Xavfsizlik profiliga umumiy nazar Olaparib bilan monoterapiya odatda laboratoriya ko‘rsatkichlarining o‘zgarishi va/yoki klinik simptomlarning yengil yoki o‘rta darajada (1- yoki 2-daraja, "Nojo‘ya hodisalar uchun umumiy terminologik mezonlar" (CTCAE) tasnifiga ko‘ra) namoyon bo‘lishi bilan kechadi, odatda davolashni to‘xtatishni talab qilmaydi. Nojo‘ya reaksiyalar ro‘yxati Xavfsizlik profili Linparza preparati bilan monoterapiya olgan, tavsiya etilgan dozalarda yakunlangan klinik tadqiqotlarda ishtirok etgan 1826 nafar bemor haqidagi umumlashtirilgan ma’lumotlarga asoslangan. Quyida nojo‘ya reaksiyalar afzal ko‘rilgan atamalar bo‘yicha, tizim va organlar sinflari bo‘yicha guruhlangan holda keltirilgan. Tizim va organlar sinflari doirasida nojo‘ya reaksiyalar uchrash tezligining kamayish tartibida, so‘ngra jiddiylik darajasining kamayish tartibida sanab o‘tilgan. Nojo‘ya reaksiyalarning uchrash tezligi quyidagi ta’riflar bilan ifodalanadi: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100,<1/10), kamdan-kam (≥1/1000,<1/100), noyob (≥1/10000,<1/1000), juda noyob (<1/10000), alohida xabarlarni o‘z ichiga oladi. 1-jadval. Linparza preparati bilan monoterapiya klinik tadqiqotlarida qayd etilgan nojo‘ya reaksiyalar Tizim va organlar sinfi Afzal ko‘rilgan atama Nojo‘ya reaksiyalarning umumiy uchrash tezligi (CTCAE bo‘yicha barcha darajalar) Nojo‘ya reaksiyalarning 3 va undan yuqori darajalari bo‘yicha uchrash tezligi (CTCAE) Yaxshi sifatli, yomon sifatli va aniqlanmagan yangi o‘simtalar (kistalar va poliplarni o‘z ichiga oladi) Miyelodisplastik sindrom/ostriy miyeloleykoz (MDS/OML)1 Kamdan-kam Kamdan-kam Qon va limfa tizimi tomonidan Anemiya1 Juda tez-tez Juda tez-tez Neytropeniya1 Juda tez-tez Tez-tez Leykopeniya1 Juda tez-tez Tez-tez Trombotsitopeniya1 Tez-tez Tez-tez Limfopeniya1 Tez-tez Tez-tez Immun tizimi tomonidan Gipersensitivlik1 Kamdan-kam Noyob Angionevrotik shish2 Noyob Metabolizm buzilishlari Ishtahaning pasayishi Juda tez-tez Kamdan-kam Nerv tizimi tomonidan Bosh aylanishi Juda tez-tez Kamdan-kam Bosh og‘rig‘i Juda tez-tez Kamdan-kam Disgevziya1 Juda tez-tez Nafas olish tizimi, o‘rta ko‘krak va ko‘krak qafasi tomonidan Yo‘tal1 Juda tez-tez Kamdan-kam Nafas qisishi1 Juda tez-tez Tez-tez Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan Qusish Juda tez-tez Tez-tez Diareya Juda tez-tez Kamdan-kam Ko‘ngil aynishi Juda tez-tez Tez-tez Dispepsiya Juda tez-tez Noyob Stomatit1 Tez-tez Kamdan-kam Qorin yuqori qismida og‘riq Tez-tez Noyob Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan Toshma1 Tez-tez Kamdan-kam Dermatit1 Kamdan-kam Noyob Tugunli eritema1 Noyob - Umumiy buzilishlar Umumiy holsizlik (shu jumladan asteniya) Juda tez-tez Tez-tez Laborator va instrumental tekshiruv natijalari Qon zardobida kreatinin konsentratsiyasining oshishi Tez-tez Noyob Eritrotsitlarning o‘rtacha hajmining oshishi Kamdan-kam 1 MDS/OML afzal ko‘rilgan atamalarni o‘z ichiga oladi: o‘tkir miyeloleykoz, miyelodisplastik sindrom va miyeloleykoz. Anemiya afzal ko‘rilgan atamalarni o‘z ichiga oladi: anemiya, makrotsitar anemiya, eritropeniya, gematokritning pasayishi, gemoglobinning pasayishi, normoxrom anemiya, normoxrom normotsitar anemiya, normotsitar anemiya va eritrotsitlar sonining pasayishi. Neytropeniya afzal ko‘rilgan atamalarni o‘z ichiga oladi: agranulotsitoz, febril neytropeniya, granulositlar sonining pasayishi, granulositopeniya, idiopatik neytropeniya, neytropeniya, neytropenik infeksiya, neytropenik sepsis va neytrofillar sonining pasayishi. Leykopeniya afzal ko‘rilgan atamalarni o‘z ichiga oladi: leykopeniya va leykotsitlar sonining pasayishi. Trombotsitopeniya afzal ko‘rilgan atamalarni o‘z ichiga oladi: trombotsitlar sonining pasayishi, trombotsitlar hosil bo‘lishining pasayishi, trombokritning pasayishi va trombotsitopeniya. Limfopeniya afzal ko‘rilgan atamalarni o‘z ichiga oladi: limfotsitlar sonining pasayishi va limfopeniya. Gipersensitivlik afzal ko‘rilgan atamalarni o‘z ichiga oladi: dori gipersensitivligi va gipersensitivlik. Yo‘tal afzal ko‘rilgan atamalarni o‘z ichiga oladi: yo‘tal va nam yo‘tal. Nafas qisishi afzal ko‘rilgan atamalarni o‘z ichiga oladi: nafas qisishi va jismoniy yuklamada nafas qisishi. Disgevziya afzal ko‘rilgan atamalarni o‘z ichiga oladi: disgevziya va ta’m sezish buzilishi. Stomatit afzal ko‘rilgan atamalarni o‘z ichiga oladi: aftoz yaralar, og‘iz bo‘shlig‘ida yara va stomatit. Toshma afzal ko‘rilgan atamalarni o‘z ichiga oladi: eksfoliativ toshma, generalizatsiyalashgan eritema, eritematoz toshma, generalizatsiyalashgan toshma, makulyoz toshma, makulopapulyoz toshma, papulyoz toshma va qichishuvchi toshma. Dermatit afzal ko‘rilgan atamalarni o‘z ichiga oladi: dermatit, allergik dermatit va eksfoliativ dermatit. Venoz tromboemboliyaning afzal ko‘rilgan atamalari: emboliya, o‘pka arteriyasi tromboemboliyasi, tromboz, chuqur venalar trombozi, pastki kovaya vena trombozi va venoz tromboz. 2 Ro‘yxatdan o‘tkazilganidan keyingi davrda qayd etilgan. Ayrim nojo‘ya reaksiyalar tavsifi MDS/OML Klinik tadqiqotlarda barcha ko‘rsatmalar bo‘yicha MDS/OML bemorlarda davolash vaqtida va davolash tugaganidan keyingi 30 kunlik xavfsizlik monitoringi davrida kamdan-kam uchragan, olaparib bilan davolash boshlanganidan keyingi istalgan vaqtda <1,5% tezlikda, uzoq muddatli kuzatuvda umumiy omonlikni baholash uchun faol ma’lumot yig‘ishda olingan xabarlarni o‘z ichiga oladi. BRCA gen mutatsiyasiga ega bo‘lgan platina sezgir tuxumdon saratoni qaytalanishi bo‘lgan bemorlarda, kamida ikki marta platina saqlovchi kimyoterapiya olgan va kasallik progresiyasigacha tadqiqot terapiyasini olgan (S0L02 tadqiqoti, olaparib bilan davolash davomiyligi ≥2 yil 45% bemorlarda), MDS/OML tezligi olaparib guruhida 8% va platsebo guruhida 4% ni tashkil etdi, 5 yillik kuzatuvda. Olaparib guruhida 16 ta holatdan 9 tasida MDS/OML davolash tugaganidan keyingi omonlik ma’lumotlari yig‘ish davrida rivojlangan. MDS/OML tezligi olaparib guruhida umumiy omonlik ko‘rsatkichi oshganini va MDS/OML kech rivojlanishini hisobga olgan holda baholangan. Birinchi platina saqlovchi kimyoterapiyadan keyin 2 yil davomida olaparib bilan yordamchi terapiya olgan bemorlarni 5 yil kuzatishda, MDS/OML xavfi 1,5% dan kam bo‘lib qolmoqda. Gematologik toksiklik Anemiya va boshqa gematologik toksiklik hodisalari odatda yengil darajada bo‘ladi

Gematologik toksiklik Olaparib qabul qilgan bemorlarda gematologik toksiklik holatlari, jumladan, anemiya, neyitropeniya, trombotsitopeniya va limfopeniyaning klinik va laborator belgilari, odatda yengil yoki o‘rta og‘irlik darajasida (CTCAE bo‘yicha 1- yoki 2-daraja) qayd etilgan. Bemorlar Linparza preparati bilan davolashni boshlamasliklari kerak, agar ular oldingi o‘sma qarshi terapiya natijasida yuzaga kelgan gematologik toksiklikdan to‘liq tiklanmagan bo‘lsa (gemoglobin konsentratsiyasi, trombotsitlar soni va neyitrofillar soni CTCAE bo‘yicha 1-daraja chegarasida bo‘lishi kerak). Klinik qon tahlilini davolash boshlanishidan oldin, davolashning dastlabki 12 oyi davomida har oyda va keyinchalik davolash davomida klinik ahamiyatli gematologik parametrlar o‘zgarishini monitoring qilish uchun vaqti-vaqti bilan o‘tkazish tavsiya etiladi (qarang bo‘lim "Nojo‘ya ta’siri"). Agar bemorda og‘ir gematologik toksiklik yoki tez-tez gemotransfuziyalarga ehtiyoj paydo bo‘lsa, Linparza preparati bilan davolashni to‘xtatish va mos gematologik tekshiruv o‘tkazish kerak. Agar Linparza preparatini to‘xtatgandan so‘ng 4 hafta o‘tgach ham gematologik ko‘rsatkichlar normadan chetga chiqishi saqlanib qolsa, suyak iligi tekshiruvi va/yoki qonning sitogenetik tahlilini o‘tkazish tavsiya etiladi. MDS/OML Klinik tadqiqotlarda, jumladan, uzoq muddatli kuzatuv davrida, Linparza preparatini monoterapiya sifatida qabul qilgan bemorlarda MDS/OML tezligi 1,5% dan kam bo‘lgan, bunda yuqoriroq tezlik BRCA genlarida mutatsiyaga ega bo‘lgan, platina sezgir tuxumdon saratonining qaytalanishi bo‘lgan va kamida ikki chiziqli platina saqlovchi kimyoterapiya olgan, 5 yil davomida kuzatilgan bemorlarda qayd etilgan (qarang bo‘lim "Nojo‘ya ta’siri"). Ko‘pchilik holatlar o‘lim bilan yakunlangan. Linparza preparati bilan davolash davomiyligi MDS/OML bo‘lgan bemorlarda < 6 oydan > 4 yilgacha bo‘lgan. Barcha bemorlarda MDS/OML rivojlanishiga moyil omillar mavjud bo‘lgan. Barcha bemorlar ilgari platina saqlovchi kimyoterapiya olgan, ko‘pchilik boshqa guruh DNKga zarar yetkazuvchi preparatlarni ham olgan. MDS/OML holatlarining ko‘pchiligi BRCA genlarining germinal mutatsiya tashuvchilarida kuzatilgan, ayrim bemorlarda boshqa birlamchi yomon sifatli o‘sma yoki suyak iligi displaziyasi anamnezda bo‘lgan. Linparza preparati bilan davolash davomida MDS/OML rivojlanishi tasdiqlansa, Linparza preparatini bekor qilish va bemorga mos terapiya tayinlash tavsiya etiladi. Venoz tromboemboliyalar Linparza preparatini qabul qilgan bemorlarda venoz tromboemboliyalar, jumladan, o‘pka arteriyasi tromboemboliyasi holatlari qayd etilgan, ular yagona klinik manzaraga ega bo‘lmagan. Venoz tromboemboliyaning yuqoriroq tezligi metastatik kastratsiyaga chidamli prostata saratoni bo‘lgan va androgen-deprivatsion terapiya olgan bemorlarda, Linparza preparatini boshqa tasdiqlangan ko‘rsatmalar bo‘yicha olgan bemorlarga nisbatan yuqoriroq bo‘lgan (qarang bo‘lim "Nojo‘ya ta’siri"). Bemor holatini venoz tromboz va o‘pka arteriyasi tromboemboliyasining klinik belgilari va simptomlari borasida nazorat qilish va mos davolashni tayinlash kerak. Pnevmonit Klinik tadqiqotlarda Linparza preparatini monoterapiya sifatida qabul qilgan bemorlarning 1% dan kamida pnevmonit qayd etilgan. Pnevmonit haqidagi xabarlar yagona klinik manzaraga ega bo‘lmagan. Sabab-oqibat bog‘liqligini aniqlash ko‘plab moyil omillar (saraton va/yoki o‘pka metastazlari, fon o‘pka kasalligi, chekish anamnezda va/yoki oldingi kimyoterapiya va nurlanish terapiyasi) mavjudligi sababli qiyin bo‘lgan. Linparza preparatini boshqa o‘sma qarshi preparatlar bilan birga qo‘llashda o‘lim bilan yakunlangan pnevmonit holatlari qayd etilgan. Agar bemorda nafas olish tizimi tomonidan yangi simptomlar paydo bo‘lsa yoki mavjud simptomlar kuchaysa (masalan, nafas qisishi, yo‘tal va isitma) yoki rentgenologik tekshiruvda o‘zgarishlar aniqlansa, Linparza preparati bilan davolashni to‘xtatish va zudlik bilan qo‘shimcha tekshiruv o‘tkazish kerak. Pnevmonit tashxisi tasdiqlansa, Linparza preparati bilan davolashni to‘xtatish va mos davolashni tayinlash kerak. Embrio-fetal toksiklik O‘zining ta’sir mexanizmi (PARP inhibatsiyasi) tufayli olaparib homilador ayol tomonidan qabul qilinganda homila rivojlanishida buzilishlar chaqirishi mumkin. Doklinik tadqiqotlar olaparibning sichqonlarda embrio-fetal yashovchanlikka salbiy ta’sir ko‘rsatishini va preparatni tavsiya etilgan 300 mg 2 marta kuniga dozada qabul qilganda insonda kutiladigan ekspozitsiyadan past ekspozitsiyalarda homila rivojlanishining og‘ir nuqsonlarini chaqirishini ko‘rsatdi. Linparza preparatini homiladorlik davrida qabul qilish mumkin emas. Agar ayol Linparza preparatini qabul qilayotgan vaqtda homiladorlik yuz bersa, uni homila uchun mumkin bo‘lgan xavf haqida xabardor qilish kerak. Reproduktiv funksiyasi saqlangan ayollar davolash davomida va Linparza preparatini oxirgi qabul qilganidan keyin 1 oy davomida samarali kontratsepsiyadan foydalanishlari kerak. Linparza preparatini qabul qilayotgan erkaklar va ularning reproduktiv funksiyasi saqlangan ayol hamkorlari davolash davomida va preparatni oxirgi qabul qilganidan keyin 3 oy davomida samarali kontratsepsiyadan foydalanishlari kerak (qarang bo‘lim "Homiladorlik va emizish davrida qo‘llash"). Emizish davri Olaparibning hayvonlar yoki ayollarda ko‘krak suti bilan ajralishi bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Linparza preparatini emizish davrida va preparatni oxirgi qabul qilganidan keyin 1 oy davomida qabul qilish mumkin emas (qarang bo‘lim "Homiladorlik va emizish davrida qo‘llash"). Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri Linparza preparatini kuchli yoki o‘rtacha CYP3A izofermentlari ingibitorlari bilan birga qo‘llash tavsiya etilmaydi (qarang bo‘lim "Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri"). Agar kuchli yoki o‘rtacha CYP3A izofermentlari ingibitorini qo‘llash zarur bo‘lsa, Linparza preparati dozasini kamaytirish kerak (qarang bo‘lim "Qo‘llash usuli va dozalari"). Linparza preparatini kuchli yoki o‘rtacha CYP3A izofermentlari induktorlari bilan birga qo‘llash tavsiya etilmaydi. Agar Linparza preparatini qabul qilayotgan bemorga kuchli yoki o‘rtacha CYP3A induktori bilan davolash zarur bo‘lsa, Linparza preparatining klinik samaradorligi sezilarli darajada kamayishi mumkinligini yodda tutish kerak (qarang bo‘lim "Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri"). Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri: Olaparibning transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta’siri bo‘yicha tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Linparza preparatini qo‘llashda umumiy holsizlik, tez charchash va bosh aylanishi kuzatilishi mumkin, bunday simptomlari bo‘lgan bemorlar transport vositalarini boshqarishda va mexanizmlar bilan ishlashda ehtiyotkorlikka rioya qilishlari kerak.