Farmakologik xususiyatlari
Levetiracetam — pirolidon hosilasi (S-enantiomer alfa-etil-2-okso-1-pirolidin-atsetamidi), kimyoviy tuzilishi bo‘yicha ma’lum antiepileptik dori vositalaridan farq qiladi. Levetiracetamning ta’sir mexanizmi yetarlicha o‘rganilmagan, biroq u ma’lum antiepileptik preparatlarning ta’sir mexanizmiga o‘xshamasligi aniqlangan. O‘tkazilgan in vitro va in vivo tadqiqotlar asosida levetiracetam nerv hujayrasining asosiy xususiyatlari va normal neyrotransmissiyani o‘zgartirmasligi taxmin qilinadi.
In vitro tadqiqotlar levetiracetamning neyron ichidagi Ca2+ darajalariga ta’sir qilishini, N-tip Ca2+ kanallari orqali oqimni qisman bostirish va neyron ichki depolaridan Ca2+ ajralishini kamaytirish orqali amalga oshirilishini ko‘rsatdi. Shuningdek, u GABA va glitsin bilan boshqariladigan oqimning rux va β-karbolinlar ta’sirida bostirilishini qisman bartaraf etadi. Bundan tashqari, in vitro tadqiqotlar davomida levetiracetam kemiruvchilarning miya to‘qimalarida maxsus uchastkalar bilan bog‘langan. Bog‘lanish joyi sinaptik vezikulalar oqsili 2A bo‘lib, u vezikulalarning birikishi va neyrotransmitterlarning ajralishida ishtirok etadi. Levetiracetam va uning mos analoglarining sinaptik vezikulalar oqsili 2A ga nisbatan affiniteti ularning sichqonlarda audiogen epilepsiya modellaridagi antikonvulsant ta’siri kuchi bilan korrelyatsiya qilgan. Ushbu natijalar levetiracetam va sinaptik vezikulalar oqsili 2A o‘rtasidagi o‘zaro ta’sir preparatning antiepileptik ta’sir mexanizmini qisman tushuntirishi mumkinligini taxmin qilish imkonini beradi.
Levetiracetam hayvonlarda partsial va birlamchi generalizatsiyalashgan tutqanoq modellarida keng spektrda tutqanoqlardan himoya qiladi, antikonvulsant ta’sir ko‘rsatmaydi.
Preparatning faolligi fokal va generalizatsiyalashgan epileptik tutqanoqlarga (epileptiform namoyonlar/fotoparoksizmal reaksiya) nisbatan tasdiqlangan.
Farmakokinetikasi. Levetiracetam yuqori eruvchanlik va o‘tkazuvchanlik xususiyatiga ega. Farmakokinetikasi chiziqli, vaqtga bog‘liq emas va past inter- va intrasub’ekt o‘zgaruvchanligi bilan tavsiflanadi. Preparatni takroran qo‘llashdan so‘ng klirens o‘zgarmaydi. Farmakokinetikaga jins, irq yoki sirkadiyal ritm ta’siri aniqlanmagan. Farmakokinetik profil sog‘lom ko‘ngillilar va epilepsiya bilan kasallangan bemorlarda o‘xshash bo‘lgan.
To‘liq va chiziqli so‘rilish tufayli preparatning qon plazmasidagi darajasi levetiracetamning peroral dozasidan, tana vazniga mg/kg hisobida, prognoz qilinishi mumkin. Shuning uchun levetiracetamning plazmadagi darajasini monitoring qilish zarurati yo‘q.
Kattalar va bolalarda preparatning so‘lak va qon plazmasidagi konsentratsiyasi o‘rtasida sezilarli korrelyatsiya aniqlangan (so‘lak/plazma konsentratsiyasi nisbati tabletkalar uchun va peroral eritmani qabul qilgandan 4 soat o‘tib 1 dan 1,7 gacha bo‘lgan).
So‘rilish. Levetiracetam peroral qo‘llangandan so‘ng tez so‘riladi.
Absolyut peroral biologik o‘zlashtirilishi deyarli 100%. Qon plazmasida Smax preparatni qabul qilgandan 1,3 soat o‘tib erishiladi. Muvozanat holati preparatni kuniga 2 marta qo‘llashdan 2 kun o‘tib erishiladi. Smax odatda 31 va 43 mkg/ml ni tashkil qiladi, mos ravishda 1000 mg bir martalik va 1000 mg 2 marta takroriy dozadan so‘ng. So‘rilish darajasi dozaga bog‘liq emas va ovqat ta’sirida o‘zgarmaydi.
Taqqoslash. Preparatning inson to‘qimalarida taqsimlanishi haqida ma’lumot yo‘q. Levetiracetam ham, uning asosiy metaboliti ham qon plazmasi oqsillari bilan sezilarli darajada bog‘lanmaydi (<10%).
Levetiracetamning taqsimlanish hajmi taxminan 0,5 dan 0,7 l/kg tana vazniga teng bo‘lib, bu organizmdagi umumiy suv hajmiga taxminan teng.
Metabolizm. Insonda levetiracetamning metabolizmi ahamiyatsiz. Metabolizmning asosiy yo‘li (dozaning 24%) atsetamid guruhining fermentativ gidrolizidir. Sitoxrom P450 izoformalari asosiy metabolit — ucb L057 hosil bo‘lishida ishtirok etmaydi. Atsetamid guruhining gidrolizi ko‘plab hujayralarda, shu jumladan qon hujayralarida kuzatilgan.
Ucb L057 metaboliti farmakologik jihatdan nofaol.
Shuningdek, ikki ikkilamchi metabolit aniqlangan. Ulardan biri pirolidon halqasining gidroksillanishi natijasida (dozaning 1,6%), ikkinchisi pirolidin halqasining uzilishi natijasida (dozaning 0,9%) hosil bo‘ladi.
Boshqa aniqlanmagan komponentlar faqat 0,6% dozani tashkil qilgan.
Levetiracetam yoki uning asosiy metabolitining enantiomerlararo o‘zaro aylanishi in vivo sharoitida kuzatilmagan.
In vitro tadqiqotlarda levetiracetam va uning asosiy metaboliti asosiy sitoxrom P450 izoformalari (CYP 3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 va 1A2), glyukuroniltransferaza (UGT1A1 va UGT1A6) va epoksidgidroksilaza faolligini bostirmagan. Shuningdek, levetiracetam valproat kislotasining glyukuronizatsiyasini in vitro bostirmaydi.
Inson gepatotsitlari madaniyatida levetiracetam etinilestradiolning kon’yugatsiyasiga yoki CYP 1A1/2 ga kuchsiz yoki umuman ta’sir ko‘rsatmagan. Yuqori konsentratsiyalarda (680 mkg/ml) levetiracetam CYP 2B6 va CYP 3A4 ni kuchsiz induktsiyalagan, biroq 1500 mg 2 marta takroriy qo‘llashdan keyingi Smax ga o‘xshash konsentratsiyalarda bu ta’sir biologik ahamiyatli bo‘lmagan. Shuning uchun levetiracetamning boshqa moddalar bilan yoki aksincha o‘zaro ta’siri ehtimoldan yiroq.
Chiqarilish. Kattalarda qon plazmasidan T½ 7±1 soatni tashkil qilgan va dozaga, yuborish yo‘liga yoki takroriy qo‘llashga bog‘liq bo‘lmagan. O‘rtacha umumiy klirens — 0,96 ml/min/kg.
Preparatning asosiy qismi, o‘rtacha 95% doza, buyraklar orqali chiqariladi (dozaning taxminan 93% — 48 soat davomida). Najas bilan faqat 0,3% doza chiqariladi.
Levetiracetam va uning asosiy metabolitining siydik bilan umumiy chiqarilishi mos ravishda 66 va 24% doza bo‘lgan, dastlabki 48 soat ichida. Levetiracetam va ucb L057 ning buyrak klirensi mos ravishda 0,6 va 4,2 ml/min/kg ni tashkil qiladi, bu levetiracetamning glomerulyar filtrlatsiya orqali chiqarilishi va undan keyin kanallarda reabsorbsiya qilinishini, asosiy metabolit esa glomerulyar filtrlatsiyaga qo‘shimcha ravishda faol kanalik sekretsiyasi orqali chiqarilishini ko‘rsatadi. Levetiracetam chiqarilishi kreatinin klirensi bilan korrelyatsiyalangan.
Keksalar
Keksalarda T½ taxminan 40% ga oshadi (10–11 soat). Bu ushbu populyatsiyada buyrak funksiyasining yomonlashuvi bilan bog‘liq.
4–12 yoshli bolalar
Epilepsiyali bolalarda (20 mg/kg) bir martalik doza qabul qilingandan so‘ng levetiracetamning T½ 6 soatni tashkil qilgan. Ko‘rinadigan klirens 1,43 ml/min/kg bo‘lgan. Epilepsiyali bolalarda (4–12 yosh) peroral takroriy qo‘llashdan so‘ng (20–60 mg/kg/sut) levetiracetam tez so‘rilgan. Qon plazmasida Smax doza qabul qilingandan 0,5–1 soat o‘tib erishilgan. Smax va AUC chiziqli oshgan va dozaga bog‘liq bo‘lgan. T½ taxminan 5 soat; ko‘rinadigan umumiy klirens — 1,1 ml/min/kg.
Bolalar (1 oydan 4 yoshgacha)
Epilepsiyali bolalarda (1 oydan 4 yoshgacha) peroral eritmaning 100 mg/ml bir martalik dozasidan so‘ng (20 mg/kg) levetiracetam tez so‘rilgan, qon plazmasida Smax preparat qabul qilingandan 1 soat o‘tib kuzatilgan.
Farmakokinetik ko‘rsatkichlar T½ kattalarga nisbatan qisqaroq (5,3 soat), kattalarda esa (7,2 soat), ko‘rinadigan klirens esa tezroq (1,5 ml/min/kg), kattalarda esa (0,96 ml/min/kg) bo‘lganini ko‘rsatgan.
1 oydan 16 yoshgacha bo‘lgan bemorlarda o‘tkazilgan populyatsion farmakokinetik tahlil natijalari tana vazni va ko‘rinadigan klirens o‘rtasida sezilarli korrelyatsiyani ko‘rsatgan (klirens tana vazni oshishi bilan oshgan) va ko‘rinadigan taqsimlanish hajmi. Yosh ham har ikkala parametrga ta’sir qilgan. Bu ta’sir yosh bolalarda kuchliroq bo‘lgan, yosh o‘sishi bilan kamaygan va taxminan 4 yoshli bolalarda minimal bo‘lgan.
Har ikkala populyatsion farmakokinetik tahlil ma’lumotlari ferment-induktsiyalovchi antiepileptik preparatlar bilan bir vaqtda qo‘llanganda levetiracetamning ko‘rinadigan klirensi ≈20% ga oshganini ko‘rsatgan.
Buyrak funksiyasi buzilishi
Levetiracetam va uning asosiy metabolitining ko‘rinadigan umumiy klirensi kreatinin klirensi bilan korrelyatsiyalangan. Shuning uchun o‘rtacha va og‘ir buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda levetiracetamning qo‘llab-quvvatlovchi dozasini kreatinin klirensiga muvofiq tuzatish tavsiya etiladi (qarang QO‘LLANILISHI).
Buyrak yetishmovchiligini terminal bosqichidagi anuriyali bemorlarda T½ mos ravishda dializ seanslari orasida va dializ vaqtida taxminan 25 va 3,1 soatni tashkil qilgan. Tipik 4 soatlik dializ seansi davomida levetiracetamning 51% chiqariladi.
Jigar funksiyasi buzilishi
Levetiracetamning farmakokinetikasi yengil va o‘rtacha jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda (Child-Pugh shkalasi bo‘yicha A va B sinf) o‘zgarmagan. Og‘ir jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda (Child-Pugh shkalasi bo‘yicha C sinf) umumiy klirens normal jigar funksiyasiga ega bemorlarga nisbatan 50% past bo‘lgan, biroq bu asosan buyrak klirensining kamayishi bilan bog‘liq bo‘lgan.
Yengil va o‘rtacha jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda doza tuzatish talab qilinmaydi. Og‘ir jigar funksiyasi buzilgan bemorlarda kreatinin klirensi buyrak yetishmovchiligi og‘irligini to‘liq aks ettirmasligi mumkin. Shuning uchun kreatinin klirensi <60 ml/min/1,73 m2 bo‘lsa, qo‘llab-quvvatlovchi sutkalik doza 50% ga kamaytirilishi tavsiya etiladi.