Повышенная чувствительность к действующему веществу или любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав». Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другими видами взаимодействий. Акалабрутиниб и его активный метаболит предпочтительно метаболизируются ферментом 3A4 цитохрома P450 (CYP3A4), и оба вещества являются субстратами P-гликопротеина (P-gp) и резистентности белка рака молочной железы (BCRP). Действующие вещества, которые могут приводить к повышению концентрации акалабрутинина в плазме крови Ингибиторы CYP3A/P-gp Сопутствующее применение акалабрутиниба с сильным ингибитором CYP3A/P-gp (200 мг итраконазола один раз в сутки в течение 5 дней) у здоровых добровольцев (n=17) приводило к увеличению Cmax акалабрутиниба в 3,9 раза, а AUC – в 5 раз. Следует избегать сопутствующего применения с сильными ингибиторами CYP3A/P-gp. Потрібно тимчасово припинити терапію лікарським засобом Калквенс, якщо передбачається короткочасне застосування сильних інгібіторів CYP3A/P-gp (наприклад кетоконазолу, коніваптану, кларитроміцину, індинавіру, ітраконазолу, ритонавіру, телапревіру, позаконазолу, вориконазолу) (див. розділ «Спосіб застосування та дози») . Одновременное применение лекарственного средства с умеренными ингибиторами CYP3A (400 мг флуконазола в качестве однократной дозы или 200 мг изавуконазола в режиме повторяющегося дозирования в течение 5 суток) у здоровых добровольцев увеличивало Cmax и AUC акалабрутиниба от 1,4 до C2 метаболита ACP-5862 уменьшились от 0,65 раза до 0,88 раза по сравнению с тем, когда акалабрутиниб применялся отдельно. При применении комбинации с умеренными ингибиторами CYP3A коррекция дозы не требуется, однако следует контролировать состояние пациентов с целью выявления побочных реакций (см. способ применения и дозы). Действующие вещества, которые могут приводить к снижению концентрации акалабрутинина в плазме крови Индукторы CYP3A Сопутствующее применение акалабрутиниба с сильным индуктором CYP3A (600 мг рифампицина один раз в сутки в течение 9 дней) у здоровых добровольцев (n = 24) приводило к уменьшению Cmax акалабрутиниба на 68%, а AUC – на 77%. Следует избегать сопутствующего применения с сильными индукторами CYP3A (например, фенитоином, рифампицином, карбамазепином). Следует избегать сопутствующего применения зверобоя, поскольку он может непредсказуемо снизить концентрацию акалабрутиниба в плазме крови. Лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока Растворимость акалабрутиниба уменьшается с увеличением pH. Сопутствующее применение акалабрутиниба с антацидом (1 г кальция карбоната) у здоровых добровольцев приводило к уменьшению AUC акалабрутиниба на 53%. Сопутствующее применение с ингибитором протонной помпы (40 мг омепразола в течение 5 дней) снижает AUC акалабрутиниба на 43%. В случае необходимости применения лекарственного средства, снижающего кислотность желудочного сока, следует рассмотреть возможность назначения антацидного лекарственного средства (например, карбоната кальция) или антагониста Н2-рецепторов (например, ранитидина или фамотидина). При сопутствующем применении с антацидными лекарственными средствами интервал между приемами лекарственного средства должен составлять не менее 2 часов (см. «Способ применения и дозы»). Калквенс следует принимать за 2 ч до или через 10 ч после применения антагонистов Н2-рецепторов. Раздельное применение ингибиторов протонной помпы и лекарственного средства Калквенс может не устранить взаимодействие между ними из-за длительного действия ингибиторов протонной помпы, и поэтому следует избегать их сопутствующего применения (см. «Способ применения и дозы»). Действующие вещества, концентрация которых в плазме крови может изменяться из-за применения лекарственного средства Калквенс Субстраты CYP3A На основании данных исследований in vitro нельзя исключить, что акалабрутиниб ингибирует CYP3A4 в кишечнике и может увеличивать экспозицию субстратов CYP3A4, чувствительных к метаболизму CYP3A, в кишечнике. Следует соблюдать осторожность при сопутствующем применении акалабрутиниба с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим диапазоном (например, циклоспорин, эрготамин, пимозид). Воздействие акалабрутиниба на субстраты CYP1A2 Исследования in vitro свидетельствуют о том, что акалабрутиниб индуцирует CYP1A2. Сопутствующее применение акалабрутиниба с субстратами CYP1A2 (например, теофиллином, кофеином) может снизить их экспозицию. Воздействие акалабрутиниба и его активного метаболита ACP-5862 на систему транспорта лекарственного средства При сопутствующем применении субстратов белка резистентности рака молочной железы (BCRP) (например метотрексата) акалабрутин может увеличивать их экспозицию из-за угнетения этого белка в кишечнике (см. раздел «Фармакокинетика»). Чтобы свести к минимуму возможность взаимодействия в желудочно-кишечном тракте, пероральные субстраты BCRP с узким терапевтическим диапазоном, такие как метотрексат, следует принимать по крайней мере за 6 ч до или после приема акалабрутиниба. АСР-5862 может увеличивать экспозицию белковых субстратов экструзии лекарственных средств и токсинов 1 (МАТЕ1) (например метформина) при их сопутствующем применении через угнетение МАТЕ1 (см. раздел «Фармакокинетика»). В случае сопутствующего приема лекарственных средств с MATE1-зависимым распределением (например, метформин) необходимо тщательное наблюдение за состоянием пациента относительно выявления изменений переносимости вследствие повышения экспозиции сопутствующего лекарственного средства на фоне приема препарата Калквенс.

У пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями при получении акалабрутиниба в дозе 100 мг дважды в сутки медиана связывание ТКБ в равновесном состоянии в периферической крови более 95% сохранялось более 12 часов, что приводило к инактивации ТКБ в течение рекомендованного интервала. . Кардиоэлектрофизиология Влияние акалабрутиниба на интервал QTc было оценено у 46 здоровых мужчин и женщин в рандомизированном двойном слепом тщательном исследовании QT с применением плацебо и положительного контроля. В сверхтерапевтической дозе, которая в 4 раза превышала максимальную рекомендованную дозу, Калквенс не приводил к клинически значимому увеличению интервала QT/QTc (например, не превышал или равнялся 10 мс) (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»). Клиническая эффективность и безопасность Пациенты с ранее не леченным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Калквенс для лечения ранее не леченного ХЛЛ были оценены в рандомизированном мультицентровом открытом исследовании фазы 3 (ELEVATE-TN) с участием 535 пациентов. Пациенты получали лекарственные средства по следующим схемам лечения: Калквенс + обинутузумаб, Калквенс в качестве монотерапии или обинутузумаб + хлорамбуцил. В исследование ELEVATE-TN были включены пациенты в возрасте от 65 лет или пациенты в возрасте от 18 до 65 лет с сопутствующими заболеваниями, при этом 27,9% пациентов имели КК. Пациенты были рандомизированы в соотношении 1:1:1 на 3 группы и получали: - Калквенс+обинутузумаб (Калквенс+О): Калквенс принимали в дозе 100 мг дважды в сутки, начиная со дня 1 цикла 1, до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемого токсического эффекта. Обинутузумаб применяли со дня 1 цикла 2 в течение максимум 6 циклов терапии: в общей дозе 1000 мг – в дни 1 и 2 (100 мг в день 1 и 900 мг в день 2), 8 и 15 цикла 2, а затем 1000 мг в день 1 циклов 3-7. Каждый цикл длился 28 дней. - Калквенс в качестве монотерапии: Калквенс принимали в дозе 100 мг дважды в сутки до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемого токсического эффекта. - Обинутузумаб + хлорамбуцил (О + ХЛ): обинутузумаб и хлорамбуцил применяли в течение максимум 6 циклов терапии: обинутузумаб в общей дозе 1000 мг – в дни 1 и 2 (100 мг в день 2 и 900 мг в день 2); 1, а затем 1000 мг в день 1 циклов 2-6; хлорамбуцил в дозе 0,5 мг/кг – в дни 1 и 15 циклов 1–6. Каждый цикл длился 28 дней. Пациенты были стратифицированы по мутационному статусу делеции участка хромосомы 17p (по наличию или отсутствию), функциональному статусу по шкале ECOG (0 или 1 против 2) и географическому региону (Северная Америка и Западная Европа против других регионов). После подтверждения прогрессирования заболевания 45 пациентов, рандомизированных для получения комбинации О+ХЛ, перешли на Калквенс как монотерапию. В таблице 1 представлены основные демографические данные и характеристики заболевания исследуемой популяции.

Кровотечения У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии и в комбинации с бензузумабом, наблюдались массивные кровотечения, в том числе кровотечения с поражением центральной нервной системы и желудочно-кишечные кровотечения, некоторые с летальным исходом. Эти кровотечения наблюдались как у пациентов с тромбоцитопенией, так и без нее. В целом кровотечения, включая образование кровоподтеков и петехии, были менее тяжелыми (см. раздел «Побочные реакции»). Механизм развития кровотечений до конца не изучен. У пациентов, принимающих антитромботические лекарственные средства, может быть повышен риск развития кровотечений. В случае необходимости одновременного применения акалабрутиниба и антитромботических препаратов это следует делать с осторожностью, а пациенты должны находиться под пристальным медицинским наблюдением для выявления признаков кровотечений. Варфарин или другие антагонисты витамина К не следует принимать одновременно с лекарственным средством Калквенса. Следует учитывать пользу и риски временного прекращения приема лекарственного средства Калквенс на период не менее 3 дней до и после хирургического вмешательства. Инфекции У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии и в комбинации с бензузумабом, наблюдались инфекции (бактериальные, вирусные или грибковые) тяжелой степени, включая летальные. Эти инфекции преимущественно возникали при отсутствии нейтропении 3 или 4 степени тяжести, при этом нейтропеническая инфекция наблюдалась у 1,9% пациентов. Наблюдались случаи инфекций, вызванных реактивацией вируса гепатита В (ВГВ), опоясывающего герпеса, аспергиллезом, а также случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). Реактивация вирусов У пациентов, получавших Калквенс, отмечали случаи реактивации вируса гепатита B. До начала применения лекарственного средства Калквенс необходимо установить статус вируса гепатита B (ВГВ). Пациентам с положительными результатами серологических исследований вируса гепатита В перед началом лечения следует проконсультироваться с гепатологами. Следует наблюдать за состоянием таких пациентов и лечить согласно местным медицинским стандартам, чтобы предотвратить реактивацию вируса гепатита В. У пациентов, получавших Калквенс на фоне предварительной или сопутствующей иммуносупрессивной терапии, наблюдались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), некоторые с летальным исходом. Врачам следует учитывать риск развития ПМЛ при дифференциальной диагностике пациентов с новыми неврологическими, когнитивными или поведенческими признаками или симптомами или на фоне их ухудшения. В случае подозрения на развитие ПМЛ следует провести соответствующие диагностические обследования и приостановить терапию лекарственным средством Калквенс, пока наличие ПМЛ не будет исключено. При наличии каких-либо сомнений следует рассмотреть возможность направления к неврологу и проведения соответствующих диагностических обследований на ПМЛ, включая МРТ, желательно с контрастированием, анализ спинномозговой жидкости (СМР) на ДНК JC-вируса (полиомавирус) и повторные неврологические обследования. Для пациентов с повышенным относительно нормы риском возникновения оппортунистических инфекций следует рассмотреть возможность проведения профилактических мероприятий. Состояние пациентов следует контролировать по появлению признаков и симптомов инфекции и проводить необходимую терапию в соответствии с принятой практикой. Цитопения У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдались случаи цитопении 3 или 4 степени тяжести, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению, обусловленные лечением. Необходимо проводить развернутые анализы крови в соответствии с медицинскими показаниями (см. раздел «Побочные реакции»). Вторые первичные злокачественные новообразования У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдались вторые первичные злокачественные новообразования, включая кожные и не связанные с кожей злокачественные новообразования. Часто наблюдались случаи развития рака кожи. Следует наблюдать за состоянием пациентов в отношении развития рака кожи и рекомендовать пациентам избегать длительного пребывания на солнце (см. раздел «Побочные реакции»). Фибрилляция предсердий У пациентов с гемобластозами, получавших лекарственное средство Калквенс в качестве монотерапии и в комбинации с обинутузумабом, наблюдалась фибрилляция/мерцание предсердий. Состояние пациентов следует контролировать с целью выявления появления симптомов фибрилляции/мерцания предсердий (например, пальпитация, головокружение, обморок, боль в грудной клетке, одышка) и проводить электрокардиографию в соответствии с медицинскими показаниями (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий » и «способ применения и дозы»). У пациентов, у которых на фоне терапии лекарственным средством Калквенс развивается фибрилляция предсердий, следует провести тщательную оценку риска развития тромбоэмболической болезни. Для пациентов с высоким риском развития тромбоэмболической болезни следует рассмотреть проведение тщательно контролируемой терапии антикоагулянтами и альтернативные лекарственному средству Калквенса варианты терапии. Другие лекарственные средства Сопутствующее применение сильных или умеренных ингибиторов CYP3A с лекарственным средством Калквенс приводит к увеличению экспозиции акалабрутиниба в плазме крови и, соответственно, повышает риск токсичности. И напротив, сопутствующее применение индукторов CYP3A приводит к уменьшению экспозиции лекарственного средства Калквенса в плазме крови, поэтому существует риск недостаточной эффективности лечения. Следует избегать сопутствующего применения с сильными ингибиторами CYP3A. Необходимо временно прекратить терапию лекарственным средством Калквенс, если предполагается кратковременное применение таких ингибиторов (например, противоинфекционных препаратов в течение не более семи дней). По состоянию пациентов, принимающих умеренный ингибитор CYP3A, следует внимательно наблюдать с целью выявления признаков токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать сопутствующего применения с сильными индукторами CYP3A4 из-за риска отсутствия эффективности лечения. Калквенс содержит натрий В 1 дозе этого лекарственного средства содержится менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть его можно считать не содержащим натрия.

Симптомы и специфическое лечение передозировки акалабрутиниба не определены. В случае передозировки пациенты должны находиться под пристальным контролем для выявления возможных признаков или симптомов побочных реакций и в случае необходимости получать симптоматическое лечение.

Калквенс показан как монотерапия или в комбинации с обинутузумабом для лечения взрослых пациентов с ранее не леченным хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ). Калквенс показан как монотерапия для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ), получивших по крайней мере один курс терапии.

Это лекарственное средство должно назначать врач, имеющий опыт применения противоопухолевых препаратов. Применять только под наблюдением врача. Дозы Рекомендуемая доза составляет 100 мг акалабрутиниба дважды в сутки (что соответствует общей суточной дозе 200 мг). См. раздел информацию о дозировке в инструкции по медицинскому применению обинутузумаба. Интервал между дозами должен составлять около 12 часов. Терапию лекарственным средством Калквенс необходимо продолжать до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемого токсического эффекта.

Действующее вещество: acalabrutinib; 1 твердая капсула содержит акалабрутинибу 100 мг; Другие составляющие: силиконизированная микрокристаллическая целлюлоза; частично прежелатинизированный крахмал; натрия крахмалгликолят, тип A; магния стеарат; Состав твердой желатиновой оболочки капсулы: оболочка (желатин, железа оксид желтый (E 172), индиготин – FD&C Blue 2 (E 132), титана диоксид (E 171); этаноле, железа оксид черный (Е 172), пропиленгликоль, гидроксид аммония 28 %)).