Faol modda: akalabrutinib; 1 qattiq kapsula 100 mg akalabrutinibni o'z ichiga oladi; Boshqa tarkibiy qismlar: silikonlangan mikrokristallik tsellyuloza; qisman prejelatinizatsiyalangan kraxmal; natriy kraxmalglikolat, A turi; magniy stearat; Kapsulaning qattiq jelatinli qobig'i tarkibi: qobiq (jelatin, temir oksid sariq (E 172), indigotin – FD&C Blue 2 (E 132), titan dioksid (E 171); etanol, temir oksid qora (E 172), propilenglikol, ammoniy gidroksid 28 %)).

Kalkvens monoterapiya sifatida yoki obinutuzumab bilan birgalikda ilgari davolanmagan surunkali limfotsitar leykoz (SLL) bilan kasallangan kattalar bemorlarni davolash uchun ko'rsatilgan. Kalkvens monoterapiya sifatida kamida bir kurs terapiya olgan surunkali limfotsitar leykoz (SLL) bilan kasallangan kattalar bemorlarni davolash uchun ko'rsatilgan.

Faol modda yoki «Tarkibi» bo‘limida ko‘rsatilgan har qanday yordamchi moddalarga yuqori sezuvchanlik. Boshqa dori vositalari va boshqa o‘zaro ta’sir turlari bilan o‘zaro ta’siri. Akalabrutinib va uning faol metaboliti asosan sitoxrom P450 (CYP3A4) fermenti tomonidan metabolizatsiyalanadi va ikkala modda ham P-glikoprotein (P-gp) va ko‘krak bezi saratoni oqsili rezistentligi (BCRP) substratlari hisoblanadi. Akalabrutinib plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin bo‘lgan faol moddalar CYP3A/P-gp ingibitorlari Akalabrutinibni kuchli CYP3A/P-gp ingibitori (200 mg itrakonazol kuniga bir marta 5 kun davomida) bilan birga qo‘llash sog‘lom ko‘ngillilarda (n=17) akalabrutinibning Cmax ni 3,9 marta, AUC ni esa 5 marta oshirgan. Kuchli CYP3A/P-gp ingibitorlari bilan birga qo‘llashdan saqlanish kerak. Agar kuchli CYP3A/P-gp ingibitorlari (masalan, ketokonazol, konivaptan, klaritromitsin, indinavir, itrakonazol, ritonavir, telaprevir, pozakonazol, vorikonazol) qisqa muddatli qo‘llanilishi kutilsa, Kalkvens dori vositasi bilan davolashni vaqtincha to‘xtatish kerak (qarang «Qo‘llash usuli va dozalari» bo‘limi). Dori vositasini o‘rtacha CYP3A ingibitorlari (400 mg flukonazol bir martalik doza yoki 200 mg izavukonazol takroriy dozalash rejimida 5 kun davomida) bilan birga qo‘llash sog‘lom ko‘ngillilarda akalabrutinibning Cmax va AUC ni 1,4 martagacha oshirgan, ACP-5862 metabolitining C2 esa 0,65 martadan 0,88 martagacha kamaygan, akalabrutinib alohida qo‘llanganda esa bunday bo‘lmagan. O‘rtacha CYP3A ingibitorlari bilan birga qo‘llanganda doza tuzatish talab qilinmaydi, biroq nojo‘ya reaksiyalarni aniqlash uchun bemorlarning holatini nazorat qilish kerak (qarang qo‘llash usuli va dozalari). Akalabrutinib plazmadagi konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin bo‘lgan faol moddalar CYP3A induktorlari Akalabrutinibni kuchli CYP3A induktori (600 mg rifampitsin kuniga bir marta 9 kun davomida) bilan birga qo‘llash sog‘lom ko‘ngillilarda (n = 24) akalabrutinibning Cmax ni 68% ga, AUC ni esa 77% ga kamaytirgan. Kuchli CYP3A induktorlari (masalan, fenitoin, rifampitsin, karbamazepin) bilan birga qo‘llashdan saqlanish kerak. Shuningdek, zveroboyni birga qo‘llashdan saqlanish kerak, chunki u akalabrutinib plazmadagi konsentratsiyasini oldindan aytib bo‘lmaydigan darajada kamaytirishi mumkin. Me’da shirasi kislotaliligini kamaytiruvchi dori vositalari Akalabrutinibning eruvchanligi pH oshishi bilan kamayadi. Akalabrutinibni antatsid (1 g kalsiy karbonat) bilan birga qo‘llash sog‘lom ko‘ngillilarda akalabrutinibning AUC ni 53% ga kamaytirgan. Proton nasos ingibitori (40 mg omeprazol 5 kun davomida) bilan birga qo‘llash akalabrutinibning AUC ni 43% ga kamaytiradi. Agar me’da shirasi kislotaliligini kamaytiruvchi dori vositasini qo‘llash zarur bo‘lsa, antatsid dori vositasi (masalan, kalsiy karbonat) yoki H2-reseptor antagonistini (masalan, ranitidin yoki famotidin) buyurish imkoniyatini ko‘rib chiqish kerak. Antatsid dori vositalari bilan birga qo‘llanganda dori vositasini qabul qilish oralig‘i kamida 2 soat bo‘lishi kerak (qarang «Qo‘llash usuli va dozalari»). Kalkvensni H2-reseptor antagonistlarini qabul qilishdan 2 soat oldin yoki 10 soat o‘tgach qabul qilish kerak. Proton nasos ingibitorlari va Kalkvens dori vositasini alohida qo‘llash ularning o‘zaro ta’sirini bartaraf etmasligi mumkin, chunki proton nasos ingibitorlarining ta’siri uzoq davom etadi, shuning uchun ularni birga qo‘llashdan saqlanish kerak (qarang «Qo‘llash usuli va dozalari»). Kalkvens dori vositasi qo‘llanilishi natijasida plazmadagi konsentratsiyasi o‘zgarishi mumkin bo‘lgan faol moddalar CYP3A substratlari In vitro tadqiqotlar ma’lumotlariga ko‘ra, akalabrutinib ichakda CYP3A4 ni ingibitsiyalashi va ichakda CYP3A4 metabolizmiga sezgir CYP3A4 substratlarining ekspozitsiyasini oshirishi mumkinligini istisno qilib bo‘lmaydi. Akalabrutinibni tor terapevtik diapazonga ega og‘iz orqali qabul qilinadigan CYP3A4 substratlari (masalan, siklosporin, ergotamin, pimozid) bilan birga qo‘llashda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak. Akalabrutinibning CYP1A2 substratlariga ta’siri In vitro tadqiqotlar akalabrutinib CYP1A2 ni induktsiyalashini ko‘rsatadi. Akalabrutinibni CYP1A2 substratlari (masalan, teofillin, kofein) bilan birga qo‘llash ularning ekspozitsiyasini kamaytirishi mumkin. Akalabrutinib va uning faol metaboliti ACP-5862 ning dori vositasi transport tizimiga ta’siri Ko‘krak bezi saratoni rezistentligi oqsili (BCRP) substratlari (masalan, metotreksat) bilan birga qo‘llanganda akalabrutinib ichakda ushbu oqsilni ingibitsiyalash orqali ularning ekspozitsiyasini oshirishi mumkin (qarang «Farmakokinetika» bo‘limi). Oshqozon-ichak traktida o‘zaro ta’sir ehtimolini minimallashtirish uchun tor terapevtik diapazonga ega og‘iz orqali qabul qilinadigan BCRP substratlari, masalan, metotreksat, akalabrutinibni qabul qilishdan kamida 6 soat oldin yoki keyin qabul qilinishi kerak. ACP-5862 dori va toksinlarni tashuvchi oqsillar 1 (MATE1) substratlarining (masalan, metformin) ekspozitsiyasini ularni birga qo‘llashda MATE1 ni ingibitsiyalash orqali oshirishi mumkin (qarang «Farmakokinetika» bo‘limi). MATE1 ga bog‘liq taqsimlanadigan dori vositalari (masalan, metformin) bilan birga qo‘llanganda, Kalkvens preparatini qabul qilish fonida birga qo‘llanilayotgan dori vositasining ekspozitsiyasi oshishi natijasida toqatlilik o‘zgarishlarini aniqlash uchun bemor holatini diqqat bilan kuzatish zarur.

Ushbu dori vositasini o'smaga qarshi preparatlarni qo'llash tajribasiga ega shifokor buyurishi kerak. Faqat shifokor nazorati ostida qo'llaniladi. Dozalari Tavsiya etilgan doza akalabrutinib 100 mg kuniga ikki marta (bu kunlik umumiy doza 200 mg ga to'g'ri keladi). Obinutuzumabning tibbiy qo'llanilishi bo'yicha yo'riqnomada dozani aniqlash bo'limiga qarang. Dozalar orasidagi interval taxminan 12 soat bo'lishi kerak. Kalkvens dori vositasi bilan terapiyani kasallikning progreslashigacha yoki qabul qilib bo'lmaydigan toksik ta'sir paydo bo'lguncha davom ettirish kerak.

Xavfsizlik profili Akalabrutinibning umumiy xavfsizlik profili akalabrutinib monoterapiyasini olgan onkogematologik kasalliklarga ega 1040 bemor ma'lumotlariga asoslangan. Akalabrutinib qabul qilgan bemorlarda eng ko‘p uchraydigan (≥ 20%) turli darajadagi nojo‘ya dori reaksiyalari infeksiya, bosh og‘rig‘i, diareya, qon quyilishlari, mushak va suyak og‘rig‘i, ko‘ngil aynishi, charchoq va toshma bo‘lgan. Eng ko‘p uchraydigan (≥ 5%) ≥ 3-darajadagi nojo‘ya dori reaksiyalari infeksiya (17,6%), neytropeniya (14,2%) va anemiya (7,8%) bo‘lgan. Nojo‘ya hodisalar rivojlanishi sababli 4,2% bemorda preparat dozasini kamaytirish, 9,3% bemorda esa terapiyani to‘xtatish talab qilingan. Doza intensivligi medianasi 98,7% ni tashkil etdi. Nojo‘ya reaksiyalar jadvali Quyida keltirilgan nojo‘ya dori reaksiyalari onkogematologik kasalliklarni davolash uchun Kalkvens preparatini monoterapiya sifatida olgan bemorlarda klinik tadqiqotlarda aniqlangan. Terapiya davomiyligi medianasi 24,6 oy bo‘lgan. Nojo‘ya reaksiyalar tizimli-organ sinflari bo‘yicha guruhlangan. Har bir sinf ichida nojo‘ya reaksiyalar uchrash tezligiga qarab kamayish tartibida keltirilgan. Nojo‘ya reaksiyalar chastotasi quyidagi mezonlar bo‘yicha ko‘rsatilgan: juda tez-tez (≥ 1/10), tez-tez (≥ 1/100,< 1/10), kam (≥ 1/1000,< 1/100), noyob (≥ 1/10000,< 1/1000), juda noyob (< 1/10000), aniqlanmagan chastotada (mavjud ma'lumotlar asosida chastotani aniqlash mumkin emas). 3-jadval. Akalabrutinib monoterapiyasida onkogematologik kasalliklarga ega bemorlarda aniqlangan nojo‘ya dori reaksiyalari (n=1040) Tizimli-organ sinfi Atama Umumiy chastota (STSAE1 bo‘yicha barcha darajadagi reaksiyalar) STSAE1 bo‘yicha ≥3-darajadagi reaksiyalar chastotasi Qon va limfa tizimi buzilishlari Leykopeniya2 Juda tez-tez (16,2%) 14% Neytropeniya Juda tez-tez (15,7%) 14% Anemiya Juda tez-tez (13,8%) 8% Trombositopeniya Tez-tez (8,9%) 4,8% Yurak tomonidan buzilishlar Qon atriyalari fibrillyatsiyasi/flatteri2 Tez-tez (4,4%) 1,3% Nerv tizimi tomonidan buzilishlar Bosh og‘rig‘i Juda tez-tez (37,8%) 1,1% Bosh aylanishi Juda tez-tez (13,4%) 0,2% Nafas tizimi, ko‘krak qafasi va o‘rta ko‘krak sohasining buzilishlari Burundan qon ketishi Tez-tez (7,0%) 0,3% Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan buzilishlar Diareya Juda tez-tez (36,7%) 2,6% Ko‘ngil aynishi Juda tez-tez (21,7%) 1,2% Qabziyat Juda tez-tez (14,5%) 0,1% Qorin og‘rig‘i2 Juda tez-tez (12,5%) 1% Qusish Juda tez-tez (13,3%) 0,9% Umumiy buzilishlar va yuborish joyidagi buzilishlar Charchoq Juda tez-tez (21,3%) 2% Astenya Tez-tez (5,3%) 0,8% Modda almashinuvi va ovqatlanish buzilishlari O‘smaga lizing sindromi3 Kam (0,5%) 0,4% Skelet-mushak va biriktiruvchi to‘qima buzilishlari Artralgiya Juda tez-tez (19,1%) 0,7% Mushak va suyak og‘rig‘i2 Juda tez-tez (33,1%) 1,5% Infeksiyalar va invaziyalar Infeksiya2 Juda tez-tez (66,7%) 18% Yaxshi, yomon va aniqlanmagan o‘smalar Ikkinchi birlamchi yomon o‘sma2 Juda tez-tez (12,2%) 4,1% Ikkinchi birlamchi yomon o‘sma (melanomasiz teri saratoni bundan mustasno)2 Tez-tez (6,5%) 3,8% Melanomasiz teri saratoni2 Tez-tez (6,6%) 0,5% Teri va teri osti to‘qimalari buzilishlari Qon quyilishlari2 Juda tez-tez (34,1%) - Toshma2 Juda tez-tez (20,3%) 0,6% Tomirlar tomonidan buzilishlar Qon ketish/gematoma2 Juda tez-tez (12,6%) 1,8% 1 Nojo‘ya reaksiyalar tasnifi Milliy Onkologiya Instituti (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)) umumiy terminologik mezonlari 4.03 versiyasiga muvofiq. 2 Bir nechta nojo‘ya dori reaksiyalarini bildiruvchi atamalarni o‘z ichiga oladi. 3 O‘smaga lizing sindromining bir holati ASCEND tadqiqotida akalabrutinib guruhida qayd etilgan. 4-jadval. Akalabrutinib monoterapiyasida yuzaga kelgan gematologik laborator parametrlar o‘zgarishlari (n=1040) Tizimli-organ sinfi Atama Umumiy chastota (STSAE1 bo‘yicha barcha darajadagi reaksiyalar) STSAE bo‘yicha 3-4-darajadagi reaksiyalar chastotasi Laboratoriya tadqiqotlari ma'lumotlari (STSAE bo‘yicha darajalar ko‘rinishida taqdim etilgan tadqiqot natijalari asosida) Neytrofillar mutlaq sonining kamayishi Juda tez-tez (41,8%) 20,7% Gemoglobin konsentratsiyasining kamayishi Juda tez-tez (42,6%) 10,1% Trombositlar sonining kamayishi Juda tez-tez (31,1%) 6,9% 1 Nojo‘ya reaksiyalar tasnifi Milliy Onkologiya Instituti (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE)) umumiy terminologik mezonlari 4.03 versiyasiga muvofiq. Maxsus bemor guruhlari Keksalik yoshi Klinik tadqiqotlarda Kalkvens preparatini monoterapiya sifatida olgan 1040 bemordan 41% 65 yoshdan katta va 75 yoshgacha, 22% esa 75 yosh va undan katta bo‘lgan. 65 yosh va undan katta bemorlarda yoshroq bemorlar bilan solishtirganda samaradorlik va xavfsizlik bo‘yicha klinik ahamiyatli farqlar aniqlanmagan.

B-hujayrali limfoproliferativ kasalliklari bo‘lgan bemorlarda akalabrutinibni kuniga ikki marta 100 mg dozada qabul qilganda, periferik qonda muvozanat holatida TKB bilan bog‘lanish medianasi 95% dan ortiq bo‘lib, 12 soatdan ko‘proq davom etgan, bu esa tavsiya etilgan interval davomida TKB inaktivatsiyasiga olib kelgan. Kardioelektrofiziologiya Akalabrutinibning QTc intervaliga ta’siri 46 nafar sog‘lom erkak va ayollarda, platsebo va ijobiy nazorat bilan o‘tkazilgan randomizatsiyalangan, ikki ko‘r, puxta QT tadqiqotida baholangan. Maksimal tavsiya etilgan dozadan 4 baravar yuqori bo‘lgan ortiqcha terapevtik dozada Kalkvens QT/QTc intervalining klinik ahamiyatli oshishiga olib kelmagan (masalan, 10 ms dan oshmagan yoki teng bo‘lmagan) (qarang: «Qo‘llash xususiyatlari» va «Nojo‘ya reaksiyalar» bo‘limlari). Klinik samaradorlik va xavfsizlik Avval davolanmagan surunkali limfotsitar leykoz (SLL) bo‘lgan bemorlar Kalkvens dori vositasining avval davolanmagan SLL ni davolashdagi xavfsizligi va samaradorligi 535 nafar bemor ishtirokida o‘tkazilgan randomizatsiyalangan, ko‘p markazli, ochiq 3-bosqichli tadqiqotda (ELEVATE-TN) baholangan. Bemorlar quyidagi davolash sxemalari bo‘yicha dori vositalarini qabul qilgan: Kalkvens + obinutuzumab, Kalkvens monoterapiya sifatida yoki obinutuzumab + xlorambusil. ELEVATE-TN tadqiqotiga 65 yoshdan katta bemorlar yoki 18 yoshdan 65 yoshgacha bo‘lgan hamroh kasalliklari bo‘lgan bemorlar kiritilgan, bunda bemorlarning 27,9% da KK bo‘lgan. Bemorlar 1:1:1 nisbatda 3 guruhga randomizatsiya qilingan va quyidagilarni qabul qilgan: - Kalkvens+obinutuzumab (Kalkvens+O): Kalkvens kuniga ikki marta 100 mg dozada, 1-siklning 1-kunidan boshlab, kasallikning progresiyasi yoki qabul qilib bo‘lmaydigan toksik ta’sir yuzaga kelguniga qadar qabul qilingan. Obinutuzumab 2-siklning 1-kunidan boshlab maksimal 6 sikl terapiya davomida qo‘llanilgan: umumiy 1000 mg doza – 1 va 2-kunlarda (1-kun 100 mg va 2-kun 900 mg), 2-siklning 8 va 15-kunlari, so‘ngra 3-7-sikllarning 1-kunida 1000 mg. Har bir sikl 28 kun davom etgan. - Kalkvens monoterapiya sifatida: Kalkvens kuniga ikki marta 100 mg dozada, kasallikning progresiyasi yoki qabul qilib bo‘lmaydigan toksik ta’sir yuzaga kelguniga qadar qabul qilingan. - Obinutuzumab + xlorambusil (O + XL): obinutuzumab va xlorambusil maksimal 6 sikl terapiya davomida qo‘llanilgan: obinutuzumab umumiy 1000 mg doza – 1 va 2-kunlarda (2-kun 100 mg va 2-kun 900 mg); 1, so‘ngra 2-6-sikllarning 1-kunida 1000 mg; xlorambusil 0,5 mg/kg dozada – 1- va 15-kunlarda 1–6-sikllar davomida. Har bir sikl 28 kun davom etgan. Bemorlar 17p xromosoma uchastkasining delesiyasi mutatsion statusi (mavjudligi yoki yo‘qligi), ECOG funksional statusi (0 yoki 1 ga nisbatan 2) va geografik hudud (Shimoliy Amerika va G‘arbiy Yevropa boshqa hududlarga nisbatan) bo‘yicha stratifikatsiya qilingan. Kasallik progresiyasi tasdiqlangandan so‘ng, O+XL kombinatsiyasini qabul qilish uchun randomizatsiya qilingan 45 nafar bemor Kalkvens monoterapiyasiga o‘tgan. 1-jadvalda tadqiqot populyatsiyasining asosiy demografik ma’lumotlari va kasallik xususiyatlari keltirilgan.

Qon ketishlar Gemoblastozli bemorlarda, Kalkvens dori vositasi monoterapiya sifatida va benzuzumab bilan birga qo‘llanganda, massiv qon ketishlar, shu jumladan markaziy asab tizimi zararlanishi bilan qon ketishlar va me’da-ichak qon ketishlari, ba’zilari o‘lim bilan yakunlangan, kuzatilgan. Ushbu qon ketishlar trombotsitopeniyasi bo‘lgan va bo‘lmagan bemorlarda kuzatilgan. Umuman olganda, qon ketishlar, shu jumladan gematomalar va petechiyalar paydo bo‘lishi, kamroq og‘ir bo‘lgan (qarang «Nojo‘ya reaksiyalar» bo‘limi). Qon ketishlar rivojlanish mexanizmi to‘liq o‘rganilmagan. Antitrombotik dori vositalarini qabul qilayotgan bemorlarda qon ketishlar rivojlanish xavfi oshishi mumkin. Agar akalabrutinib va antitrombotik preparatlarni bir vaqtda qo‘llash zarur bo‘lsa, bu ehtiyotkorlik bilan amalga oshirilishi kerak va bemorlar qon ketish belgilari aniqlanishi uchun doimiy tibbiy nazorat ostida bo‘lishi lozim. Varfarin yoki boshqa K vitamini antagonistlarini Kalkvens dori vositasi bilan bir vaqtda qabul qilish mumkin emas. Kalkvens dori vositasini kamida 3 kun davomida jarrohlik aralashuvi oldidan va undan keyin vaqtincha to‘xtatib turishning foydasi va xavfini hisobga olish kerak. Infeksiyalar Gemoblastozli bemorlarda, Kalkvens dori vositasi monoterapiya sifatida va benzuzumab bilan birga qo‘llanganda, og‘ir darajadagi infeksiyalar (bakterial, virusli yoki zamburug‘li), shu jumladan o‘lim bilan yakunlangan holatlar kuzatilgan. Ushbu infeksiyalar asosan 3 yoki 4 darajali neytropeniya bo‘lmagan hollarda yuzaga kelgan, neytropenik infeksiya esa 1,9% bemorlarda kuzatilgan. Gepatit V virusi (GVV) reaktivatsiyasi, o‘ramali gerpes, aspergillyoz bilan bog‘liq infeksiyalar, shuningdek, progressiv ko‘p o‘choqli leukoentsefalopatiya (PKL) holatlari kuzatilgan (qarang «Nojo‘ya reaksiyalar» bo‘limi). Viruslarning reaktivatsiyasi Kalkvens qabul qilgan bemorlarda gepatit B virusi reaktivatsiyasi holatlari qayd etilgan. Kalkvens dori vositasini qo‘llashni boshlashdan oldin gepatit B virusi (GVV) holatini aniqlash zarur. Gepatit B virusi serologik tekshiruvlari ijobiy natija bergan bemorlar davolashni boshlashdan oldin gepatolog bilan maslahatlashishlari kerak. Bunday bemorlarni kuzatib borish va mahalliy tibbiy standartlarga muvofiq davolash, gepatit B virusi reaktivatsiyasini oldini olish uchun amalga oshirilishi lozim. Kalkvens qabul qilgan, oldindan yoki birga immunosupressiv terapiya olgan bemorlarda progressiv ko‘p o‘choqli leukoentsefalopatiya (PKL) holatlari, ba’zilari o‘lim bilan yakunlangan, kuzatilgan. Shifokorlar PKL rivojlanish xavfini yangi nevrologik, kognitiv yoki xulq-atvor belgilar yoki simptomlar paydo bo‘lishi yoki ularning yomonlashuvi bilan farqlash diagnostikasida hisobga olishlari kerak. PKL rivojlanishiga shubha tug‘ilganda, tegishli diagnostik tekshiruvlar o‘tkazilishi va Kalkvens dori vositasi bilan terapiya PKL mavjudligi inkor etilmaguncha to‘xtatilishi lozim. Har qanday shubha bo‘lsa, nevrologga yo‘llash va PKL bo‘yicha tegishli diagnostik tekshiruvlar, jumladan, kontrast bilan MRT, orqa miya suyuqligida (OMS) JC-virus (poliomavirus) DNKsi tahlili va takroriy nevrologik tekshiruvlar o‘tkazish imkoniyatini ko‘rib chiqish kerak. Normaga nisbatan yuqori opportunistik infeksiyalar xavfi bo‘lgan bemorlarda profilaktik choralarni ko‘rib chiqish kerak. Bemorlarning holatini infeksiya belgilari va simptomlari yuzaga kelishiga nazorat qilish va zarur terapiyani amaldagi amaliyotga muvofiq o‘tkazish lozim. Tsitopeniya Gemoblastozli bemorlarda, Kalkvens dori vositasi monoterapiya sifatida va obinutuzumab bilan birga qo‘llanganda, 3 yoki 4 darajali tsitopeniya, shu jumladan neytropeniya, anemiya va trombotsitopeniya, davolash bilan bog‘liq, kuzatilgan. Tibbiy ko‘rsatmalarga muvofiq kengaytirilgan qon tahlillari o‘tkazilishi kerak (qarang «Nojo‘ya reaksiyalar» bo‘limi). Ikkinchi birlamchi yomon sifatli o‘smalar Gemoblastozli bemorlarda, Kalkvens dori vositasi monoterapiya sifatida va obinutuzumab bilan birga qo‘llanganda, ikkinchi birlamchi yomon sifatli o‘smalar, shu jumladan teri va teri bilan bog‘liq bo‘lmagan yomon sifatli o‘smalar kuzatilgan. Teri saratoni rivojlanish holatlari tez-tez uchragan. Bemorlarning holatini teri saratoni rivojlanishi bo‘yicha kuzatib borish va bemorlarga quyoshda uzoq vaqt bo‘lishdan saqlanish tavsiya etilishi kerak (qarang «Nojo‘ya reaksiyalar» bo‘limi). Qon yurakcha fibrillyatsiyasi Gemoblastozli bemorlarda, Kalkvens dori vositasi monoterapiya sifatida va obinutuzumab bilan birga qo‘llanganda, yurakcha fibrillyatsiyasi/chaqmoq fibrillyatsiyasi kuzatilgan. Bemorlarning holatini yurakcha fibrillyatsiyasi/chaqmoq fibrillyatsiyasi simptomlari (masalan, palpitatsiya, bosh aylanishi, hushdan ketish, ko‘krak qafasida og‘riq, nafas qisilishi) paydo bo‘lishi uchun nazorat qilish va tibbiy ko‘rsatmalarga muvofiq elektrokardiografiya o‘tkazish kerak (qarang «Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa o‘zaro ta’sir turlari» va «qo‘llash usuli va dozalari» bo‘limlari). Kalkvens dori vositasi bilan davolash fonida yurakcha fibrillyatsiyasi rivojlangan bemorlarda tromboembolik kasallik rivojlanish xavfini sinchiklab baholash kerak. Tromboembolik kasallik rivojlanish xavfi yuqori bo‘lgan bemorlarda antikoagulyantlar bilan sinchiklab nazorat qilinadigan terapiya va Kalkvens dori vositasiga alternativ terapiya variantlarini ko‘rib chiqish kerak. Boshqa dori vositalari Kuchli yoki o‘rtacha CYP3A ingibitorlarini Kalkvens dori vositasi bilan birga qo‘llash akalabrutinibning plazmadagi ekspozitsiyasini oshiradi va, mos ravishda, toksiklik xavfini oshiradi. Aksincha, CYP3A induktorlarini birga qo‘llash Kalkvens dori vositasining plazmadagi ekspozitsiyasini kamaytiradi, shuning uchun davolash samaradorligi yetarli bo‘lmaslik xavfi mavjud. Kuchli CYP3A ingibitorlari bilan birga qo‘llashdan saqlanish kerak. Agar bunday ingibitorlarni (masalan, infeksiyaga qarshi preparatlarni yetti kundan ko‘p bo‘lmagan muddatda) qisqa muddatli qo‘llash rejalashtirilgan bo‘lsa, Kalkvens dori vositasi bilan terapiyani vaqtincha to‘xtatish kerak. O‘rtacha CYP3A ingibitorini qabul qilayotgan bemorlarning holatini toksiklik belgilari aniqlanishi uchun diqqat bilan kuzatib borish kerak (qarang «Qo‘llash usuli va dozalari» va «Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri va boshqa o‘zaro ta’sir turlari» bo‘limlari). Kuchli CYP3A4 induktorlari bilan birga qo‘llashdan, davolash samaradorligi bo‘lmaslik xavfi tufayli, saqlanish kerak. Kalkvens natriy saqlaydi Ushbu dori vositasining 1 dozasi tarkibida 1 mmol natriy (23 mg) dan kam natriy mavjud, ya’ni uni natriy saqlamaydi deb hisoblash mumkin.

Akalabrutinib bilan dozani oshirib yuborish simptomlari va o‘ziga xos davolash aniqlanmagan. Dozani oshirib yuborish holatida bemorlar mumkin bo‘lgan nojo‘ya reaksiyalar belgilarini yoki simptomlarini aniqlash uchun diqqat bilan nazorat qilinishi va zarur bo‘lsa, simptomatik davolash olishi kerak.

Akalabrutinibning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin bo‘lgan faol modda Sitochrom CYP3A izofermenti ingibitorlari Sitochrom CYP3A izofermentining kuchli ingibitori (200 mg itrakonazol kuniga bir marta 5 kun davomida) bilan birga qo‘llanganda sog‘lom ko‘ngillilarda (N=17) akalabrutinibning Smax 3,7 marta, AUC esa 5,1 marta oshgan. Akalabrutinib va uning faol metaboliti ASR-5862 ni hisobga olgan holda fiziologik asoslangan farmakokinetik model (FARMK) qo‘llanilganda, kuchsiz, o‘rtacha va kuchli sitoхrom CYP3A izofermenti ingibitorlari bilan birga qo‘llanganda faol komponentlarning umumiy AUC sezilarli darajada o‘zgarmagan. Kuchli CYP3A ingibitorlari bo‘lmagan muqobil preparatlarni buyurish masalasini ko‘rib chiqish kerak. Kuchli CYP3A ingibitorlarini (masalan, ketokonazol, konivaptan, klaritromitsin, indinavir, itrakonazol, ritonavir, telaprevir, pozakonazol, vorikonazol) Kalqvens preparati bilan birga qabul qilayotgan bemorlar mumkin bo‘lgan nojo‘ya reaksiyalarni aniqlash uchun diqqatli tibbiy nazorat ostida bo‘lishi kerak. Akalabrutinibning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin bo‘lgan faol modda Sitochrom CYP3A izofermenti induktorlari Sitochrom CYP3A izofermentining kuchli induktori (600 mg rifampin kuniga bir marta 9 kun davomida) bilan birga qo‘llanganda sog‘lom ko‘ngillilarda (N=24) akalabrutinibning Smax 68% ga, AUC esa 77% ga kamaygan. Akalabrutinib va uning faol metaboliti ASR-5862 ni hisobga olgan holda kuchli sitoхrom CYP3A izofermenti induktorlari bilan FARMK qo‘llanilganda faol komponentlarning umumiy AUC 21-51% ga kamaygan. O‘rtacha CYP3A induktori (efavirenz) bilan modellashtirishda faol komponentlarning umumiy AUC 25% ga kamaygan. Kuchli CYP3A induktorlari bo‘lmagan muqobil preparatlarni (masalan, fenitoin, rifampin, karbamazepin) buyurish masalasini ko‘rib chiqish kerak. Akalabrutinibning plazmadagi konsentratsiyasini oldindan aytib bo‘lmaydigan darajada kamaytirishi mumkin bo‘lgan zveroboy preparatlarini birga qo‘llashdan saqlanish kerak. Agar kuchli CYP3A induktorini qo‘llash zarur bo‘lsa, Kalqvens preparati dozasini 200 mg 2 marta kuniga oshirish tavsiya etiladi. Me'da shirasi kislotaliligini kamaytiruvchi preparatlar Akalabrutinibning eruvchanligi pH oshishi bilan kamayadi. Akalabrutinibni antatsid (1 g kalsiy karbonat) bilan birga qo‘llash sog‘lom ko‘ngillilarda AUC ni 53% ga kamaytirdi. Proton nasosi ingibitori (40 mg omeprazol 5 kun davomida) bilan birga qo‘llash akalabrutinibning AUC ni 43% ga kamaytirdi. Agar me'da shirasi xlorid kislotasi sekretsiyasini kamaytiruvchi preparatlar bilan davolash zarur bo‘lsa, antatsid (masalan, kalsiy karbonat) yoki gistamin H2-retseptorlari antagonistlari (masalan, ranitidin yoki famotidin) bilan davolashni ko‘rib chiqish kerak. Kalqvens va antatsidlarni birga qo‘llashda preparatlarni qabul qilish oralig‘i kamida 2 soat bo‘lishi kerak. Kalqvens preparatini gistamin H2-retseptorlari antagonisti bilan birga qo‘llashda uni H2-retseptor antagonisti qabul qilishdan 2 soat oldin qabul qilish kerak. Proton nasosi ingibitorlarining ta'siri davomiyligi sababli, ularni Kalqvens preparatidan alohida qo‘llash dori o‘zaro ta'sirini bartaraf eta olmasligi mumkin. Kalqvens preparati plazmadagi konsentratsiyasiga ta'sir qilishi mumkin bo‘lgan faol modda Sitochrom CYP3A izofermenti substratlari In vitro ma'lumotlari va FARMK qo‘llanilganda, klinik ahamiyatli konsentratsiyalarda CYP substratlari bilan o‘zaro ta'sirlar kutilmaydi (qarang "Farmakokinetika" bo‘limi). Akalabrutinib va uning faol metaboliti, LSR-5862, dori vositalari tashuvchi oqsillar tizimiga ta'siri BCRP substratlari (masalan, metotreksat) bilan birga qo‘llanganda, akalabrutinib ushbu oqsilni ichakda ingibitsiya qilish orqali ularning ekspozitsiyasini oshirishi mumkin (qarang "Farmakokinetika" bo‘limi). ASR-5862 MATE1 substratlari (masalan, metformin) bilan birga buyurilganda MATE1 ni ingibitsiya qilish hisobiga ularning ekspozitsiyasini oshirishi mumkin (qarang "Farmakokinetika" bo‘limi). Oziq-ovqatning akalabrutinibga ta'siri Sog‘lom ko‘ngillilarda 75 mg akalabrutinibning yuqori yog‘ va kaloriya (taxminan 918 kkal, 59 g uglevod, 59 g yog‘ va 39 g oqsil) saqlovchi ovqat bilan birga bir martalik qabul qilinishi preparatni och qoringa qabul qilish bilan solishtirganda o‘rtacha AUC qiymatiga ta'sir qilmagan. Shu bilan birga, Smax 73% ga kamaygan, Tmax esa 1-2 soatga oshgan.