1 tabletka tarkibida:

aktiv modda: tenofovir dizoproksil fumarat - 300 mg;

tabletka yadrosi uchun yordamchi moddalar: laktoza, prejelatinlangan kraxmal, kroskarmelloza natriy, magniy stearat.

tabletka qobig'i: qisman gidrolizlangan polivinil spirti, titan dioksid, talk, polietilen glikol, leçitin. 

HIV-1 infeksiyasini 12 dan 18 yoshgacha bo'lgan o'smirlar va kattalar uchun kombinatsiyalangan antiretrovirus terapiyasi tarkibida davolash.

12 dan 18 yoshgacha bo'lgan o'smirlar va kattalar uchun surunkali virusli gepatit B ni davolash. 

Dori preparati har qanday komponentiga gipertashqi sezuvchanligi bo'lgan bemorlarga tavsiya etilmaydi. 

Terapiya VICH-infektsiyasini va/yoki surunkali gepatit Bni davolashda tajribaga ega bo'lgan shifokor tomonidan boshlanishi kerak.

VICH-1 va surunkali gepatit B

35 kg dan yuqori vaznga ega bo'lgan 12 dan 18 yoshgacha bo'lgan kattalar va o'smirlar.

Klosanning VICH yoki surunkali gepatit Bni davolash uchun tavsiya etilgan dozi 300 mg (bitta tabletkasi) kuniga bir marta, ovqat bilan birga ichga olinadi.

Bola (o'smir) bemorlarni davolash to'g'risida qaror, bemorning individual ehtiyojlarini diqqat bilan ko'rib chiqishga asoslanishi kerak, bolalar davolash bo'yicha amaldagi ko'rsatmalarga muvofiq, dastlabki gistologik ma'lumotlarni hisobga olgan holda. Davolash davomida uzoq muddatli virusni supressiya qilishdan olinadigan foyda, gepatit B virusining qarshilik paydo bo'lishi va suyak to'qimasiga va buyraklarga uzoq muddatli toksik ta'sir ko'rsatishi haqidagi noaniq ma'lumotlar bilan solishtirilishi kerak. AALT darajasi qon serumida davolash boshlanishidan oldin kamida 6 oy davomida barqaror ravishda oshirilgan bo'lishi kerak, HBeAg-pozitiv surunkali gepatit B bilan bog'liq kompensatsiyalangan jigar kasalligi bo'lgan bolalar bemorlarini davolashda va HBeAg-negaativ kasallik bilan og'rigan bemorlarda kamida 12 oy davomida.

Surunkali gepatit B bilan og'rigan kattalar va o'smirlar uchun terapiya davomiyligi Optimal davolash davomiyligi aniqlanmagan. Davolashni to'xtatish masalasi quyidagicha ko'rib chiqilishi mumkin:

HBsAg-pozitiv bemorlarda (HBeAg (gepavit B kapsulali antigeni) bo'yicha ijobiy natija) sirkroza bo'lmagan hollarda davolash HBe serokonversiyasini tasdiqlagandan so'ng kamida 12 oy davomida davom ettirilishi kerak (HBeAg va VHB DNK ning yo'qolishi va gepatit B virusining HBe-antigeniga qarshi antitelar (Anti-HBe) bilan ikki ketma-ket qon serumida kamida 3-6 oy oralig'ida aniqlanishi) yoki HBs serokonversiyasigacha, yoki samaradorlikni yo'qotguncha. AALT va VHB DNK darajalari davolash to'xtatilgandan so'ng, kechikkan virusli qaytishlarni aniqlash maqsadida muntazam ravishda kuzatilishi kerak.

HBsAg-negaativ bemorlarda sirkroza bo'lmagan hollarda, davolash HBs serokonversiyasigacha yoki davolash samaradorligining belgilari paydo bo'lguncha davom ettirilishi kerak. Davolashni to'xtatish masalasi, shuningdek, barqaror virusni supressiya qilishga erishilgandan so'ng (ya'ni, kamida 3 yil davomida) ko'rib chiqilishi mumkin, shartki, AALT va VHB DNK darajalari davolash to'xtatilgandan so'ng, kechikkan virusli qaytishlarni aniqlash maqsadida muntazam ravishda nazorat qilinadi. Ikki yildan ortiq davom etadigan davolash hollarda, bemor uchun tanlangan terapiyaning davom ettirilishi qabul qilinishi uchun muntazam ravishda qayta ko'rib chiqilishi tavsiya etiladi.

Dekompense qilingan jigar kasalligi yoki sirkrozi bo'lgan kattalar bemorlarda davolashni to'xtatish tavsiya etilmaydi.

Dozani o'tkazib yuborish

Agar bemor Klosan dozasini odatdagi qabul qilish vaqtidan 12 soat ichida o'tkazib yuborsa, bemor iloji boricha tezroq dori vositasini ovqat bilan qabul qilishi va odatdagi qabul qilish sxemasini davom ettirishi kerak. Agar Klosan dozasini o'tkazib yuborish vaqti 12 soatdan ortiq bo'lsa va keyingi qabul qilish vaqti yaqinlashgan bo'lsa, bemor o'tkazib yuborilgan dozani qabul qilmasligi va shunchaki odatdagi qabul qilish sxemasini davom ettirishi kerak.

Agar bemor Klosan qabul qilgandan so'ng bir soat ichida qusish holati yuzaga kelsa, boshqa tabletkani qabul qilish kerak. Agar qusish dori vositasini qabul qilgandan keyin bir soatdan ko'proq vaqt o'tgach yuzaga kelsa, boshqa doza qabul qilish zarurati yo'q. 

VICH-1 va gepatit V: tenofovir dizoproksilini qabul qilayotgan bemorlarda buyrak funksiyasining buzilishi, buyrak yetishmovchiligi va proksimal tubulopatiya (Fanconi sindromi kiritilgan) holatlari haqida kamdan-kam xabar berilgan, bu ba'zan suyak to'qimalarining patologiyasiga (ba'zan sinishlarga olib keladigan) olib kelgan. Klosan qabul qilayotgan bemorlar uchun buyrak funksiyasini kuzatish tavsiya etiladi.

VICH-1: bemorlarning uchdan birida tenofovir dizoproksili boshqa antiretrovirus preparatlari bilan birgalikda davolashda nojo'ya ta'sirlar kutish mumkin. Bunday ta'sirlar odatda o'rtacha darajadagi oshqozon-ichak tizimi buzilishlarini o'z ichiga oladi. Tenofovir dizoproksilini qabul qilayotgan bemorlarning taxminan 1% nojo'ya ta'sirlar tufayli davolanishni to'xtatgan.

Klosan va didanozinni bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi, chunki bu nojo'ya ta'sirlar xavfini oshirishi mumkin. Kamdan-kam hollarda pankreatit va laktat acidozi holatlari, ba'zan o'lim bilan bog'liq xabar berilgan.

Gepatit V: tenofovir dizoproksilini qabul qilayotgan bemorlarda nojo'ya ta'sirlar bemorlarning to'rtdan birida, asosan engil darajada kutish mumkin. VHB bilan infeksiyalangan bemorlar ishtirok etgan klinik tadqiqotlarda tenofovir dizoproksiliga eng ko'p uchraydigan nojo'ya ta'sir - qayt qilish (5.4%).

Terapiya davomida gepatit V ning o'tkir kuchayishi holatlari, shuningdek, gepatit V davolashni to'xtatgan bemorlarda ham xabar berilgan.

Metabolizm va ovqatlanish buzilishi

Asab tizimi buzilishlari

Ovqat hazm qilish tizimi buzilishlari

Jigar va safro yo'llari buzilishlari

Terining va teri osti to'qimalarining buzilishlari

Qon-suyak tizimi buzilishlari

Siydik chiqarish tizimi buzilishlari

Umumiy buzilishlar va kiritish joyidagi reaksiyalar

 

Tenofovir disoproxil fumarate tenofovir disoproxilning fumarat tuzi bo'lib, prodrug hisoblanadi. Tenofovir disoproxil so'riladi va faol modda tenofovirga aylantiriladi, bu esa nukleozid monofosfat (nukleotid) analogidir. Tenofovir keyin faol metabolitga, tenofovir difosfat, aylantiriladi, bu esa konstruktiv ravishda ifodalangan hujayra fermentlari yordamida zanjirni tugatish uchun majburiy terminatordir. 

Ichki hujayra davri (T1/2) tenofovir difosfatning 10 soatni tashkil etadi, bu esa faollashtirilgan mononuklear qon hujayralarida va 50 soat tinch holatda. Tenofovir difospat HIV-1 ning teskari transkriptazini va gepatit B virusi (GBV) polimerazasini tabiiy substrat deoksiribonukleotid bilan faol joyga to'g'ridan-to'g'ri bog'lanish uchun raqobatlashish orqali va DNKga kiritilgandan so'ng zanjirni uzish orqali inhibe qiladi. Tenofovir difosfat hujayra polimerazalari α, β va γ ning zaif inhibitori hisoblanadi. In vitro tahlillarda tenofovir mitoxondrial DNK sinteziga yoki 300 mkmol/l gacha bo'lgan konsentratsiyalarda sut kislota ishlab chiqarishga ta'sir ko'rsatmagan. 

Farmakokinetika 

Absorbsiya 

Tenofovir disoproxilni og'iz orqali qabul qilgan HIV-infektsiyalangan bemorlarda tenofovir disoproxilning tezda so'rilishi va tenofovirga aylanishi sodir bo'ladi. HIV-infektsiyalangan bemorlarda ovqat bilan birga ko'p marta tenofovir disoproxilni qabul qilish natijasida tenofovirning o'rtacha Cmax, AUC va Cmin (%CV) ko'rsatkichlari quyidagicha bo'lgan: 326 (36,6%) ng/ml, 3,324 (41,2%) ng·soat/ml va 64,4 (39,4%) ng/ml, mos ravishda. 

Tenofovirning maksimal konsentratsiyalari preparatni och qoringa qabul qilgandan so'ng 1 soat ichida va ovqat bilan qabul qilganda 2 soat ichida qon serumida kuzatiladi. Tenofovirning og'iz orqali qabul qilinishi natijasida tenofovir disoproxilni och qoringa qabul qilgan bemorlarda bioavailability taxminan 25% ni tashkil etadi. Tenofovir disoproxilni juda yog'li ovqat bilan qabul qilganda bioavailability oshadi, tenofovirning AUC taxminan 40% ga va Cmax taxminan 14% ga oshadi. Birinchi dozani ovqatdan keyin qabul qilgandan so'ng tenofovir disoproxilning qon serumidagi median Cmax qiymati 213 dan 375 ng/ml gacha o'zgaradi. Biroq, tenofovir disoproxilni yengil ovqat bilan qabul qilish tenofovirning farmakokinetikasiga ahamiyatli ta'sir ko'rsatmagan. 

Ta'sirlanish 

Tenofovir disoproxilni og'iz orqali qabul qilgandan so'ng tenofovir ko'plab to'qimalarga taqsimlanadi, eng yuqori konsentratsiyalar buyraklar, jigar va ichak tarkibida kuzatiladi (doklinik tadqiqotlar). Tenofovirning plazma yoki qon serumidagi oqsillarga bog'lanishi in vitro 0,7% dan kam va 7,2% ni tashkil etadi, tenofovir konsentratsiyalari 0,01 dan 25 mkg/ml gacha bo'lgan diapazonda. 

Biotransformatsiya 

In vitro tadqiqotlarda tenofovir disoproxil va tenofovir tsitoxrom P450 (CYP450) fermentlari uchun substratlar emasligi aniqlangan. Bundan tashqari, tenofovir in vivo kuzatilgan konsentratsiyalardan ancha yuqori (taxminan 300 baravar) bo'lgan konsentratsiyalarda, tenofovir in vitro dori metabolizmini hech qanday asosiy CYP450 izoformalaridan birini inhibe qilmagan (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 yoki CYP1A1/2). 

Tenofovir disoproxil 100 mkmol/l konsentratsiyasida CYP450 izoformalaridan hech biriga ta'sir ko'rsatmagan, faqat CYP1A1/2 da substrat CYP1A1/2 metabolizmini 6% ga, lekin statistik jihatdan ahamiyatli darajada kamaytirgan. Ushbu ma'lumotlarga asoslanib, tenofovir disoproxil va CYP450 orqali metabolizatsiyalanuvchi dori vositalari o'rtasida klinik jihatdan ahamiyatli o'zaro ta'sirlar ehtimoli pastdir. 

Chiqarish 

Tenofovir asosan buyraklar orqali chiqariladi, filtratsiya va faol tubulyar transport tizimi orqali, venaga yuborilgandan so'ng taxminan 70–80% dozasi o'zgarmagan holda siydikda chiqariladi. 

Umumiy klirens taxminan 230 ml/soat/kg (taxminan 300 ml/min) deb baholangan. Buyrak klirensi taxminan 160 ml/soat/kg (taxminan 210 ml/min) deb baholangan, bu esa glomerulyar filtratsiya tezligidan yuqori. Bu faol tubulyar sekretsiya tenofovirni chiqarishda muhim rol o'ynashini ko'rsatadi. 

Og'iz orqali qabul qilinganidan so'ng tenofovirning terminal yarim davri (T1/2) 12 dan 18 soatgacha davom etadi. 

Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, faol tubulyar sekretsiya tenofovirni proksimal tubul hujayralari tomonidan organik anion transporterlari (hOAT1 va hOAT3) orqali qabul qilish va ko'p dori qarshilik 4 (MRP4) yordamida siydikda chiqarishni o'z ichiga oladi. 

Belgilari

Oldi dozasi holatida bemor toksik ta'sir belgilari bo'yicha kuzatuvda bo'lishi kerak, zarurat tug'ilganda standart qo'llab-quvvatlovchi terapiya qo'llanilishi bilan.

Davolash

Tenofovir gemodializ yordamida chiqarilishi mumkin, gemodializ qo'llanilganda tenofoviring o'rtacha klirensi 134 ml/min. Tenofoviring peritoneal dializ yordamida chiqarilishi mumkinligi noma'lum.

Пациентам, принимающим препарат Клосани необходимо соблюдать меры предосторожности, либо избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов. Пациентов следует информировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами не предотвращает риск передачи ВИЧ и гепатита В другим людям. При половых контактах следует соблюдать соответствующие меры предосторожности. Лактат-ацидоз, выраженная жировой дистрофией гепатомегалия C

При использовании у ВИЧ-инфицированных лиц нуклеозидных аналогов, включая тенофовира дизопроксила фумарат, в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, сообщалось о случаях лактат-ацидоза и выраженного увеличения размеров печени с ее жировой дистрофией, иногда с летальным исходом. В случае развития у больного клинических (со стороны пищеварительной системы тошнота, рвота, боли в животе: общее недомогание, потеря аппетита, потеря веса; нарушение дыхания, неврологические симптомы нарушение двигательных функций, мышечная слабость) или лабораторных признаков (содержание молочной кислоты в сыворотке крови выше 5 ммоль/л), указывающих на лактат-ацидоз или выраженную гепатотоксичность, терапия препаратом Клосан должна быть приостановлена.

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение тенофовира в основном происходит через почки. При использовании тенофовира в клинической практике сообщалось о случаях выявления почечной недостаточности, повышения концентрации креатинина, гипофосфатемии, а также синдроме Фанкони. У всех больных до начала терапии и, если на то имеются клинические показания, во время терапии препаратом Клосан рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина.

У больных с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов, у которых ранее были выявлены нарушения почек при терапии задефовиром, следует проводить регулярный мониторинг расчетного клиренса креатинина и концентрации фосфора в сыворотке крови. Препарат не следует использовать одновременно с нефротоксическими лекарственными средствами или в случае недавнего использования препаратов подобного рода.

Безопасность и эффективность применения препарата у больных с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин не определены, и поэтому следует оценивать соотношение потенциальной пользы от терапии препаратом и возможного риска токсического воздействия на почки. Если все же есть необходимость использования препарата, то требуется коррекция интервалов между приемами препарата. У таких больных следует вести тщательное наблюдение за функцией почек.

Нежелательные реакции, которые перечисляются в разделе Побочное действие, представленный выше, могут возникнуть вследствие почечной тубулопатии проксимального типа: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия, гипофосфатемия. Считается, что причина развития указанных явлений не связана с терапией тенофовиром в отсутствие почечной тубулопатии проксимального типа.

Больные, интегрированные ВИЧ и вирусом гепатита В

У больных, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, после прекращения терапии препаратом Клосан могут возникать тяжелые обострения гепатита. За больными, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев после прекращения терапии. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии вирусного гепатита В. У больных с тяжелым заболеванием печени (циррозе) не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Тестирование на антитела к ВИЧ должно быть доступным для всех пациентов, инфицированных вирусом гепатита В до начала терапии препаратом Клосан.

В связи с риском развития резистентности Клосан следует использовать как часть соответствующей антиретровирусной терапии в лечении пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и гепатитом В.

Липодистрофия

У больных, которым проводится антиретровирусная терапия, наблюдалось перераспределение/накопление жировой ткани в организме, включая ожирение центрального типа, усиленное отложение жировой ткани на спине и шее («горб бизона»), уменьшение объема периферической жировой ткани и подкожного жира в области лица, гипертрофию молочных желез и так называемую «кушингоидная» внешность Механизмы и отдаленные последствия этих явлений пока неизвестны, не установлена их причинно-следственная связь с применением или иных препаратов.

Влияние на костную систему

У животных после введения тенофовира наблюдалось токсическое воздействие на костную ткань, включая снижение минеральной плотности костной ткани. Однако в клинических исследованиях долговременного применения препарата (свыше 3 лет) не было отмечено клинически значимых патологических изменений костной ткани. Тем не менее, патологические изменения костной ткани (изредка приводящие к переломам) могут наблюдаться при проксимальной почечной тубулопатии (см. раздел «Побочное действие»). При подозрении на нарушения со стороны костной системы следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту. Ранняя вирусологическая неэффективность В клинических исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных больных было показано, что ряд терапевтических режимов, предполагающих использование только трех нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в целом менее эффективны, чем тройные режимы, предполагающие использование двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в сочетании либо с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, либо с ингибитором протеазы ВИЧ-1. В частности, сообщалось о ранней вирусологической неэффективности и высокой частоте появления мутаций (по типу замены), обуславливающих развитие резистентности. Исходя из этого, режимы, предполагающие применение трех нуклеозидных ингибиторов, следует использовать с осторожностью. За больными, режим терапии которых предусматривает использование только трех нуклеозидных ингибиторов, следует вести тщательное наблюдение, в таких случаях также рекомендуется рассмотреть возможность изменения схемы лечения

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета.

У больных с тяжелой степенью иммунодефицита в начале антиретровирусной терапии может возникать воспалительная реакция в ответ на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции, что может приводить к развитию серьезных клинических состояний или увеличению выраженности симптоматики. Такие реакции наблюдаются, * как правило, в первые несколько недель или месяцев применения антиретровирусной терапии. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызываемая Pneumocystis jiroveci. Любая симптоматика воспалительного характера требует соответствующей оценки и, при необходимости, начала лечения. Пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ заболеваниями.

Беременность и период лактации
Большое количество данных, полученных у беременных женщин (более 1000 исходов беременности) указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом Клосана.

Исследования на животных так же не указывают на токсическое воздействие на репродуктивную функцию.

Таким образом, при необходимости может быть рассмотрена возможность применения тенофовира во время беременности.

Исследования показали, что тенофовир выделяется с грудным молоком. Данные о влиянии тенофовира на новорожденных/детей недостаточны, поэтому Клосан не следует применять в период кормления грудью.

Как правило, женщинам, инфицированным ВИЧ и ВГВ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ и ВГВ ребенку.

Дети
Противопоказан детям до 12 лет.

Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами
Исследований относительно влияния на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами не проводилось. Однако пациенты должны быть проинформированы о том, что во время лечения тенофовира дизопроксилом может возникнуть головокружение.

Klosan boshqa tibbiy vositalar bilan birga qo'llanmasligi kerak, ularning tarkibida tenofovir dizoproksil yoki tenofovir alafenamid mavjud.

Klosan adefovir dipivoksil bilan birga qo'llanmasligi kerak.
Tenofovir dizoproksil va didanozinni bir vaqtda qo'llash tavsiya etilmaydi.

Buyraklar orqali chiqariladigan dori vositalari

Tenofovir asosan buyraklar orqali chiqariladiganligi sababli, tenofovirdan buyrak funksiyasini pasaytiruvchi yoki faol kanallik sekretsiyasiga raqobat qiluvchi dori vositalari bilan birga qo'llash (masalan, cidofovir bilan) tenofoviring qon serumidagi konsentratsiyasini va (yoki) birga qo'llanilayotgan dori vositalarini oshirishi mumkin. Tenofovir dizoproksilni qo'llashda nefrotoksik dori vositalarini (masalan: aminoglikozidlar, amfoterisin B, foskarnet, gansiklovir, pentamidin, vankomitsin, cidofovir yoki interleukin-2) bir vaqtda yoki yaqinda qo'llashdan qochish kerak. 

30 ta tabletka polietilen shishasida. 1 shisha, davlat va rus tillarida tibbiy qo'llanma bilan birga qog'oz qutiga joylashtiriladi. 

Sovutgichda 25 °C dan yuqori bo'lmagan haroratda, quruq joyda saqlang.

Bola uchun yetarli bo'lmagan joyda saqlang. 

3 yil.

Qadoqlashda ko'rsatilgan muddati o'tganidan keyin qo'llanmaslik kerak.