Mono terapiya (birinchi tanlov preparati) davolashda:
— katta yoshdagi va 16 yoshdan oshgan o‘smirlar orasida birinchi marta epilepsiya tashxisi qo‘yilgan bemorlarda qisman tutqanoqlar bilan ikkilamchi generalizatsiya yoki shundek bo‘lmagan hollarda.
Qo‘shimcha terapiya sifatida davolashda:
— katta yoshdagi va 6 yoshdan oshgan bolalarda epilepsiya bilan qisman tutqanoqlar bilan ikkilamchi generalizatsiya yoki shundek bo‘lmagan hollarda;
— katta yoshdagi va 12 yoshdan oshgan o‘smirlar orasida juvenil mioklonik epilepsiya bilan mioklonik tutqanoqlar;
— katta yoshdagi va 12 yoshdan oshgan o‘smirlar orasida idiopatik generalizatsiyalangan epilepsiya bilan birlamchi tutqanoqlar (tonik-klonik) davolashda.

Levetirasetam pirrolidonning hosilasi (S-enantiomer alfa-etil-2-okso-1-pirrolidin- asetamid) bo'lib, kimyoviy tuzilishi mavjud bo'lgan epilepsiyaga qarshi dori vositalaridan farq qiladi.
Levetirasetamning ta'sir mexanizmi yetarlicha o'rganilmagan, lekin u mavjud bo'lgan epilepsiyaga qarshi preparatlarning ta'sir mexanizmidan farq qiladi. O'tkazilgan tadqiqotlar in vitro va in vivo asosida levetirasetam asab hujayrasining asosiy xususiyatlarini va normal neyrotransmissiyani o'zgartirmasligini taxmin qilmoqda. In vitro tadqiqotlar levetirasetamning ichki neyronal darajalarda Ca2+ darajasiga ta'sir ko'rsatishini, N-turi Ca2+ kanallari orqali oqimni qisman bostirish va ichki neyronal depo'dan Ca2+ ning chiqarilishini kamaytirish orqali amalga oshiradi. Shuningdek, u sink va β-karbolinlarning ta'siri bilan bog'liq GABA va glitsin-regulyatsiyalangan oqimni qisman yo'qotadi. Bundan tashqari, in vitro tadqiqotlar davomida levetirasetam sichqonlarning miya to'qimalarida maxsus joylarga bog'langan. Bog'lanish joyi sinaptik vezikulalar 2A proteini bo'lib, u vezikulalarning birlashishi va neyrotransmitterlarning chiqarilishida ishtirok etadi. Levetirasetam va tegishli analoglarning sinaptik vezikulalar 2A proteiniga bo'lgan aloqasi ularning sichqonlardagi audiogen epilepsiya modellari bo'yicha qarshi-sezuvchan ta'sir kuchi bilan korrelyatsiyalangan. Ushbu natijalar levetirasetam va sinaptik vezikulalar 2A proteini o'rtasidagi o'zaro ta'sir dori vositasining epilepsiyaga qarshi ta'sir mexanizmini qisman tushuntirishi mumkinligini taxmin qilishga imkon beradi.
Levetirasetam hayvonlarda qisman va birlamchi umumiy tutqanoqlarga qarshi keng spektrli modellarida tutqanoqlardan himoya qiladi, qarshi-tutqanoq ta'sirini keltirib chiqarmaydi. Asosiy metabolit faol emas.
Insonlarda dori vositasining faoliyati fokal va umumiy epileptik tutqanoqlar (epileptiform ko'rinishlar/fotoparoksizmal reaksiya) bo'yicha tasdiqlangan, bu levetirasetamning keng farmakologik profilini ko'rsatadi.
Farmakokinetika. Levetirasetam yuqori eruvchanlik va o'tkazuvchanlik bilan tavsiflanadi. Farmakokinetika chiziqli xarakterga ega, vaqtga bog'liq emas va past o'zaro va ichki o'zgaruvchanlik bilan tavsiflanadi. Dori vositasining takroriy qo'llanilishidan so'ng klirens o'zgarishsiz qoladi. Jins, irq yoki sirkadiy ritmning farmakokinetikaga ta'siri kuzatilmagan. Farmakokinetik profil sog'lom ko'ngilli va epilepsiyadan azob chekayotgan bemorlarda o'xshash.
To'liq va chiziqli so'rilishi tufayli dori vositasining qon plazmasidagi darajalari levetirasetamning peroral dozasidan, mg/kg tana vaznida ifodalangan holda, oldindan aytib bo'ladi. Shuning uchun levetirasetamning plazma darajalarini kuzatish zarur emas.
Kattalar va bolalar
So'rilishi. Levetirasetam ichga qabul qilinganidan so'ng tez so'riladi. Mutlaq peroral bioavailability 100% ga yaqin. Cmax dori vositasini qabul qilgandan 1,3 soatdan so'ng erishiladi. Muvozanat holati dori vositasini kuniga 2 marta qo'llashdan 2 kun o'tgach erishiladi. Cmax odatda 1000 mg bir martalik doza va 1000 mg takroriy doza 2 marta kuniga qabul qilinganda mos ravishda 31 va 43 mcg/ml ni tashkil etadi. So'rilish darajasi doza va ovqat ta'siridan mustaqil.
Ta'sir. Dori vositasining inson to'qimalarida taqsimlanishi haqida ma'lumot yo'q. Na levetirasetam, na uning asosiy metaboliti qon plazmasi oqsillari bilan sezilarli darajada bog'lanmaydi (<10%). Levetirasetamning taqsimlanish hajmi 0,5–0,7 l/kg bo'lib, bu organizmdagi umumiy suv hajmiga teng.
Metabolizm. Levetirasetamning insonlardagi metabolizmi ahamiyatsiz. Metabolizmning asosiy yo'li (dozaning 24%) asetamid guruhining fermentativ gidrolizi hisoblanadi. Jigarning P450 sitokrom izoformalari asosiy metabolit - ucb L057 ni hosil qilishda ishtirok etmaydi. Asetamid guruhining gidrolizi ko'plab to'qimalarda, shu jumladan qon hujayralarida aniqlangan. Ucb L057 metaboliti farmakologik jihatdan faol emas.
Shuningdek, ikki ikkinchi metabolit aniqlangan. Biri pirrolidon halqasining gidroksillanishi natijasida (dozaning 1,6%), ikkinchisi pirrolidon halqasining ochilishi natijasida (dozaning 0,9%) hosil bo'lgan. Boshqa aniqlanmagan komponentlar faqat 0,6% doza tashkil etgan.
Levetirasetamning enantiomerlarining o'zaro aylanishi yoki uning asosiy metabolitining in vivo sharoitida aniqlanmagan.
In vitro tadqiqotlar davomida levetirasetam va uning asosiy metaboliti inson jigarining asosiy sitokrom P450 izoformalarining (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 va 1A2), glukuroniltransferaza (UGT1A1 va UGT1A6) va epoksidgidroksilaza faoliyatini bostirmagan. Shuningdek, levetirasetam in vitro valproik kislota glukuronizatsiyasini bostirmaydi.
Inson gepatositlari madaniyatida levetirasetam CYP 1A1/2, SULT1E1 yoki UGT1A1 ga kon'yugatsiyaga zaif ta'sir ko'rsatgan yoki umuman ta'sir ko'rsatmagan. Yuqori konsentratsiyalarda (680 mcg/ml) levetirasetam CYP 2B6 va CYP 3A4 ni zaif induktsiyalashga olib kelgan, ammo takroriy 1500 mg dozasidan keyin Cmax ga o'xshash konsentratsiyalarda bu ta'sir biologik jihatdan ahamiyatli bo'lmagan. In vitro va in vivo ma'lumotlar og'zaki kontratseptivlar, digoksin va varfarin bilan o'zaro ta'sirni ko'rsatadi, bu esa in vivo sharoitida ahamiyatli ferment induksiyasini kutmaslik kerakligini ko'rsatadi. Shuning uchun levetirasetamning boshqa moddalar bilan o'zaro ta'siri ehtimoli past.
Chiqarish. Dori vositasining plazmadagi T½ kattalarda 7±1 soatni tashkil etadi va doza, kiritish yo'li yoki takroriy qo'llashdan mustaqil. O'rtacha umumiy klirens 0,96 ml/min/kg ni tashkil etadi.
Dori vositasining asosiy miqdori, o'rtacha 95% doza, buyraklar orqali chiqariladi (taxminan 93% doza 48 soat ichida chiqariladi). Najas bilan faqat 0,3% doza chiqariladi.
Levetirasetam va uning asosiy metabolitining kumulyativ chiqarilishi birinchi 48 soatda mos ravishda 66 va 24% doza tashkil etadi. Levetirasetam va ucb L057 ning buyrak klirensi mos ravishda 0,6 va 4,2 ml/min/kg ni tashkil etadi, bu levetirasetamning glomerulyar filtratsiya orqali chiqarilishi va keyinchalik tubulyar reabsorbsiya orqali chiqarilishini ko'rsatadi, va asosiy metabolit ham glomerulyar filtratsiyaga qo'shimcha ravishda faol tubulyar sekretsiya orqali chiqariladi. Levetirasetamning chiqarilishi kreatinin klirensiga korrelyatsiyalanadi.
Qariyalar. Qariyalar bemorlarida T½ taxminan 40% (10–11 soat) oshadi. Bu ushbu populyatsiyada buyrak funksiyasining yomonlashuvi bilan bog'liq (qarang: QO'LLANISH).
Buyrak funksiyasining buzilishi. Levetirasetam va uning asosiy metabolitining ko'rinadigan umumiy klirensi kreatinin klirensiga korrelyatsiyalanadi. Shuning uchun o'rta va og'ir buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarga levetirasetamning qo'llab-quvvatlovchi sutkalik dozasini kreatinin klirensiga muvofiq tuzatish tavsiya etiladi (qarang: QO'LLANISH).
Anuriya bilan buyrak kasalligining terminal bosqichidagi bemorlarda T½ taxminan 25 va 3,1 soatni tashkil etgan, dializ seanslari orasida va uning davomida. Oddiy 4 soatlik dializ seansida levetirasetamning 51% chiqariladi.
Jigar funksiyasining buzilishi. Levetirasetamning farmakokinetikasi yengil va o'rta darajadagi jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda (Child-Pugh sinfi A va B) o'zgarmagan. Og'ir jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda (Child-Pugh sinfi C) umumiy klirens normal jigar funksiyasi bo'lgan bemorlarga nisbatan 50% past bo'lgan, lekin bu asosan buyrak klirensining bir vaqtning o'zida pasayishi bilan bog'liq (qarang: QO'LLANISH).
Yengil va o'rta darajadagi jigar funksiyasi buzilgan bemorlarga doza tuzatish talab qilinmaydi. Og'ir jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda kreatinin klirensi buyrak yetishmovchiligining og'irligini to'liq aks ettirmasligi mumkin. Shuning uchun agar kreatinin klirensi <60 ml/min/1,73 m2 bo'lsa, qo'llab-quvvatlovchi dozani 50% ga kamaytirish tavsiya etiladi (qarang: QO'LLANISH).
Pediatrik populyatsiya
4–12 yoshli bolalar. Bir martalik doza (20 mg/kg tana vaznida) qabul qilinganidan so'ng, epilepsiyadan azob chekayotgan bolalarda (6–12 yosh) levetirasetamning T½ 6 soatni tashkil etgan. Tana vaznini hisobga olgan holda ko'rinadigan klirens kattalar bemorlarga nisbatan taxminan 30% yuqori bo'lgan. Takroriy ichga qabul qilishdan (20–60 mg/kg/kunduz) epilepsiyadan azob chekayotgan bolalarda (4–12 yosh) levetirasetam tez so'rilgan. Cmax qon plazmasida doza qabul qilinganidan 0,5–1 soatdan so'ng erishilgan. Cmax va AUC chiziqli ravishda oshgan va doza bog'liq bo'lgan. T½ taxminan 5 soat; ko'rinadigan umumiy klirens - 1,1 ml/min/kg.

Agar dori vositasini bekor qilish zarur bo'lsa, uni asta-sekin amalga oshirish tavsiya etiladi (masalan, kattalar va 50 kg va undan yuqori vaznga ega bo'lgan o'smirlar uchun — dozani 500 mg 2 marta/kun har 2–4 haftada kamaytirish, 50 kg dan past vaznga ega bolalar va o'smirlar uchun — bir martalik doza 10 mg/kg vazndan oshmasligi kerak, 2 marta/kun har 2 haftada kamaytirish).
Buyrak yetishmovchiligi. Buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarga levetirasetam dozasini tuzatish zarur bo'lishi mumkin. Jiddiy jigar funksiyasi buzilgan bemorlarga dori dozasini belgilashdan oldin buyrak funksiyasini baholash tavsiya etiladi (qarang: QO'LLANISH).
O'tkir buyrak zararlanishi. Levetirasetamni qo'llash juda kam hollarda o'tkir buyrak zararlanishi bilan birga bo'lgan, bu holatning paydo bo'lishi bir necha kundan bir necha oygacha davom etgan.
Umumiy qon tahlili. Levetirasetamni qo'llash bilan bog'liq kamdan-kam hollarda qon hujayralari sonining kamayishi (neytropeniya, agranulotsitoz, leykopeeniya, trombotsitopeniya va pancitopeniya) tasvirlangan — odatda, davolashning boshida. Belgilangan kuchli zaiflik, isitma, qaytalanadigan infeksiyalar yoki qon ivishining buzilishi kuzatilgan bemorlarga to'liq qon tahlilini o'tkazish tavsiya etiladi (qarang: NOQONUNY TA'SIRLAR).
O'z joniga qasd. Epilepsiyaga qarshi dori vositalarini (shu jumladan levetirasetamni) qabul qilayotgan bemorlarda o'z joniga qasd qilish, o'z joniga qasd qilish urinishlari, o'z joniga qasd qilish fikrlari va xulq-atvorlari kuzatilgan. Epilepsiyaga qarshi dori vositalarini tasodifiy plasebo nazoratli tadqiqotlar natijalarini meta-tahlil qilish o'z joniga qasd qilish fikrlari va xulq-atvorining xavfini biroz oshirishini ko'rsatdi. Bunday xavfning paydo bo'lish mexanizmi o'rganilmagan. Bunday xavf mavjudligi sababli, bemorlarning holatini depressiya, o'z joniga qasd qilish fikrlari va xulq-atvor belgilari bo'yicha nazorat qilish va zarur bo'lganda davolanishni tuzatish kerak. Bemorlarni (yoki ularning vasiylarini) depressiya, o'z joniga qasd qilish fikrlari va xulq-atvori haqida har qanday simptomlarni shifokorlariga xabar berish zarurligi haqida ogohlantirish kerak.
Bollar. Dori vositasi tabletkalar shaklida 6 yoshgacha bo'lgan chaqaloqlar va bolalar uchun qo'llanilmaydi.
Bollar haqida mavjud ma'lumotlar rivojlanish va jinsiy yetilishiga ta'sir ko'rsatishini ko'rsatmaydi. Biroq, bolalardagi o'qish qobiliyati, intellekt, rivojlanish, endokrin funksiyalar, jinsiy yetilish va reproduktiv funksiyaga uzoq muddatli ta'siri noma'lum.
Homiladorlik va emizish davrida qo'llash
Reproduktiv yoshdagi ayollar. Reproduktiv yoshdagi ayollarga maxsus tavsiyalar berilishi kerak. Agar ayol homiladorlikni rejalashtirsa, levetirasetam bilan davolanishni ko'rib chiqish kerak. Barcha epilepsiyaga qarshi vositalarni qo'llashda bo'lgani kabi, levetirasetamni to'satdan bekor qilishdan qochish kerak, chunki bu ayol va tug'ilmagan bola uchun jiddiy oqibatlarga olib kelishi mumkin bo'lgan fitnalarga olib kelishi mumkin. Agar imkoniyat bo'lsa, monoterapiyani afzal ko'rish kerak, chunki bir nechta epilepsiyaga qarshi vositalarni qo'llash monoterapiyaga nisbatan tug'ma nuqsonlar xavfini oshirishi mumkin, dori kombinatsiyasiga qarab.
Homiladorlik. Levetrirasetamni qo'llagan homilador ayollarda (1800 dan ortiq ayol, ulardan 1500 tasi I trimesterda dori qabul qilgan) ko'p sonli postmarketing ma'lumotlar jiddiy tug'ma nuqsonlar xavfini oshirmasligini ko'rsatadi. Monoterapiya levetirasetam bilan in utero ta'sirlangan bolalarning nerv tizimi rivojlanishi haqida faqat cheklangan ma'lumotlar mavjud. Biroq, mavjud epidemiologik tadqiqotlar (taxminan 100 bola) nerv tizimi buzilishi yoki rivojlanish kechikishi xavfini oshirmasligini ko'rsatadi. Levetrirasetamni homiladorlik davrida qo'llash mumkin, agar ehtiyotkor baholashdan so'ng klinik jihatdan zarur deb hisoblansa. Bunday holda, eng past samarali dozani qo'llash tavsiya etiladi.
Emizish. Levetrirasetam ayolning sutiga o'tadi. Shuning uchun emizish tavsiya etilmaydi. Biroq, agar levetirasetam emizish davrida qo'llanilishi zarur bo'lsa, davolanishning foydasi va xavflarini va emizishning ahamiyatini baholash kerak.
Reproduktiv funksiyaga ta'siri. Hayvonlarda reproduktiv funksiyaga ta'siri aniqlanmagan. Inson uchun potentsial xavf noma'lum, chunki mavjud klinik ma'lumotlar yo'q.
Transport vositalarini yoki boshqa mexanizmlarni boshqarish tezligiga ta'sir qilish qobiliyati. Levetrirasetam transport vositalarini boshqarish yoki boshqa mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga oz yoki o'rtacha ta'sir qiladi. Shaxsiy sezgirlik sababli ba'zi bemorlar uyquchanlik, bosh aylanishi va markaziy nerv tizimiga ta'sir ko'rsatadigan boshqa simptomlarni kuzatishi mumkin, ayniqsa davolashning boshida yoki dozaning oshirilishi jarayonida. Shuning uchun bunday bemorlar diqqatni talab qiladigan faoliyat bilan shug'ullanishda ehtiyot bo'lishlari kerak, masalan, avtomobil boshqarish yoki boshqa mexanizmlar bilan ishlashda. Bemorlar transport vositalarini boshqarishdan va boshqa mexanizmlar bilan ishlashdan saqlanishlari tavsiya etiladi, to'g'ri faoliyat bilan shug'ullanish qobiliyatlari buzilmaganligini aniqlamaguncha.