Обзор профиля безопасности Монотерапия олапарибом обычно сопровождалась изменениями лабораторных показателей и/или клиническими симптомами слабой или средней степени тяжести (1-й или 2-й степени по классификации "Общие терминологические критерии нежелательных явлений" (СТСАЕ)), как правило, не требующими прекращения терапии. Перечень нежелательных реакции Профиль безопасности основан на обобщенных данных 1826 пациентов с солидными опухолями, получавших монотерапию препаратом Линпарза в завершенных клинических исследованиях в рекомендованной дозе. Ниже приведены нежелательные реакции в соответствии с предпочтительными терминами, сгруппированные по классам систем и органов. В пределах классов систем и органов нежелательные реакции перечислены в порядке уменьшения частоты и затем в порядке уменьшения серьезности. Используются следующие определения частоты возникновения нежелательных реакций: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100,<1/10), нечасто (≥1/1000,<1/100), редко (≥1/10000,<1/1000), очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения. Таблица 1. Нежелательные реакции, зарегистрированные в клинических исследованиях монотерапии препаратом Линпарза Класс систем и органов Предпочтительный термин Общая частота нежелательных реакций (всех степеней тяжести по СТСАЕ) Частота нежелательных реакций 3-й и больших степеней тяжести по СТСАЕ Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы) Миелодисплатический синдром/острый миелолейкоз (МДС/ОМЛ)1 Нечасто Нечасто Со стороны крови и лимфатической системы Анемия1 Очень часто Очень часто Нейтропения1 Очень часто Часто Лейкопения1 Очень часто Часто Тромбоцитопения1 Часто Часто Лимфопения1 Часто Часто Со стороны иммунной системы Гиперчувствительность1 Нечасто Редко Ангионевротический отек2 Редко Нарушения метаболизма Снижение аппетита Очень часто Нечасто Со стороны нервной системы Головокружение Очень часто Нечасто Головная боль Очень часто Нечасто Дисгевзия1 Очень часто Со стороны дыхательной системы, средостения и грудной клетки Кашель1 Очень часто Нечасто Одышка1 Очень часто Часто Со стороны желудочно-кишечного тракта Рвота Очень часто Часто Диарея Очень часто Нечасто Тошнота Очень часто Часто Диспепсия Очень часто Редко Стоматит1 Часто Нечасто Боль в верхней части живота Часто Редко Со стороны кожи и подкожных тканей Сыпь1 Часто Нечасто Дерматит1 Нечасто Редко Узловатая эритема1 Редко - Общие нарушения Общая слабость (в том числе астения) Очень часто Часто Результаты лабораторных и инструментальных исследований Повышение концентрации креатинина в сыворотке крови Часто Редко Увеличение среднего объема эритроцитов Нечасто 1 МДС/ОМЛ включает предпочтительно термины: острый миелолейкоз, миелодисплатический синдром и миелолейкоз. Анемия включает предпочтительные термины: анемия, макроцитарная анемия, эритропения, снижение гематокрита, снижение гемоглобина, нормохромная анемия, нормохромная нормоцитарная анемия, нормоцитарная анемия и снижение количества эритроцитов. Нейтропения включает предпочтительные термины: агранулоцитоз, фебрильная нейтропения, снижение количества гранулоцитов, гранулоцитопения, идиопатическая нейтропения, нейтропения, нейтропеническая инфекция, нейтропенический сепсис и снижение количества нейтрофилов. Лейкопения включает предпочтительные термины: лейкопения и снижение количества лейкоцитов. Тромбоцитопения включает предпочтительные термины: снижение количества тромбоцитов, снижение образования тромбоцитов, снижение тромбокрита и тромбоцитопения. Лимфопения включает предпочтительные термины: снижение количества лимфоцитов и лимфопения. Гиперчувствительность включает предпочтительные термины: лекарственная гиперчувствительность и гиперчувствительность. Кашель включает предпочтительные термины: кашель и продуктивный кашель. Одышка включает предпочтительные термины: одышка и одышка при физической нагрузке. Дисгевзия включает предпочтительные термины: дисгевзия и нарушение вкусового восприятия. Стоматит включает предпочтительные термины: афтозные язвы, изъязвления в полости рта и стоматит. Сыпь включает предпочтительные термины: эксфолиативная сыпь, генерализованная эритема, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, макулезная сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь и зудящая сыпь. Дерматит включает предпочтительные термины: дерматит, аллергический дерматит и эксфолиативный дерматит. Венозная тромбоэмболия включает предпочтительные термины: эмболия, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз, тромбоз глубоких вен, тромбоз нижней полой вены и венозный тромбоз. 2 Отмечено в пострегистрационном периоде. Описание некоторых нежелательных реакций МДС/ОМЛ В клинических исследованиях по всем показаниям МДС/ОМЛ нечасто отмечался у пациентов во время терапии и в течение 30-дневного периода наблюдения за безопасностью после завершения терапии, с частотой< 1,5% в любое время после начала терапии олапарибом, включая сообщения, полученные при активом сборе данных при долгосрочном наблюдении для оценки общей выживаемости. У пациенток с платиночувствительным рецидивом рака яичников с мутацией генов BRCA, получивших не менее двух линий платиносодержащей химиотерапии и получавших исследуемую терапию до прогрессирования заболевания (исследование S0L02, продолжительность терапии олапарибом ≥2 лет у 45% пациентов), частота МДС/ОМЛ составила 8% у пациентов в группе олапариба и 4% у пациентов в группе плацебо при наблюдении в течение 5 лет. В 9 из 16 случаев в группе олапариба МДС/ОМЛ развился в период сбора данных по выживаемости после завершения терапии. Частоту МДС/ОМЛ оценивали с учетом увеличившегося показателя общей выживаемости в группе олапариба и позднего развития МДС/ОМЛ. При 5-летнем наблюдении за пациентами, получавшими поддерживающую терапию олапарибом в течение 2 лет после первой линии платиносодержащей химиотерапии, риск МДС/ОМЛ остается менее 1,5%. Гематологическая токсичность Анемия и другие явления гематологической токсичности обычно имеют небольшую степень тяжести

Гематологическая токсичность У пациентов, получавших олапариб, регистрировались случаи гематологической токсичности, включая клинические и лабораторные признаки анемии, нейтропении, тромбоцитопении и лимфопении, обычно слабой или средней степени тяжести (1-й или 2-й степени по СТСАЕ). Пациенты не должны начинать терапию препаратом Линпарза, пока они не восстановятся после гематологической токсичности, вызванной предшествующей противоопухолевой терапией (концентрация гемоглобина, число тромбоцитов и число нейтрофилов должны быть в пределах 1-й степени тяжести по СТСАЕ). Рекомендуется выполнить клинический анализ крови до начала терапии, повторять его ежемесячно в течение первых 12 месяцев терапии и далее периодически для мониторинга клинически значимых изменений гематологических параметров во время лечения (см. раздел "Побочное действие"). Если у пациента возникла тяжелая гематологическая токсичность или зависимость от частых гемотрансфузий, терапию препаратом Линпарза следует приостановить и провести соответствующее гематологическое обследование. Если отклонения гематологических показателей от нормы сохраняются спустя 4 недели после прекращения приема препарата Линпарза, рекомендуется провести исследование костного мозга и/или цитогенетический анализ крови. МДС/ОМЛ Частота МДС/ОМЛ у пациентов, получавших препарат Линпарза в качестве монотерапии в клинических исследованиях, включая период долгосрочного наблюдения, составила менее 1,5%, при этом более высокая частота отмечалась у пациенток с платиночувствительным рецидивом рака яичников с мутацией генов BRCA, получивших не менее двух линий платиносодержащей химиотерапии и наблюдавшихся на протяжении 5 лет (см. раздел "Побочное действие"). Большинство случаев завершились летальным исходом. Продолжительность терапии препаратом Линпарза у пациентов с МДС/ОМЛ варьировала от< 6 месяцев до > 4 лет. У всех пациентов были предрасполагающие факторы для развития МДС/ОМЛ. Все пациенты ранее получали химиотерапию, содержащую препараты платины, многие также получали повреждающие ДНК препараты других групп. Большинство случаев МДС/ОМЛ наблюдалось у носителей герминальных мутаций генов BRCA, у некоторых пациентов была другая первичная злокачественная опухоль или дисплазия костного мозга в анамнезе. При подтверждении развития МДС/ОМЛ во время терапии препаратом Линпарза рекомендуется отменить препарат Линпарза и назначить больному соответствующую терапию. Венозная тромбоэмболия У пациентов, получавпгах препарат Линпарза, отмечались случаи венозной тромбоэмболии, включая тромбоэмболию лёгочной артерии, которые не имели единой клинической картины. Более высокая частота венозной тромбоэмболиии наблюдалась у пациентов с метастатическим кастрационно-резистентным раком предстательной железы, которые также получали андроген-депривационную терапию, по сравнению пациентами, получавшими препарат Линпарза по другим одобренным показаниям (см. раздел "Побочное действие"). Следует контролировать состояние пациента на предмет клинических признаков и симптомов венозного тромбоза и тромбоэмболии лёгочной артерии, и назначать соответствующее лечение. Пневмонит Пневмонит регистрировался менее чем у 1% пациентов, получавших препарат Линпарза в качестве монотерапии в клинических исследованиях. Сообщения о пневмоните не имели единой клинической картины. Выявление причинно-следственной связи было затруднено в связи с наличием множества предрасполагающих факторов (рак и/или метастазы в легких, фоновое заболевание легких, курение в анамнезе и/или предшествующая химиотерапия и лучевая терапия). При применении препарата Линпарза в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами были отмечены случаи пневмонита с летальным исходом. Если у пациента отмечено появление новых симптомов или ухудшение имеющихся симптомов со стороны дыхательной системы, таких как одышка, кашель и лихорадка, или выявлены изменения при рентгенологическом исследовании, то терапию препаратом Линпарза следует приостановить и незамедлительно провести дообследование. При подтверждении диагноза пневмонита терапию препаратом Линпарза следует прекратить и назначить соответствующее лечение. Эмбриофетальная токсичность Вследствие своего механизма действия (ингибирование PARP) олапариб может вызывать нарушения развития плода в случае приема препарата беременной женщиной. Доклинические исследования показали, что олапариб оказывает неблагоприятное влияние на эмбриофетальную выживаемость у крыс и индуцирует серьезные пороки развития плода при экспозициях ниже ожидаемых у человека при применении препарата в рекомендуемой дозе 300 мг 2 раза в сутки. Прием препарата Линпарза во время беременности противопоказан. В случае наступления беременности при приеме женщиной препарата Линпарза следует проинформировать ее о возможном риске для плода. Женщины с сохраненной репродуктивной функцией должны использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 1 месяца после последнего приема препарата Линпарза. Мужчинам, принимающим препарат Линпарза, и их партнерам женского попа с сохраненной репродуктивной функцией следует использовать эффективную контрацепцию во время терапии и в течение 3 месяцев после последнего приема препарата (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания"). Период грудного вскармливания Не проводились исследования экскреции олапариба в грудное молоко животных или женщин. Прием препарата Линпарза противопоказан в период грудного вскармливания и в течение 1 месяца после последнего приема препарата (см. раздел "Применение при беременности и в период грудного вскармливания"). Взаимодействие с другими лекарственными средствами Совместное применение препарата Линпарза с мощными или умеренными ингибиторами изоферментов цитохрома CYP3A не рекомендуется (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Если применение мощного или умеренного ингибитора изоферментов цитохрома CYP3A необходимо, доза препарата Линпарза должна быть снижена (см. раздел "Способ применения и дозы"). Совместное применение препарата Линпарза с мощными или умеренными индукторами изоферментов цитохрома CYP3A не рекомендуется. Если пациенту, уже получающему препарат Линпарза, необходима терапия мощным или умеренным индуктором CYP3A, следует помнить о возможности существенного снижения клинического эффекта препарата Линпарза (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами"). Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Исследования влияния олапариба на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводились. При применении препарата Линпарза могут наблюдаться общая слабость, быстрая утомляемость и головокружение, пациентам с такими симптомами следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами.