Farmakologik xususiyatlari
Фармакодинамика
Меропенем оказывает бактерицидное действие путем ингибирования синтеза стенок бактериальных клеток грамположительных и грамотрицательных бактерий путем связывания с белками, связывающими пенициллин (PBP).
Как и для других бета-лактамных антибактериальных средств, показатели времени, при которых концентрации меропенема превышали минимальные ингибирующие концентрации (МИК) (Т>МИК), указывали на высокую степень корреляции с эффективностью. На доклинических моделях меропенем продемонстрировал активность при концентрациях в плазме крови, превышающих МИК для инфицирующих микроорганизмов примерно на 40% от интервала дозирования. Это целевое значение не было установлено клинически.
Бактериальная резистентность к меропенему может возникнуть в результате:
- снижения проницаемости внешней мембраны грамотрицательных бактерий (в связи со снижением продукции поринов);
- снижения сродства с целевыми PBP;
- повышения экспрессии компонентов эффлюксного насоса;
- продукции бета-лактамаз, которые могут гидролизовать карбапенемы.
В Европейском Союзе были зарегистрированы случаи инфекционных заболеваний, вызванных бактериями, устойчивыми к карбапенемам.
Перекрестная резистентность между меропенемом и лекарственными средствами, принадлежащими к классам хинолонов, аминогликозидов, макролидов и тетрациклинов, с учетом целевых микроорганизмов, отсутствует. Тем не менее, бактерии могут проявлять резистентность более чем к одному классу антибактериальных средств в случае, если ее механизм включает непроницаемость мембраны клеток и/или наличие эффлюксного (-ых) насоса (-ов).
Обычно чувствительные виды:
Грамположительные аэробы: Enterococcus faecalis6, Staphylococcus aureus (метициллин-чувствительный)7, Staphylococcus species (метициллин чувствительный), в т. ч. Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (группа B), Streptococcus milleri (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius), Streptococcus pneumoniaе, Streptococcus pyogenes (группа A).
Грамотрицательные аэробы: Citrobacter freundii, Citrobacter koseri, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Haemophilus influenzaе, Klebsiella oxytoca, Klebsiella pneumoniaе, Morganella morganii, Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Serratia marcescens.
Грамположительные анаэробы: Clostridium perfringens, Peptoniphilus asaccharolyticus, Peptostreptococcus species (в т. ч. P. micros, P. anaerobius, P. magnus).
Грамотрицательные анаэробы: Bacteroides caccae, группа Bacteroides fragilis, Prevotella bivia, Prevotella disiens.
Виды, для которых приобретенная резистентность может быть проблемой:
Грамположительные аэробы: Enterococcus faecium6,8.
Грамотрицательные аэробы: Acinetobacter species, Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.
Естественно резистентные микроорганизмы:
Грамотрицательные аэробы: Stenotrophomonas maltophilia, Legionella species.
Прочие микроорганизмы: Chlamydophila pneumoniaе, Chlamydophila psittaci, Coxiella burnetii, Mycoplasma pneumoniaе.
6 Виды, для которых выявлена естественная промежуточная чувствительность.
7 Все метициллин-резистентные стафилококки устойчивы к меропенему.
8 Показатель резистентности >50% в одной или нескольких странах ЕС.
Фармакокинетика
У здоровых людей T1/2 составляет примерно 1 ч. В отношении максимальной концентрации (Cmax) и площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы. При увеличении дозы с 0,25 г до 2 г клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При в/в введении дозы 500, 1000 и 2000 мг в течение 30 мин Cmax составляет приблизительно 23, 49 и 115 мкг/мл, что соответствует AUC 39,3, 62,3 и 153 мг.ч/мл. При в/в болюсном введении в течение 5 минут 500 мг Cmax - 52 мкг/мл, 1000 мг - 112 мкг/мл. Когда дозы вводят в течение 8 часов людям с нормальной функцией почек, накопление меропенема не происходит.
В исследовании 12 пациентам вводили меропенем 1000 мг каждые 8 часов после хирургического вмешательства при интраабдоминальной инфекции, при этом был показан результат, сопоставимый с Cmax и T1/2 , но больший объем распределения - 27 л.
Распределение
Связывание с белками плазмы составляет примерно 2% и не зависит от концентрации. После быстрого введения (5 минут или менее) фармакокинетика является биоэкспоненциальной. Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т. ч. в легкие, бронхиальную секрецию, желчь, СМЖ, гинекологические ткани, кожу, фасции, мышцы и перитонеальный экссудат.
Метаболизм
Меропенем метаболизируется путем гидролиза бета-лактамного кольца с образованием микробиологически неактивного метаболита. In vitro меропенем показывает сниженную чувствительность к гидролизу дегидропептидазой-I человека по сравнению с имипенемом.
Выведение из организма
Меропенем выводится из организма в неизмененном виде почками; около 70% (50-75%) дозы выводится в неизменном виде в течение 12 ч. Еще 28% восстанавливается как микробиологически неактивный метаболит. Выведение с фекалиями составляет около 2% дозы. Измененный почечный клиренс и эффект пробенецида показывают, что меропенем подвергается фильтрации и секреции.
Почечная недостаточность
При исследовании фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью отмечается длительный период полувыведения из организма. AUC увеличивается в 2,4 раза у пациентов с умеренными нарушениями (CrCL 33-74 мл/мин), в 5 раз с серьезными нарушениями (CrCL 4-23 мл/мин) и в 10 раз у больных, находящихся на гемодиализе (CrCL < 2 мл/мин) по сравнению со здоровыми людьми (CrCL > 80 мл/мин). Коррекция дозы рекомендуется для пациентов с умеренной и тяжелой степенью почечной недостаточности.
Меропенем выводится с помощью гемодиализа, время гемодиализа составляет примерно в 4 раза больше, чем у пациентов с анурией.
Печеночная недостаточность
Исследования фармакокинетики у пациентов с заболеваниями печени показали, что данные патологические изменения не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.
Взрослые пациенты
32 фармакокинетических исследования, проведенных у взрослых пациентов, не показали существенных различий фармакокинетики по сравнению со здоровыми людьми с эквивалентной функцией почек. Популяционная модель, разработанная на основе данных 79 пациентов с интраабдоминальной инфекцией или пневмонией, показала зависимость центрального объема от массы и клиренса креатинина и возраста.
Дети
Фармакокинетика младенцев и детей, имеющих инфекцию, при приеме доз 10, 20 и
40 мг/кг показали такие же значения Cmax, как и у взрослых при приеме доз 500, 1000 и 2000 мг соответственно. Сравнение показало сопоставимую взрослым фармакокинетику, за исключением детей <6 месяцев - T1/2 - 1,6 ч. Средние значения клиренса меропенема - 5,8 мл/мин/кг (для детей 6-12 лет), 6,2 мл/мин/кг (2-5 лет), 5,3 мл/мин/кг (6-23 мес.) и
4,3 мл/мин/кг (2-5 мес.). Примерно 60% дозы выводится с мочой в течение 12 ч как меропенем, 12% - в качестве метаболита. Концентрация меропенема в спинномозговой жидкости у детей с менингитом составляет примерно 20%, однако существует значительная индивидуальная изменчивость. У новорожденных, которым необходимо лечение антибиотиками, отмечено увеличение клиренса, T1/2 - 2,9 ч.
Пожилые пациенты
Фармакокинетические исследования здоровых пожилых пациентов (65-80 лет) показали снижение клиренса плазмы, что коррелировало со сниженным с возрастом клиренсом креатинина и меньшим непочечным клиренсом.
Не требуется корректировка дозы для пожилых пациентов, за исключением случаев тяжелой и умеренной степени почечной недостаточности.
Dorilar
Dorixona kosmetikasi
Ona va bola
Tibbiy mahsulotlar
Gigiena va parvarish
Vitaminlar va BFQ
Qo'shimcha mahsulotlar
