rivojlanishi bilan bog'liq bo'lmagan. Xabar qilingan noxush hodisalar jiddiy bo'lmagan.

Ortiqcha dozada simptomatik va qo'llab-quvvatlovchi terapiya o'tkazilishi kerak. Jigar funksiyasini va KFK faoliyatini monitoring qilish zarur. Gemodializning foydasi kam ehtimollikda.

 Комбинации противопоказаны

При одновременном применении розувастатина и циклоспорина значения AUC розувастатина были в среднем в 7 раз выше по сравнению со значениями у здоровых добровольцев. Такая комбинация не влияет на концентрации циклоспорина в плазме.

Совместное применение препарата Розулип® Плюс и циклоспорина противопоказано.

В исследовании, проводившемся у 8 пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК >50 мл/мин при приеме постоянной дозы циклоспорина, однократный прием 10 мг эзетимиба приводил к повышению среднего значения AUC эзетимиба в 3.4 раза (от 2.3 до 7.9 раз) по сравнению с AUC в здоровой популяции из другого исследования (контроль), получавшей только эзетимиб (n=17). В другом исследовании пациент после трансплантации почки, с тяжелой почечной недостаточностью, получал циклоспорин и много других лекарственных средств. У этого пациента отмечали повышение системного воздействия эзетимиба в 12 раз по сравнению с контрольными участниками, принимавшими только эзетимиб. В двухэтапном перекрестном исследовании, проводившемся у 12 здоровых участников, ежедневный прием 20 мг эзетимиба в течение 8 дней + однократный прием 100 мг циклоспорина в день приводил к повышению AUC циклоспорина, в среднем, на 15% (диапазон значений: от снижения на 10% до повышения на 51%) по сравнению с однократным приемом только 100 мг циклоспорина. Контролируемых исследований влияния совместного приема эзетимиба и циклоспорина на воздействие последнего у пациентов после трансплантации почки не проводили.

Хотя точный механизм взаимодействия неизвестен, одновременное применение ингибиторов протеаз может приводить к значительному повышению системного воздействия розувастатина (см. таблицу 3). Например, в исследовании фармакокинетики совместный прием 10 мг розувастатина и комбинированного препарата двух ингибиторов протеаз (атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг) здоровыми добровольцами был ассоциирован с повышением AUC розувастатина приблизительно в 3 раза, а Cmax - примерно в 7 раз. Одновременное применение розувастатина и некоторых комбинаций ингибиторов протеаз возможно только после тщательной оценки доз розувастатина, скорректированных на основании ожидаемого увеличения воздействия розувастатина. Данная комбинация доз не подходит в качестве терапии первой линии. Комбинированное лечение следует начинать только после подбора подходящей дозировки розувастатина или обоих компонентов.

Розувастатин является субстратом некоторых белков-переносчиков, в т.ч. для транспортера захвата клетками печени OATP1B1 и для транспортера выведения BCRP. Одновременное применение Розулип® Плюс и лекарственных средств, ингибирующих данные белки-транспортеры, может приводить к повышению концентраций розувастатина в плазме и к повышению риска миопатии.

Совместное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к 2-кратному увеличению Cmax и AUC розувастатина (см. раздел "Особые указания"). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимого взаимодействия с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие.

Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы ниацина (никотиновой кислоты 1 г/сут и выше) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при использовании в монотерапии.

Врачи должны знать, что у пациентов, принимающих эзетимиб и фенофибрат, существует риск развития желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря. Если у пациента, принимающего эзетимиб и фенофибрат, подозревается развитие холестаза, показано обследование желчного пузыря, а также прекращение данной терапии. Одновременный прием фенофибрата и гемфиброзила повышал суммарные концентрации эзетимиба (приблизительно в 1.5 и 1.7 раза, соответственно). Совместное применение эзетимиба с другими фибратами не изучали. Фибраты могут повышать экскрецию холестерина с желчью, что приводит к желчнокаменной болезни. В исследованиях у животных эзетимиб иногда (не у всех видов животных) приводил к повышению концентраций холестерина в желчи желчного пузыря. Нельзя исключить, что терапевтическое применение эзетимиба ассоциировано с риском развития желчнокаменной болезни.

При системном применении фузидовой кислоты совместно со статинами может повыситься риск миопатии, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим и/или фармакокинетическим) еще не выяснен. Сообщалось о случаях рабдомиолиза (в некоторых случаях со смертельным исходом) у пациентов, получавших такие комбинации. Если лечение фузидовой кислотой необходимо, то на протяжении всего периода лечения фузидовой кислотой следует отменить статины (см. раздел "Особые указания").

Одновременное применение розувастатина и суспензий антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC розувастатина на 20% и Сmax розувастатина на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого приемом эритромицина.

Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этих изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействия розувастатина с другими лекарственными средствами на уровне метаболизма с участием изоферментов цитохрома P450.

Не отмечено клинически значимого взаимодействия розувастатина с флуконазолом (ингибитором изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором изоферментов CYP2A6 и CYP3A4).

В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует ферменты цитохрома P450, метаболизирующие лекарственные средства. Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий между эзетимибом и лекарственными средствами, метаболизируемыми цитохромами P450: 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, 3A4 – или N-ацетилтрансферазой.

Как и при приеме других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, начало приема или повышение дозы розувастатина у пациентов, одновременно принимающих антагонисты витамина К (гепарин или другие кумариновые антикоагулянты) могут приводить к повышению МНО. Прекращение приема или снижение дозы розувастатина может приводить к снижению МНО. В таких ситуация желателен соответствующий мониторинг МНО.

Прием эзетимиба (10 мг 1 раз/сут) не влиял на биодоступность варфарина или на протромбиновое время, как это было показано в исследовании, проведенном у 12 здоровых взрослых мужчин. Имеются, однако, сообщения о повышении МНО у пациентов при добавлении эзетимиба к приему варфарина или флуиндиона. Если Розулип® Плюс добавляют к приему варфарина, другого кумаринового антикоагулянта или флуиндиона, следует соответствующим образом проводить мониторинг МНО (см. раздел "Особые указания").

Одновременное применение розувастатина и пероральных контрацептивов приводило к повышению AUC этинилэстрадиола и норгестрела, соответственно, на 26% и на 34%. Это повышение уровней лекарственных средств в плазме следует учитывать при подборе доз пероральных контрацептивов. Отсутствуют данные фармакокинетики при одновременном приеме розувастатина и ЗГТ, и поэтому нельзя исключить аналогичного взаимодействия. Тем не менее, эта комбинация хорошо изучена в клинических исследованиях у женщин, и она хорошо переносилась.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику пероральных контрацептивов, включавших этинилэстрадиол и левоноргестрел.

Одновременное применение холестирамина уменьшало AUC суммы эзетимиба и его глюкуронида приблизительно на 55%. Это взаимодействие может препятствовать последовательному снижению холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС-ЛПНП) при добавлении эзетимиба к терапии холестирамином (см. раздел "Режим дозирования").

Не отмечали клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при совместном применении эзетимиба с аторвастатином, симвастатином, правастатином, ловастатином, флувастатином или розувастатином.

На основании данных, полученных в исследованиях лекарственных взаимодействий, не ожидается клинически значимого взаимодействия между розувастатином и дигоксином.

В клинических исследованиях лекарственного взаимодействия эзетимиб не влиял на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, глипизида, толбутамида или мидазолама. Циметидин при приеме совместно с эзетимибом не влиял на биодоступность последнего.

Когда требуется совместный прием розувастатина и других лекарственных средств, которые повышают системное воздействие розувастатина, необходима коррекция дозы последнего. Если ожидаемое увеличение воздействия (AUC) составляет 2 раза или выше, начинают прием розувастатина с дозы 5 мг/сут. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина таким образом, чтобы ожидаемое системное воздействие розувастатина не превышала таковое для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения ЛС, взаимодействующих с розувастатином. Например, максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1.9 раза), с ритонавиром/атазанавиром - 10 мг (увеличение экспозиции в 3.1 раза).

Режим дозирования лекарственного средства, с которым взаимодействует розувастатин | Режим дозирования
розувастатина | Изменение AUC розувастатина*
Циклоспорин 75–200 мг 2 раза/сут, 6 мес | 10 мг 1 раз/сут, 10 сут | 7.1 раза ↑
Регорафениб 160 мг, 1 раз/сут, 14 сут | 5 мг, однократно | 3.8 раза ↑
Атазанавир 300 мг + ритонавир 100 мг 1 раз/сут, 8 сут | 10 мг, однократно | 3,1 раза ↑
Лопинавир 400 мг + ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 17 сут | 20 мг 1 раз/сут, 7 сут | 2.1 раза ↑
Симепревир 150 мг 1 раз/сут, 7 сут | 10 мг однократно | 2.8 раза ↑
Элбасвир 50 мг + гразопревир 200 мг 1 раз/сут | 10 мг однократно | 2.26 раза ↑**
Гразопревир 200 мг 1 раз/сут | 10 мг однократно | 1.59 раза ↑**
Клопидогрел 300 мг однократно и 75 мг через 24 ч | 20 мг, однократно | 2 раза ↑
Гемфиброзил 600 мг 2 раза/сут, 7 сут | 80 мг, однократно | 1.9 раза ↑
Элтромбопаг 75 мг 1 раз/сут, 10 сут | 10 мг, однократно | 1.6 раза ↑
Дарунавир 600 мг + ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 7 сут | 10 мг 1 раз/сут, 7 сут | 1.5 раза ↑
Типранавир 500 мг + ритонавир 200 мг 2 раза/сут, 11 сут | 10 мг, однократно | 1.4 раза ↑
Дронедарон 400 мг 2 раза/сут | Нет данных | 1.4 раза ↑
Итраконазол 200 мг 1 раз/сут, 5 сут | 10 мг, однократно | 14 раза ↑***
Фосампренавир 700 мг + ритонавир 100 мг 2 раза/сут, 8 сут | 10 мг, однократно | ↔
Алеглитазавир 0.3 мг, 7 сут | 40 мг, 7 сут | ↔
Силимарин 140 мг 3 раза/сут, 5 сут | 10 мг, однократно | ↔
Фенофибрат 67 мг 3 раза/сут, 7 сут | 10 мг, 7 сут | ↔
Рифампин 450 мг 1 раз/сут, 7 сут | 20 мг, однократно | ↔
Кетоконазол 200 мг 2 раза/сут, 7 сут | 80 мг, однократно | ↔
Флуконазол 200 мг 1 раз/сут, 11 сут | 80 мг, однократно | ↔
Эритромицин 500 мг 4 раза/сут, 7 сут | 80 мг, однократно | 28% ↓
Баикалин 50 мг 3 раза/сут, 14 сут | 20 мг, однократно | 47% ↓

* Данные, приведенные как изменение в x раз - это соотношение AUC при приеме комбинации препаратов и одного только розувастатина. Данные, приведенные как % - это %-ное различие относительно приема одного только розувастатина.

↑ – повышение, ↔ – без изменений, ↓ – снижение.

** При совместном применении с элбасвиром или гразопревиром суточная доза розувастатина не должна превышать 10 мг.

*** Несколько исследований взаимодействия проводили и с другими дозировками розувастатина, в таблице показано наиболее значимое изменение AUC.

 Preparatni bolalardan uzoq joyda, 25°S dan yuqori bo'lmagan haroratda saqlash kerak. 

Amal qilish muddati - 3 yil. Qadoqlashda ko'rsatilgan amal qilish muddati o'tgach foydalanmang.