1 таблетка содержит:

активное вещество: тенофовира дизопроксил фумарат - 300 мг;

вспомогательные вещества ядра таблетки: лактоза, крахмал прежелатинизированный, кроскармеллоза натрия, магния стеарат.

оболочка таблетки: поливиниловый спирт частично гидролизованный, титана диоксид, тальк, полиэтиленгликоль, лецитин. 

Лечение ВИЧ-1 инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у подростков от 12 до 18 лет и у взрослых.

Лечение хронического вирусного гепатита В у подростков от 12 до 18 лет и у взрослых. 

Препарат противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к любому компоненту препарата. 

Терапия должна быть начата врачом, имеющим опыт в лечении ВИЧ-инфекции и/или хронического гепатита В.

ВИЧ-1 и хронический гепатит В
Взрослые и подростки в возрасте от 12 до 18 лет с массой тела ≥ 35 кг.

Рекомендуемая доза Клосан для лечения ВИЧ или хронического гепатита В составляет 300 мг (одна таблетка) один раз в день, принимаемая внутрь во время еды.

Решение о лечении больных детей (подростков) должно быть основано на тщательном рассмотрении индивидуальных нужд больного, с учетом текущих руководств по лечению детей, включая оценку исходной гистологической информации. Польза от длительной вирусной супрессии при продолжении терапии должна быть оценена в сопоставлении с риском длительного лечения, включая возникновение резистентности вируса гепатита В и неопределенные данные касательно долгосрочного токсического воздействия на костную ткань и почки. Уровень АЛТ в сыворотке крови должен быть устойчиво повышенным в течение не менее 6 месяцев до начала лечения больных детей с компенсированным заболеванием печени, связанным с HBeAg-положительным хроническим гепатитом В, и в течение не менее 12 месяцев у пациентов с НВеАд-отрицательным заболеванием.

Продолжительность терапии у взрослых и подростков с хроническим гепатитом В Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Вопрос о прекращении лечения можно рассматривать следующим образом:

У НВсАд-положительных пациентов (с положительным результатом теста на HBeAg (капсульный антиген гепатита В)) без цирроза лечение необходимо продолжать в течение не менее 12 месяцев после подтверждения сероконверсии НВе (исчезновение HBeAg и ДНК ВГВ с обнаружением антител к НВе-антигену вируса гепатита В (Anti-HBe) на двух последовательных образцах сыворотки крови с интервалом в минимум 3-6 месяцев) или до сероконверсии НВѕ, либо до потери эффективности. Уровни АЛТ и ВГВ ДНК должны отслеживаться на регулярной основе после прекращения лечения с целью выявления возможных поздних рецидивов виремии.

У НВеАд-отрицательных пациентов без цирроза, лечение должно продолжаться как минимум до сероконверсии НВѕ или появления признаков неэффективности лечения. Вопрос о прекращении лечения можно также рассматривать после достижения устойчивой вирусной супрессии (т.е. в течение не менее 3 лет) при условии, что уровни АЛТ и ДНК ВГВ в сыворотке крови контролируются на регулярной основе после прекращения лечения с целью выявления возможных поздних рецидивов виремии. В случае длительного лечения на протяжении более двух лет, рекомендуется проводить регулярный повторный пересмотр лечения для подтверждения приемлемости для пациента продолжения выбранной терапии.

У взрослых пациентов с декомпенсированным заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется.

Пропуск дозы

В случае пропуска пациентом дозы Клосан в течение 12 часов с момента обычного приема препарата, пациенту необходимо как можно скорее принять препарат вместе с пищей и продолжить обычную схему приема препарата. В случае, если время пропуска Клосано составило более 12 часов и почти наступило время следующего приема, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а просто продолжить обычную схему приема препарата.

В случае возникновения рвоты у пациента в течение одного часа после приема Клосан, необходимо принять другую таблетку. Если рвота возникает более, чем через час после приема препарата, необходимость в приеме другой дозы отсутствует. 

ВИЧ-1 и гепатит В: сообщалось о редких случаях нарушения функции почек, почечной недостаточности и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони), которые иногда приводили к патологии костной ткани (иногда способствующей переломам), у пациентов, принимавших тенофовира дизопроксил. Для пациентов, принимающих Клосан, рекомендуется наблюдение за функцией почек.

ВИЧ-1: у одной трети пациентов могут ожидаться побочные реакции при лечении тенофовира дизопроксилом в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. Такие реакции, как правило, представляют собой нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта от легкой до средней степени тяжести. Приблизительно 1% пациентов. получавших лечение тенофовира дизопроксилом, прекратили лечение из-за реакций со стороны ЖКТ.

Не рекомендуется одновременное применение Клосан и диданозина, поскольку это может привести к повышению риска нежелательных реакций. Редко сообщалось о случаях панкреатита и лактацидоза, иногда с летальным исходом.

Гепатит В: нежелательные реакции при приеме тенофовира дизопроксила могут ожидаться у одной четверти пациентов, в основном легкой степени выраженности. В клинических исследованиях с участием пациентов, инфицированных ВГВ, наиболее частой побочной реакцией на тенофовира дизопроксил была тошнота (5.4%).

Сообщалось о случаях острого обострения гепатита В у пациентов на фоне терапии, также как и у пациентов, прекративших лечение гепатита В.

Нарушение метаболизма и питания

Нарушения со стороны нервной системы

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нарушения со стороны костно-мышечной системы

Нарушения со стороны мочевыделительной системы

Общие нарушения и реакции в месте введения

 

Тенофовира дизопроксил фумарат представляет собой фумаратную соль пролекарства тенофовира дизопроксила. Тенофовира дизопроксил всасывается и преобразуется в активное вещество тенофовир, которое является аналогом нуклеозид монофосфата (нуклеотида). Тенофовир затем преобразуется в активный метаболит, тенофовира дифосфат, который является облигатным терминатором цепи, с помощью конструктивно экспрессированных клеточных ферментов. 

Внутриклеточный период полувыведения (T1/2) тенофовира дифосфата составляет 10 часов в активированных мононуклеарных клетках периферической крови и 50 часов в состоянии покоя. Тенофовира дифосфат ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-1 и полимеразу вируса гепатита В (ВГВ) путем конкуренции за прямое связывание с активным участком фермента с природным субстратом дезоксирибонуклеотида и обрывом цепи ДНК после встраивания в нее. Тенофовира дифосфат является слабым ингибитором клеточных полимераз α, β и γ. В анализах in vitro тенофовир также показал отсутствие влияния на синтез митохондриальной ДНК или на продукцию молочной кислоты при концентрациях до 300 мкмоль/л.  

Фармакокинетика 

Абсорбция 

После приема внутрь тенофовира дизопроксила ВИЧ-инфицированными пациентами происходит быстрая абсорбция тенофовира дизопроксила и преобразование в тенофовир. Прием многократных доз тенофовира дизопроксила во время еды у ВИЧ-инфицированных пациентов приводил к следующим средним значениям показателей Cmax, AUC и Cmin (%CV) тенофовира: 326 (36,6%) нг/мл, 3,324 (41,2%) нг·ч/мл и 64,4 (39,4%) нг/мл, соответственно. 

Максимальные концентрации тенофовира наблюдаются в сыворотке крови в течение 1 часа после приема препарата натощак и в течение 2 часов при приеме во время еды. Биодоступность тенофовира при пероральном введении тенофовира дизопроксила у пациентов, принимавших препарат натощак, составляла приблизительно 25%. При приеме тенофовира дизопроксила с очень жирной пищей биодоступность повышалась, с увеличением AUC тенофовира приблизительно на 40% и Cmax приблизительно на 14%. После приема первой дозы тенофовира дизопроксила после еды медианное значение Cmax в сыворотке крови колебалось от 213 до 375 нг/мл. Однако прием тенофовира дизопроксила с легкой пищей не оказывал значимого эффекта на фармакокинетику тенофовира. 

Распределение 

После приема внутрь тенофовира дизопроксила тенофовир распределяется во многие ткани, при этом наибольшие концентрации наблюдаются в почках, печени и содержимом кишечника (доклинические исследования). Связывание тенофовира с белками плазмы или сыворотки крови in vitro составляло менее 0,7% и 7,2%, соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл. 

Биотрансформация 

В исследованиях in vitro было установлено, что ни тенофовира дизопроксил, ни тенофовир не являются субстратами для ферментов цитохрома P450 (CYP450). Более того, при концентрациях, существенно превышающих наблюдаемые in vivo (примерно в 300 раз), тенофовир не подавлял in vitro метаболизм препарата, опосредованный каким-либо из основных изоформ CYP450 человека, задействованных в биотрансформации лекарственного препарата (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 или CYP1A1/2). 

Тенофовира дизопроксил при концентрации 100 мкмоль/л не оказывал эффекта ни на один из изоформов CYP450, за исключением CYP1A1/2, при котором наблюдалось небольшое (6%), но статистически значимое снижение метаболизма субстрата CYP1A1/2. Исходя из этих данных, клинически значимые взаимодействия с участием тенофовира дизопроксила и лекарственных препаратов, метаболизируемых CYP450, маловероятны. 

Выведение 

Тенофовир выводится главным образом почками, как путем фильтрации, так и активной канальцевой транспортной системой, при этом после внутривенного введения приблизительно 70–80% дозы выводится в неизмененном виде с мочой. 

Общий клиренс оценивался приблизительно в 230 мл/ч/кг (приблизительно 300 мл/мин). Почечный клиренс оценивался приблизительно в 160 мл/ч/кг (примерно 210 мл/мин), что превышает скорость клубочковой фильтрации. Это указывает на то, что активная канальцевая секреция является важной частью выведения тенофовира. 

После приема внутрь терминальный период полувыведения (T1/2) тенофовира составляет от 12 до 18 часов. 

Исследованиями было установлено, что активная канальцевая секреция включает поглощение тенофовира проксимальными клетками канальцев посредством органических анионных транспортеров человека (hOAT1 и hOAT3) и выведение его в мочу с помощью белка мультилекарственной резистентности 4 (MRP4). 

Симптомы

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением относительно признаков токсического действия, с применением стандартной поддерживающей терапии в случае необходимости.

Лечение

Тенофовир может быть выведен с помощью гемодиализа, медианный клиренс тенофовира при применении гемодиализа составляет 134 мл/мин. Неизвестно, возможно ли выведение тенофовира с помощью перитонеального диализа. 

Пациентам, принимающим препарат Клосани необходимо соблюдать меры предосторожности, либо избегать управления транспортными средствами и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций с учетом профиля побочных эффектов. Пациентов следует информировать о том, что лечение антиретровирусными препаратами не предотвращает риск передачи ВИЧ и гепатита В другим людям. При половых контактах следует соблюдать соответствующие меры предосторожности. Лактат-ацидоз, выраженная жировой дистрофией гепатомегалия C

При использовании у ВИЧ-инфицированных лиц нуклеозидных аналогов, включая тенофовира дизопроксила фумарат, в сочетании с другими антиретровирусными препаратами, сообщалось о случаях лактат-ацидоза и выраженного увеличения размеров печени с ее жировой дистрофией, иногда с летальным исходом. В случае развития у больного клинических (со стороны пищеварительной системы тошнота, рвота, боли в животе: общее недомогание, потеря аппетита, потеря веса; нарушение дыхания, неврологические симптомы нарушение двигательных функций, мышечная слабость) или лабораторных признаков (содержание молочной кислоты в сыворотке крови выше 5 ммоль/л), указывающих на лактат-ацидоз или выраженную гепатотоксичность, терапия препаратом Клосан должна быть приостановлена.

Пациенты с нарушением функции почек

Выведение тенофовира в основном происходит через почки. При использовании тенофовира в клинической практике сообщалось о случаях выявления почечной недостаточности, повышения концентрации креатинина, гипофосфатемии, а также синдроме Фанкони. У всех больных до начала терапии и, если на то имеются клинические показания, во время терапии препаратом Клосан рекомендуется рассчитывать клиренс креатинина.

У больных с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов, у которых ранее были выявлены нарушения почек при терапии задефовиром, следует проводить регулярный мониторинг расчетного клиренса креатинина и концентрации фосфора в сыворотке крови. Препарат не следует использовать одновременно с нефротоксическими лекарственными средствами или в случае недавнего использования препаратов подобного рода.

Безопасность и эффективность применения препарата у больных с клиренсом креатинина от 30 до 49 мл/мин не определены, и поэтому следует оценивать соотношение потенциальной пользы от терапии препаратом и возможного риска токсического воздействия на почки. Если все же есть необходимость использования препарата, то требуется коррекция интервалов между приемами препарата. У таких больных следует вести тщательное наблюдение за функцией почек.

Нежелательные реакции, которые перечисляются в разделе Побочное действие, представленный выше, могут возникнуть вследствие почечной тубулопатии проксимального типа: рабдомиолиз, остеомаляция (проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), гипокалиемия, мышечная слабость, миопатия, гипофосфатемия. Считается, что причина развития указанных явлений не связана с терапией тенофовиром в отсутствие почечной тубулопатии проксимального типа.

Больные, интегрированные ВИЧ и вирусом гепатита В

У больных, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, после прекращения терапии препаратом Клосан могут возникать тяжелые обострения гепатита. За больными, инфицированными ВИЧ и вирусом гепатита В, должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное, по меньшей мере, в течение нескольких месяцев после прекращения терапии. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии вирусного гепатита В. У больных с тяжелым заболеванием печени (циррозе) не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени.

Тестирование на антитела к ВИЧ должно быть доступным для всех пациентов, инфицированных вирусом гепатита В до начала терапии препаратом Клосан.

В связи с риском развития резистентности Клосан следует использовать как часть соответствующей антиретровирусной терапии в лечении пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и гепатитом В.

Липодистрофия

У больных, которым проводится антиретровирусная терапия, наблюдалось перераспределение/накопление жировой ткани в организме, включая ожирение центрального типа, усиленное отложение жировой ткани на спине и шее («горб бизона»), уменьшение объема периферической жировой ткани и подкожного жира в области лица, гипертрофию молочных желез и так называемую «кушингоидная» внешность Механизмы и отдаленные последствия этих явлений пока неизвестны, не установлена их причинно-следственная связь с применением или иных препаратов.

Влияние на костную систему

У животных после введения тенофовира наблюдалось токсическое воздействие на костную ткань, включая снижение минеральной плотности костной ткани. Однако в клинических исследованиях долговременного применения препарата (свыше 3 лет) не было отмечено клинически значимых патологических изменений костной ткани. Тем не менее, патологические изменения костной ткани (изредка приводящие к переломам) могут наблюдаться при проксимальной почечной тубулопатии (см. раздел «Побочное действие»). При подозрении на нарушения со стороны костной системы следует обратиться за консультацией к соответствующему специалисту. Ранняя вирусологическая неэффективность В клинических исследованиях с участием ВИЧ-инфицированных больных было показано, что ряд терапевтических режимов, предполагающих использование только трех нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, в целом менее эффективны, чем тройные режимы, предполагающие использование двух нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы в сочетании либо с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, либо с ингибитором протеазы ВИЧ-1. В частности, сообщалось о ранней вирусологической неэффективности и высокой частоте появления мутаций (по типу замены), обуславливающих развитие резистентности. Исходя из этого, режимы, предполагающие применение трех нуклеозидных ингибиторов, следует использовать с осторожностью. За больными, режим терапии которых предусматривает использование только трех нуклеозидных ингибиторов, следует вести тщательное наблюдение, в таких случаях также рекомендуется рассмотреть возможность изменения схемы лечения

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, наблюдалось развитие синдрома восстановления иммунитета.

У больных с тяжелой степенью иммунодефицита в начале антиретровирусной терапии может возникать воспалительная реакция в ответ на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции, что может приводить к развитию серьезных клинических состояний или увеличению выраженности симптоматики. Такие реакции наблюдаются, * как правило, в первые несколько недель или месяцев применения антиретровирусной терапии. Примерами могут служить цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая микобактериальная инфекция и пневмония, вызываемая Pneumocystis jiroveci. Любая симптоматика воспалительного характера требует соответствующей оценки и, при необходимости, начала лечения. Пациенты должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов, имеющих опыт лечения пациентов с ВИЧ заболеваниями.

Беременность и период лактации
Большое количество данных, полученных у беременных женщин (более 1000 исходов беременности) указывают на отсутствие пороков развития или токсического воздействия на плод/новорожденного, которые были бы связаны с приемом Клосана.

Исследования на животных так же не указывают на токсическое воздействие на репродуктивную функцию.

Таким образом, при необходимости может быть рассмотрена возможность применения тенофовира во время беременности.

Исследования показали, что тенофовир выделяется с грудным молоком. Данные о влиянии тенофовира на новорожденных/детей недостаточны, поэтому Клосан не следует применять в период кормления грудью.

Как правило, женщинам, инфицированным ВИЧ и ВГВ, не рекомендуется кормить грудью во избежание передачи ВИЧ и ВГВ ребенку.

Дети
Противопоказан детям до 12 лет.

Влияние на способность управлять автомобилем и сложными механизмами
Исследований относительно влияния на способность управлять транспортным средством и работать с механизмами не проводилось. Однако пациенты должны быть проинформированы о том, что во время лечения тенофовира дизопроксилом может возникнуть головокружение.

Клосан не следует применять совместно с другими лекарственными средствами, содержащими тенофовира дизопроксил или тенофовира алафенамид.

Клосано не следует применять совместно с адефовира дипивоксилом.
Одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозина не рекомендуется.

Лекарственные средства, выводимые почками

Поскольку тенофовир выводится главным образом почками, одновременное применение тенофовира с лекарственными препаратами, снижающими почечную функцию или конкурирующими за активную канальцевую секрецию путем транспортных белков ҺOATI, HOAT3 или MRP4 (например, с цидофовиром), может повышать концентрацию тенофовира в сыворотке крови и (или) совместно применяемых лекарственных препаратов. При применении тенофовира дизопроксила следует избегать одновременного или недавнего применения нефротоксических лекарственных средств (например: аминогликозидов, амфотерицина В, фоскарнета, ганцикловира, пентамидина, ванкомицина, цидофовира или интерлейкина-2). 

По 30 таблеток во флаконе из полиэтилена. По 1 флакону, вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку из картона. 

Хранить при температуре не выше 25 °С, в сухом месте.

Хранить в недоступном для детей месте. 

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.