Ta'sir etuvchi moddalar: indapamid - 1,5 mg, lizinopril dihidrat - 10,888 mg (lizinoprila ekvivalent - 10 mg).
Yordamchi moddalar: laktaza monohidrat; kaltsiy gidrofosfat dihidrat; gipromelloza (tip 2208); mannitol; makkajo'xori kraxmal; mikrokristallotsellyuloza (tip 102); kroskarmelloza natriy; talk; magniy stearat; silika dioksid kolloid suvsiz; opadrai II 85F18422 oq (o'z ichiga oladi: polivinil spirti, titanning dioksidi, makrogol-3350, talk); qattiq jelatin kapsulasi (o'z ichiga oladi: bo'yoq purpurni (Ponso 4R), titanning dioksidi, jelatin, suv).
14 kapsula PVC/PE/PVDC va alyuminiy folga blisterida. 1, 2, 4, 8 blisterni qo'llanma bilan birga qog'oz qutiga joylashtiriladi.

–        Lizinopril yoki boshqa APEF inhibitorlariga yuqori sezgirlik.

–        Indapamid yoki boshqa sulfonamid hosilalariga yuqori sezgirlik.

–        Preparatning yordamchi moddalariga yuqori sezgirlik.

–        APEF inhibitorlarini qo'llash bilan bog'liq angionevrotik shish tarixida, shu jumladan, Kvinke shishi.

–        Meros bo'lib o'tadigan yoki idiopatik angionevrotik shish.

–        Og'ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi <30 ml/min).

–        Jigar encefalopatiyasi yoki jigar funksiyasining og'ir buzilishi.

–        Gipokalemiya.

–        Diroton® Plus preparati va aliiskirenni o'z ichiga olgan preparatlarni bir vaqtda qo'llash, diabetga chalingan bemorlar va/ yoki o'rtacha yoki og'ir buyrak funksiyasi buzilishi (glomerulyar filtratsiya tezligi (GFT) 60 ml/min/1,73 m2 tananing yuzasi maydoni dan kam).

–        Diabetik nefropatiyaga ega bemorlarda angiotenzin II retseptor antagonistlari (ARA II) bilan bir vaqtda qo'llash.

–        Angionevrotik shish rivojlanishining yuqori xavfi bilan bog'liq bo'lgan neytral endopeptidaza inhibitorlari (masalan, sakubitrilni o'z ichiga olgan preparatlar) bilan bir vaqtda qo'llash.

–        Homiladorlik va emizish davri.

–        18 yoshgacha bo'lgan yosh (samaradorlik va xavfsizlik aniqlanmagan).

–        Laktoza intoleransi, galaktozemiya, glukoza va galaktoza malabsorbtsiya sindromi.

Aorta stenozu, gipertrofik obstruktiv kardiomiopatiya, miya qon tomir kasalliklari (shu jumladan, miya qon aylanishi yetishmovchiligi), ishemik yurak kasalligi, koronar yetishmovchilik, og'ir autoimmun tizimli bog'lanish to'qimalari kasalliklari (shu jumladan, sistemali qizil lupus, skleroderma), mielosupressiya, diabet, giperkalemiya, ikki tomonlama buyrak arteriyalari stenozu, yagona buyrakda buyrak arteriyasi stenozu, buyrak transplantatsiyasidan keyingi holat, buyrak yetishmovchiligi, azotemiya, birlamchi aldosteronizm, tuz cheklangan dietasi, aylanma qon hajmining kamayishi bilan bog'liq holatlar (shu jumladan, qusish va diareya), qari bemorlar, jigar yetishmovchiligi.

Zaif bemorlar yoki boshqa antiaritmik preparatlar va QT intervalini uzaytirishi mumkin bo'lgan preparatlar bilan kombinatsiyalangan terapiya oladigan bemorlar, shuningdek, "pirouette" turidagi polimorfik ventrikulyar takikardiya (boshqa dori vositalari bilan o'zaro ta'sir bo'limiga qarang); aliiskirenni o'z ichiga olgan preparatlar yoki angiotenzin II retseptor antagonistlari (ARA II) bilan bir vaqtda qo'llash (RAASning ikki tomonlama blokadasi natijasida arterial gipotenziya, giperkalemiya va buyrak yetishmovchiligi rivojlanish xavfi oshadi); suv-elektrolit muvozanatining buzilishi; EKGda QT intervalining uzayishi; yuqori oqimli membranalar bilan gemodializ o'tkazish yoki desensibilizatsiya, LPNP aferezasi jarayonidan oldin; qon serumida yuqori miqdorda siydik kislota; gipoparatiroidizm; qora irqqa mansub bemorlar; sportchilar (dopinga qarshi nazoratda ijobiy javob berishi mumkin). 

Nojo'ya reaktsiyalar chastotasi alohida lizinopril va indapamid uchun taqdim etilgan. Quyidagi nojo'ya dori vositalari reaktsiyalari lizinopril va indapamidning izolyatsiyalangan qo'llanilishi paytida qayd etilgan.

Chastota quyidagicha aniqlanadi:

Juda tez-tez — 1/10 tayinlash (≥10%).

Tez-tez — 1/100 tayinlash (≥1% va <10%).

Kamdan-kam — 1/1000 tayinlash (≥0,1% va <1%).

Juda kam — 1/10000 tayinlash (≥0,01% va <0,1%).

Juda juda kam — 1/10000 tayinlashdan kam (<0,01%).

Chastota noma'lum (chastotani mavjud ma'lumotlar asosida baholash mumkin emas).

Har bir chastota guruhida nojo'ya reaktsiyalar jiddiylik darajasiga ko'ra kamayish tartibida taqdim etilgan.

Eng ko'p uchraydigan nojo'ya reaktsiyalar, xususan dermatologik, allergik va astmatik reaktsiyalarga moyil bo'lgan bemorlarda, shuningdek makulopapulyar toshma bo'lgan yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari haqida xabar berilgan. Nojo'ya reaktsiyalarning katta qismi (laboratoriya va klinik o'zgarishlar) dozaga bog'liq xarakterga ega.

Juda kam: trombotsitopeniya, leykopeeniya, agranulotsitoz, aplastik anemiya, gemolitik anemiya.

Juda kam: giperkaltsiyemiya.

Chastota noma'lum: kaliy konsentratsiyasining pasayishi va gipokaliemiya rivojlanishi, ayniqsa xavf guruhiga kiruvchi bemorlar uchun ahamiyatli, giponatriemiya (qarang "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limi).

Kamdan-kam: charchoq, bosh og'rig'i, paresteziya, vertigo.

Chastota noma'lum: hushdan ketish.

Chastota noma'lum: ko'rish buzilishlari (shu jumladan diplopiya), miopiya, ko'rishning noaniqligi, xoriodeal to'planish (qarang "Maxsus ko'rsatmalar").

Juda kam: aritmiya.

Chastota noma'lum: ventrikulyar takikardiya "piruet" turi (potensial ravishda o'limga olib kelishi mumkin) (qarang "Boshqa dori vositalari bilan o'zaro ta'sir" va "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limlari).

Juda kam: jiddiy arterial gipotenziya.

Kamdan-kam: qusish.

Juda kam: qayt qilish, ich qotishi, og'izda quruqlik.

Juda juda kam: pankreatit.

Juda kam: jigar funksiyasining buzilishi.

Chastota noma'lum: jigar yetishmovchiligi holatida jigar encefalopatiyasining rivojlanishi mumkin (qarang "Qarshi ko'rsatmalar" va "Maxsus ko'rsatmalar"); gepatit.

Tez-tez: yuqori sezuvchanlik reaktsiyalari, makulopapulyar toshma.

Kamdan-kam: purpura.

Juda kam: angionevrotik shish, qichish, toksik epidermal nekroliz, Stevens-Jonson sindromi.

Chastota noma'lum: o'tkir sistemali qizil bo'ronli lupus bilan bemorlarning holatining yomonlashishi, fotosezuvchanlik (qarang "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limi).

Juda kam: buyrak yetishmovchiligi.

Chastota noma'lum: EKGda QT intervalining uzayishi (qarang "Boshqa dori vositalari bilan o'zaro ta'sir" va "Maxsus ko'rsatmalar" bo'limlari); siydik kislota va glyukoza konsentratsiyasining oshishi, "jigar" fermentlarining faolligining oshishi.

Klinik tadqiqotlarda 10% bemorlarda gipokaliemiya (plazma qonida kaliy miqdori 3,4 mmol/l dan kam) va 4% bemorlarda — 3,2 mmol/l 4–6 hafta davolanishdan so'ng qayd etilgan. 12 hafta o'tgach, plazma qonida kaliy miqdori o'rtacha 0,23 mmol/l ga kamaydi.

Eng keng tarqalgan nojo'ya reaktsiyalar bosh aylanishi, bosh og'rig'i, charchoq, diareya, quruq yo'tal va qayt qilishdir.

Kamdan-kam: gemoglobin va gematokrit miqdorining pasayishi.

Juda kam: suyak iligi qon ishlab chiqarishining bostirilishi, leykopeeniya, neytropeeniya, agranulotsitoz, trombotsitopeniya, anemiya, gemolitik anemiya, limfadenopatiya.

Juda kam: autoimmun buzilishlar.

Kamdan-kam: antidiuretik gormonning noaniq sekretsiya sindromi.

Juda kam: gipoglikemiya.

Kamdan-kam: emotsional labillik, uyqu buzilishlari, gallyutsinatsiyalar.

Kamdan-kam: ongni chalkashtirish.

Chastota noma'lum: depressiya.

Tez-tez: bosh aylanishi, bosh og'rig'i.

Kamdan-kam: paresteziya, ta'm buzilishi, vertigo.

Juda kam: parosmiya (hidni buzilish).

Chastota noma'lum: hushdan ketish.

Kamdan-kam: yurak urishi hissi, miokard infarkti (ADning jiddiy pasayishi natijasida xavf guruhidagi bemorlarda), takikardiya.

Tez-tez: ortostatik gipotenziya va unga bog'liq simptomlar.

Kamdan-kam: o'tkir miya qon aylanishining buzilishi (ADning jiddiy pasayishi natijasida xavf guruhidagi bemorlarda), Reyno sindromi.

Tez-tez: yo'tal.

Kamdan-kam: rinitt.

Juda kam: bronxospazm, allergik alveolit, eozinofilik pnevmoniya, sinusit.

Tez-tez: diareya, qusish.

Kamdan-kam: dispepsiya, qorin og'rig'i, qayt qilish.

Kamdan-kam: og'izda quruqlik.

Juda kam: pankreatit, angionevrotik ichak shishi.

Juda kam: jigar hujayrali va xolestatik gepatit, saraton, jigar yetishmovchiligi.

Kamdan-kam: teri qichishi, toshma.

Kamdan-kam: yuqori sezuvchanlik/ angionevrotik shish (yuz, qo'llar, lablar, til, ovoz simlari va/yoki girtakning angionevrotik shishi, angionevrotik shish, qichish, alopesiya, psoriaz).

Juda kam: ko'p shaklli eritema, toksik epidermal nekroliz, Stevens-Jonson sindromi, vulgar pufak, terlash, benign limfadenoz terisi* (*– quyidagi simptomlardan birini yoki bir nechtasini o'z ichiga olishi mumkin bo'lgan simptomlar kompleksi haqida xabar berilgan: isitma, vaskulit, miyalgiya, artralgiya/ artrit, antinuklear antitelarga (ANA) ijobiy reaktsiya, eritrositlarning cho'kishi tezligining oshishi (SОE), eozinofiliya va leykotsitoz, teri toshmasi, fotosensibilizatsiya yoki terida boshqa o'zgarishlar).

Tez-tez: buyrak funksiyasining buzilishi.

Kamdan-kam: o'tkir buyrak yetishmovchiligi, uremiya.

Juda kam: oliguriya, anuriya.

Kamdan-kam: potensiyaning pasayishi.

Kamdan-kam: ginekomaştiya.

Kamdan-kam: ortiqcha charchoq, asteniya.

Kamdan-kam: giperkaliemiya, "jigar" fermentlarining faolligining oshishi, kreatinin va urea konsentratsiyasining oshishi.

Juda kam: giperebilirubinemiya, giponatriemiya. 

Indapamidning ortiqcha dozada toksik ta'sirlari hatto juda yuqori dozalar (40 mg gacha, ya'ni terapevtik dozaning 27 baravar yuqorisi) bilan qayd etilmagan.

Dori vositasining o'tkir zaharlanish belgilari asosan suv-elektrolit muvozanatining buzilishiga (giponatriemiya, gipokaliemiya) bog'liq. Ortqacha dozalanishning klinik namoyishlari qorin og'rig'i, qusish, qon bosimining pasayishi, mushtlashish, bosh aylanishi, uyquchanlik, ongni chalkashtirish, poliuriya yoki oliguriyani o'z ichiga olishi mumkin, bu esa gipovolemiya hisobiga anuriya keltirib chiqaradi.

Favqulodda yordam tadbirlari dori vositasini organizmdan chiqarish, oshqozonni yuvish va/yoki faol uglerod qabul qilish va suv-elektrolit muvozanatini tiklashni o'z ichiga oladi.

Qon bosimining sezilarli darajada pasayishi, og'izda quruqlik, uyquchanlik, siydikni ushlab qolish, ich qotishi, xavotir, asabiylik.

Simptomatik terapiya, 0,9% natriy xlorid eritmasini venaga kiritish va vazopressorlar (qarshi ko'rsatmalar bo'lmasa), qon bosimini nazorat qilish, suv-elektrolit muvozanatini nazorat qilish. Gemodializ o'tkazish mumkin (qarang "Maxsus ko'rsatmalar" – "Gemodializda bo'lgan bemorlar"). 

В случае госпитализации сообщите лечащему врачу, что Вы принимаете препарат Диротон® Плюс.

При применении препарата Диротон® Плюс необходимо учитывать особые указания, касающиеся отдельных компонентов препарата.

При назначении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков пациентам с нарушением функции печени возможно развитие печеночной энцефалопатии, особенно при наличии электролитного дисбаланса. В этом случае необходимо прекратить применение диуретиков.

При применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков отмечались случаи фотосенсибилизации (см. раздел «Побочное действие»). При развитии фотосенсибилизации на фоне терапии показана отмена этих препаратов. При необходимости продолжить лечение рекомендована защита кожи от солнечных лучей или искусственного УФ‑излучения.

Содержание натрия в плазме крови

Содержание натрия в плазме крови необходимо определить до начала лечения. В течение всего срока терапии показан регулярный контроль данного параметра. Необходим постоянный мониторинг содержания натрия в плазме крови, так как в начале терапии подобное снижение может не сопровождаться появлением патологических симптомов. Мониторинг содержания натрия следует проводить особенно тщательно у пациентов с циррозом печени и у пожилых пациентов (см. разделы «Побочное действие» и «Передозировка»).

Все диуретические препараты могут вызывать гипонатриемию, приводящую иногда к крайне тяжелым последствиям. Гипонатриемия и гиповолемия могут приводить к обезвоживанию и ортостатической гипотензии. Сопутствующее снижение ионов хлора может приводить к вторичному компенсаторному метаболическому алкалозу: частота и степень выраженности этого эффекта незначительны.

Содержание калия в плазме крови

На фоне терапии тиазидными и тиазидоподобными диуретиками возможно резкое снижение содержания калия в плазме крови, а также развитие гипокалиемии. Необходимо предотвращать риск развития гипокалиемии (<3,4 ммоль/л) у следующих групп пациентов: пожилые пациенты, ослабленные пациенты, пациенты, получающие сочетанную медикаментозную терапию, пациенты с циррозом печени, периферическими отеками и асцитом, ишемической болезнью сердца, сердечной недостаточностью. У таких пациентов гипокалиемия усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов и повышает риск развития аритмий. Кроме этого, к группе высокого риска относятся пациенты с удлиненным интервалом QT, как врожденным, так и вызванным лекарственными препаратами.

Гипокалиемия, также, как и брадикардия, представляет собой состояние, которое способствует развитию тяжелых аритмий и, особенно, полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которые могут привести к летальному исходу. Показан регулярный контроль содержания калия в плазме крови у этих групп пациентов, начиная с первой недели лечения. При выявлении гипокалиемии показано назначение соответствующей терапии.

Содержание кальция в плазме крови

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики снижают выведение кальция почками, что приводит к незначимому временному повышению содержания кальция в плазме крови. Гиперкальциемия с клиническими проявлениями может быть результатом ранее недиагностированного гиперпаратиреоза. В таком случае необходима отмена диуретиков до исследования функции паращитовидных желез.

Глюкоза плазмы крови

Показан контроль концентрации глюкозы у пациентов с сахарным диабетом, особенно при наличии гипокалиемии.

Мочевая кислота

У пациентов с подагрой возможно увеличение частоты приступов или обострение течения подагры.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики наиболее эффективны у пациентов с нормальной или несколько сниженной функцией почек (креатинин плазмы крови у взрослых <25 мг/л или 220 мкмоль/л). Концентрация креатинина в плазме крови у пожилых пациентов оценивается в зависимости от возраста, массы тела и пола.

В начале лечения у пациентов отмечается снижение скорости клубочковой фильтрации из‑за гиповолемии, которая может быть связана с потерей воды и ионов натрия вследствие действия диуретиков. В связи с этим возможно повышение концентрации мочевой кислоты и креатинина в плазме крови. При отсутствии нарушения функции почек подобная транзиторная функциональная почечная недостаточность, как правило, проходит без осложнений, однако общее состояние пациентов может ухудшаться при наличии почечной недостаточности.

Сульфаниламиды или производные сульфаниламида, могут вызывать идиосинкратические реакции, приводящие к развитию хориоидального выпота с дефектом поля зрения, острой кратковременной миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы включают потерю остроты зрения или боль в глазах, которые возникают, как правило, в течение нескольких часов или недель после начала приема лекарственного средства. При отсутствии лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. При проявлении симптомов необходимо как можно скорее прекратить прием препарата. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут быть аллергические реакции на сульфаниламиды или пенициллин в анамнезе.

Индапамид может давать положительный результат допинг-теста у спортсменов.

Препарат содержит лактозу, поэтому его нельзя принимать пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Наиболее часто значимое снижение АД связано с гиповолемией, вызванной применением диуретиков, снижением количества соли в пище, диализом, диареей или рвотой (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами», «Побочное действие»). У пациентов с ХСН, независимо от того, связана ли она с почечной недостаточностью, возможно развитие артериальной гипотензии. Обнаружено, что у пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью такое состояние возникает чаще в связи с назначением высоких доз диуретиков, гипонатриемией или нарушением функции почек. У таких пациентов требуется тщательный врачебный контроль (показан тщательный подбор доз лизиноприла и диуретиков). Те же указания касаются пациентов с ишемической болезнью сердца и цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту.

При значимом снижении АД пациенту необходимо принять горизонтальное положение; возможно внутривенное введение 0,9% раствора хлорида натрия.

Транзиторные гипотензивные реакции не являются противопоказанием к применению следующей дозы лизиноприла.

У пациентов с ХСН с нормальным или сниженным АД применение лизиноприла может привести к снижению АД; обычно это не служит основанием для отмены препарата. Если артериальная гипотензия сопровождается клиническими проявлениями, следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене лизиноприла.

У пациентов с риском развития симптоматической артериальной гипотензии (при низкосолевой или бессолевой диете), независимо от наличия гипонатриемии, а также у пациентов, получающих диуретики в высоких дозах, необходимо компенсировать гиповолемию или недостаток натрия до начала лечения.

Необходимо контролировать АД при приеме первой дозы лизиноприла.

Рекомендовано стандартное лечение (тромболитики, ацетилсалициловая кислота, бета-адреноблокаторы). Лизиноприл можно применять в сочетании с внутривенным введением нитроглицерина или с применением трансдермальной формы нитроглицерина.

У пациентов с острым инфарктом миокарда и риском дальнейшего ухудшения гемодинамики, ухудшением симптоматики после назначения вазодилататоров терапию лизиноприлом начинать не следует. К таким пациентам относятся пациенты с систолическим АД ≤100 мм рт. ст., и пациенты с кардиогенным шоком. У пациентов с систолическим АД ≤120 мм рт. ст. в течение первых трех дней после инфаркта миокарда показано снижение дозы. У пациентов с систолическим АД ≤100 мм рт. ст. поддерживающая доза должна быть снижена до 5 мг (или временно до 2,5 мг). У пациентов со стойкой артериальной гипотензией (систолическое АД <90 мм рт. ст. в течение 1 часа или более) показана отмена лизиноприла.

У пациентов с ХСН значимое снижение АД на фоне назначения ингибиторов АПФ может привести к усугублению нарушения функции почек. Зарегистрированы случаи острой почечной недостаточности.

У пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной почки на фоне применения ингибиторов АПФ отмечалось повышение концентрации мочевины и креатинина сыворотки крови; обычно такие нарушения носили временный характер и прекращались после отмены терапии. Они чаще возникали у пациентов с почечной недостаточностью.

Пациентам с острым инфарктом миокарда и выраженным нарушением функции почек (концентрация креатинина сыворотки крови >177 мкмоль/л и/или протеинурия >500 мг/сут) лизиноприл противопоказан. При развитии нарушений функции почек во время лечения (концентрация креатинина сыворотки крови >265 мкмоль/л или удвоение в сравнении с исходным показателем) показана отмена лизиноприла.

В редких случаях на фоне применения ингибиторов АПФ, включая лизиноприл, отмечалось развитие ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани. В таких случаях требуется немедленная отмена лизиноприла; показан контроль состояния пациентов до полного разрешения симптоматики. Обычно ангионевротический отек лица и губ носит временный характер и не требует лечения; тем не менее, возможно назначение антигистаминных препаратов. Ангионевротический отек гортани может быть причиной смерти. Отек языка, надгортанника или гортани может привести к вторичной обструкции дыхательных путей. В таком случае необходимо немедленно ввести 0,3–0,5 мл 1:1000 раствора адреналина подкожно, а также обеспечить проходимость дыхательных путей.

В редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой или рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне C1‑эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии органов брюшной полости, ультразвукового исследования или во время хирургического вмешательства. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибиторов АПФ. Поэтому у пациентов с болью в области живота, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.

У пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с приемом ингибиторов АПФ, риск его развития при применении ингибиторов АПФ выше (см. «Противопоказания»).

В очень редких случаях у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, во время проведения десенсибилизации ядом перепончатокрылых насекомых возможно развитие жизнеугрожающих анафилактических реакций, поэтому необходимо временно отменять ингибиторы АПФ перед проведением десенсибилизации.

Анафилактические реакции также возникали у пациентов, которым проводился гемодиализ с использованием диализных мембран с высокой проницаемостью (например, AN69) при сопутствующем применении ингибиторов АПФ. У таких пациентов показано использование других диализных мембран или других гипотензивных препаратов.

Терапия ингибиторами АПФ может вызывать кашель, что следует учитывать при проведении дифференциальной диагностики. Длительный сухой кашель обычно прекращается после отмены ингибиторов АПФ.

Применение гипотензивных препаратов при объемном хирургическом вмешательстве или во время проведения общей анестезии может привести к угнетению образования ангиотензина II вследствие компенсаторной секреции ренина. Значимое снижение АД, ассоциируемое с этим эффектом, можно предотвратить увеличением объема циркулирующей крови.

Пациенты, принимающие ингибиторы АПФ, должны сообщить об этом хирургу/анестезиологу до проведения хирургического вмешательства (включая стоматологические процедуры).

Сообщалось о случаях гиперкалиемии.

К факторам риска гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, сахарный диабет, терапия калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен и амилорид), применение препаратов калия и заменителей соли на основе калия, особенно у пациентов с нарушением функции почек.

При необходимости комбинированного применения лизиноприла и этих препаратов показан регулярный контроль содержания калия в плазме крови.

Доказано, что одновременное назначение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена повышает риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек (включая острую почечную недостаточность). Таким образом, не рекомендуется комбинированное назначение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II или алискирена для двойной блокады РААС.

Если есть абсолютные показания к двойной блокаде РААС, то она должна проводиться под тщательным наблюдением специалиста с частым контролем АД, функции почек и содержания электролитов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.

На фоне приема ингибиторов АПФ могут возникать нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. С особой осторожностью следует назначать препарат Диротон® Плюс пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, на фоне приема иммунодепрессантов, аллопуринола или прокаинамида или при комбинации этих факторов риска, особенно пациентам с нарушенной функцией почек. У некоторых пациентов возникали тяжелые инфекции, в ряде случаев устойчивые к интенсивной антибиотикотерапии. При назначении препарата Диротон® Плюс таким пациентам рекомендуется периодически контролировать количество лейкоцитов в плазме крови. Пациенты должны сообщать врачу о любых признаках инфекционных заболеваний (например, боль в горле, лихорадка).

Ингибиторы АПФ должны с осторожностью назначаться пациентам с митральным стенозом, а также пациентам с обструкцией выходного тракта левого желудочка (аортальный стеноз, гипертрофическая кардиомиопатия).

Очень редко на фоне приема ингибиторов АПФ возникает холестатическая желтуха. При прогрессировании этого синдрома развивается фульминантный некроз печени, иногда с летальным исходом. Механизм развития этого синдрома неясен. При появлении желтухи или значительного повышения активности «печеночных» ферментов на фоне приема ингибиторов АПФ следует отменить препарат Диротон® Плюс и тщательно наблюдать пациента.

У пациентов негроидной расы чаще, чем у представителей других рас, на фоне приема ингибиторов АПФ развивается ангионевротический отек. Ингибиторы АПФ, возможно, оказывают менее выраженное антигипертензивное действие у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. Возможно, это различие обусловлено тем, что у пациентов с артериальной гипертензией негроидной расы чаще отмечается низкая активность ренина.

Препарат содержит лактозы моногидрат. Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не должны принимать данный препарат.

Препарат содержит маннитол. Может оказывать слабое слабительное действие.

Препарат Диротон® Плюс, 1,5 мг + 10 мг, капсулы с модифицированным высвобождением, и Диротон® Плюс, 1,5 мг + 20 мг, капсулы с модифицированным высвобождением, содержит краситель пунцовый (Понсо 4R). Может вызывать аллергические реакции.

Отсутствуют данные о влиянии препарата Диротон® Плюс на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Учитывая возможность чрезмерного снижения АД, риск развития головокружения, сонливости и подобных побочных эффектов, пациенты должны соблюдать осторожность при выполнении потенциально опасной деятельности, требующей особого внимания и быстрой реакции. 

При совместном применении индапамида и препаратов лития, также, как и при соблюдении бессолевой диеты, возможно повышение содержания лития в плазме крови за счет снижения выведения, что приводит к интоксикации. При необходимости возможно комбинированное применение диуретиков с препаратами лития, однако необходимо тщательно подбирать дозу препаратов и проводить регулярный контроль содержания лития в плазме крови.

–        Антиаритмические препараты IA класса (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид).

–        Антиаритмические препараты III класса (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид).

–        Некоторые нейролептики: фенотиазины (хлорпромазин, циамемазин, левомепромазин, тиоридазин, трифлуоперазин), бензамиды (амисульприд, сульпирид, сультоприд, тиаприд), бутирофеноны (дроперидол, галоперидол).

–        Другие: бепридил, цизаприд, дифеманил, эритромицин (внутривенно (в/в)), галофантрин, мизоластин, пентамидин, спарфлоксацин, моксифлоксацин, астемизол, винкамин (в/в).

Повышенный риск желудочковой аритмии, в частности нарушений сердечного ритма — аритмий типа «пируэт» (фактор риска — гипокалиемия).

Показано определение содержания калия в плазме крови и, при необходимости, его коррекция до начала комбинированного применения индапамида и вышеуказанных препаратов. Необходим контроль клинического состояния пациента, содержания электролитов в плазме крови и ЭКГ.

Пациенты с гипокалиемией должны принимать препараты, которые не вызывают полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Возможно снижение антигипертензивного эффекта индапамида.

При существенной потере жидкости возможно развитие острой почечной недостаточности (за счет снижения клубочковой фильтрации). Показано восполнение потери жидкости и тщательный контроль функции почек в начале лечения.

Применение ингибиторов АПФ у пациентов со сниженным содержанием натрия в плазме крови (особенно у пациентов со стенозом почечной артерии) сопровождается риском внезапной артериальной гипотензии и/или острой почечной недостаточности. Пациентам с артериальной гипертензией и возможным снижением содержания натрия в плазме крови в связи с назначением диуретиков показано:

–        Отмена диуретиков за три дня до назначения ингибиторов АПФ. В дальнейшем, при необходимости, возможно возобновление приема некалийсберегающего диуретика.

–        Или начинать терапию ингибитором АПФ с низких доз с постепенным увеличением дозы при необходимости.

В случае хронической сердечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ следует начинать с самых низких доз с возможным предварительным снижением дозы диуретиков. Во всех случаях показан контроль функции почек в первые недели после назначения ингибитора АПФ (концентрации креатинина в плазме крови).

Повышение риска гипокалиемии (аддитивный эффект).

Показан регулярный контроль содержания калия в плазме крови и, при необходимости, его коррекция. Особого внимания требуют пациенты, получающие сердечные гликозиды. Рекомендовано применение слабительных средств, которые не стимулируют кишечную моторику.

Сообщалось об усилении антигипертензивного действия.

Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и контролировать функцию почек в начале лечения.

Гипокалиемия усиливает токсические эффекты сердечных гликозидов.

При комбинированном применении индапамида и сердечных гликозидов показан контроль содержания калия в плазме крови, а также ЭКГ. При необходимости следует провести коррекцию терапии.

Калийсберегающие диуретики (амилорид, спиронолактон, триамтерен, эплеренон) Комбинированное назначение калийсберегающих диуретиков и индапамида эффективно у некоторых пациентов. Несмотря на это, нельзя игнорировать риск развития гипокалиемии или гиперкалиемии (особенно у пациентов с сахарным диабетом или почечной недостаточностью).

Показан контроль и, при необходимости, коррекция содержания калия в плазме крови, а также контроль ЭКГ.

Функциональная почечная недостаточность, которая может возникнуть при применении диуретиков, особенно петлевых, повышает риск молочнокислого ацидоза при сочетанном применении метформина.

Не следует применять метформин при концентрации креатинина более 15 мг/л (135 мкмоль/л) у мужчин и 12 мг/л (110 мкмоль/л) у женщин.

Дегидратация при применении диуретиков может повышать риск развития острой почечной недостаточности, особенно при применении йодсодержащих контрастных препаратов в высоких дозах.

Необходимо восполнить потерю жидкости до назначения йодсодержащих рентгеноконтрастных препаратов.

Препараты этих классов усиливают антигипертензивный эффект индапамида и повышают риск ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

При комбинированном применении повышается риск гиперкальциемии за счет снижения выведения ионов кальция почками.

Возможно повышение концентрации креатинина в плазме крови при неизмененной концентрации циркулирующего циклоспорина, даже при нормальном объеме циркулирующей крови и содержании натрия в плазме крови.

Кортикостероидные препараты, тетракозактид (при системном применении) Снижение антигипертензивного действия (задержка жидкости и ионов натрия, вызванная кортикостероидами).

Одновременный прием ингибиторов АПФ с алискиреном и алискиренсодержащими препаратами у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) противопоказан.

Назначение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано пациентам с диабетической нефропатией.

В литературе сообщалось, что у пациентов с установленным атеросклеротическим заболеванием, хронической сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней одновременная терапия ингибитором АПФ и АРА II связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС. Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и АД.

Одновременный прием лизиноприла с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратами калия, калийсодержащими заменителями соли ассоциирован с повышенным риском гиперкалиемии, особенно у пациентов с нарушением функции почек (дополнительные эффекты, связанные с гиперкалиемией). Ингибиторы АПФ не должны применяться одновременно с веществами, повышающими содержание калия в плазме крови, за исключением случаев гипокалиемии. Сочетание лизиноприла и указанных выше средств не рекомендуется. Если, тем не менее, одновременное применение показано, их следует применять, соблюдая меры предосторожности и регулярно контролируя содержание калия в сыворотке крови.

При одновременном применении препаратов лития и ингибиторов АПФ может отмечаться обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке крови и связанные с этим токсические эффекты. Одновременное применение лизиноприла и препаратов лития не рекомендуется. При необходимости проведения такой терапии следует проводить регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

Эпидемиологические исследования показали, что совместное применение ингибиторов АПФ и гипогликемических средств (инсулин, гипогликемические средства для приема внутрь) может усиливать их гипогликемическое действие вплоть до развития гипогликемии. Данный эффект вероятнее всего можно наблюдать в течение первых недель одновременной терапии, а также у пациентов с нарушением функции почек.

Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать уровень АД и, в случае необходимости, корректировать дозу гипотензивных препаратов.

У пациентов, принимающих диуретики, особенно выводящие жидкость и/или соли, в начале терапии ингибитором АПФ может наблюдаться значительное снижение АД. Риск развития антигипертензивных эффектов можно уменьшить путем отмены диуретического средства, восполнением потери жидкости или солей перед началом терапии ингибиторами АПФ. При артериальной гипертензии у пациентов с предшествующей терапией диуретиками, которая могла привести к избыточному выведению жидкости и/или солей, диуретики должны быть отменены до начала применения препарата Диротон® Плюс.

Функция почек (концентрация креатинина) должна контролироваться в первые недели применения препарата Диротон® Плюс.

Одновременное применение ингибиторов АПФ с НПВП (ацетилсалициловая кислота в дозе, оказывающей противовоспалительное действие, ингибиторы циклооксигеназы‑2 (ЦОГ‑2) и неселективные НПВП) может привести к снижению антигипертензивного действия ингибиторов АПФ. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП может приводить к ухудшению функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности и увеличению содержания калия в сыворотке крови, особенно у пациентов со сниженной функцией почек. Следует соблюдать осторожность при назначении данной комбинации, особенно у пожилых пациентов. Пациентам необходимо компенсировать потерю жидкости и тщательно контролировать функцию почек как в начале лечения, так и в процессе лечения.

Одновременное применение эстрамустина с ингибиторами АПФ сопровождается повышенным риском развития ангионевротического отека.

Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).

При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее, чем через 36 часов после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 часов после отмены ингибиторов АПФ.

Линаглиптин, саксаглиптин, ситаглиптин, вилдаглиптин — при совместном применении с ингибиторами АПФ возрастает риск возникновения ангионевротического отека вследствие подавления активности дипептидилпептидазы‑4 (ДПП‑4) глиптином.

Возможно усиление антигипертензивного эффекта препарата. Следует соблюдать осторожность при одновременном назначении с нитроглицерином, другими нитратами или другими вазодилататорами, поскольку при этом возможно дополнительное снижение АД.

Одновременное применение с антацидами и колестирамином приводит к подавлению желудочно-кишечной абсорбции.

При совместном приеме возможно усиление действия лизиноприла.

Симпатомиметики могут ослаблять антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ.

Одновременное применение миорелаксантов с ингибиторами АПФ может приводить к выраженному снижению артериального давления.

При применении ингибиторов АПФ, в том числе лизиноприла, пациентами, получающими внутривенно препарат золота (натрия ауротиомалат), были описаны редкие случаи нитритоидных реакций (симптомокомплекс, включающий в себя гиперемию кожи лица, тошноту, артериальную гипотензию, которые могут быть очень тяжелыми) после введения инъекционного препарата, содержащего золото (например, натрия ауротиомалата), регистрировались чаще у пациентов, получающих лечение ингибиторами АПФ.

Повышенный риск развития гиперкалиемии.

При одновременном применении с СИОЗС возможно развитие выраженной гипонатриемии.

Возможно развитие лейкопении.

В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта. 

Farmakokinetika

Ta'sir etuvchi modda maxsus matritsa-noshirga qo'llanilgan bo'lib, bu indapamidning oshqozon-ichak traktida sekin va nazorat qilinadigan ozod bo'lishini ta'minlaydi.

Ozod bo'lgan indapamid oshqozon-ichak traktida tez va to'liq so'riladi. Ovqat iste'moli indapamidning so'rilish vaqtini ozgina oshiradi, lekin absorbsiya miqdoriga ta'sir qilmaydi.

Cmax indapamid 12 soatdan keyin bir martalik qabul qilishdan keyin erishiladi. Dori vositasining ko'p marta qabul qilinishi dori konsentratsiyasining qon plazmasidagi o'zgarishlarini yumshatadi.

Dori vositasining so'rilish ko'rsatkichlarida individual farqlar kuzatiladi.

Taxminan 79% dori plazma oqsillari bilan bog'lanadi. Yarim hayot davri (T1/2) 14–24 soatni tashkil etadi (o'rtacha, 18 soat). Muvozanatli konsentratsiyalar terapiya boshlangandan keyin 7 kunda erishiladi. Ko'p marta qabul qilish dori vositasining to'planishiga olib kelmaydi.

Indapamid asosan faol bo'lmagan metabolitlar shaklida buyraklar (qabul qilingan dozaning 70%) va ichak orqali (22%) chiqariladi.

Indapamidning farmakokinetikasi buyrak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda o'zgarmaydi.

Lizinoprilni ichga qabul qilganda oshqozon-ichak traktida dori vositasining taxminan 25% so'riladi. Ovqat iste'moli so'rilishga ta'sir qilmaydi. O'rtacha absorbsiya darajasi — 30%; biofaollik — 29%.

Plazma oqsillari bilan bog'lanish darajasi past. Lizinopril qon-miya to'sig'idan yomon o'tadi.

Lizinopril inson organizmida biotransformatsiyaga uchramaydi.

Yarim hayot davri (T1/2) — 12 soat.

Surunkali yurak yetishmovchiligi (SYY) bo'lgan bemorlarda lizinoprilning absorbsiya va klirensi kamayadi. Ushbu bemorlar guruhida lizinoprilning mutlaq biofaolligi taxminan 16% ga kamayadi.

Buyrak funksiyasining buzilishi lizinoprilning AUC (koncentratsiya-vaqt egri chizig'i ostidagi maydon) va yarim hayot davrining oshishiga olib keladi, lekin bu o'zgarishlar klinik jihatdan ahamiyatli bo'ladi faqat glomerulyar filtratsiya tezligi (GFT) 30 ml/min/1,73 m2 dan pastga tushganda. Yengil va o'rta darajadagi buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi (KK) 30 dan 80 ml/min) bo'lgan bemorlarda AUC o'rtacha 13% ga oshadi, og'ir buyrak yetishmovchiligi (KK 5 dan 30 ml/min) bo'lgan bemorlarda esa AUC o'rtacha 4,5 baravar oshadi.

Jigar sirrozi bo'lgan bemorlarda lizinoprilning so'rilishi kamayadi (taxminan 30%), ammo dori ta'siri oshadi (taxminan 50%) sog'lom ko'ngilli bemorlarga nisbatan klirensning kamayishi sababli.

Qariyalar bemorlarida lizinoprilning plazma konsentratsiyasi va "koncentratsiya-vaqt" egri chizig'i ostidagi maydon yosh bemorlarga nisbatan 2 baravar yuqoridir.  

Diroton® Plus lizinopril va indapamidning dozalari bilan birlashtirilgan preparatdir.

Sulfamid hosilasi bo'lib, indol halqasini o'z ichiga oladi. Farmakologik xususiyatlari bo'yicha indapamid tiiazidga o'xshash diuretiklar bilan yaqin bo'lib, ular Henle halqasining kortikal segmentida natriy ionlarining qayta so'rilishini inhibe qiladi. Bu natriy, xlorid va kamroq darajada kaliy va magniy ionlarining chiqarilishini oshirish bilan birga keladi, bu esa diurezni kuchaytiradi va antihipertensiv ta'sirni keltirib chiqaradi. II va III faza klinik tadqiqotlarida indapamidning monoterapiya shaklida, aniq diuretik ta'sir ko'rsatmaydigan dozalarda qo'llanilishi 24 soatlik antihipertensiv ta'sirni keltirib chiqardi.

Indapamidning antihipertensiv faolligi katta arteriyalarning elastiklik indeksini yaxshilaydi va umumiy periferik va arteriolar qarshilikni kamaytiradi.

Indapamid chap qorin mushagining gipertrofiyasini kamaytiradi.

Ma'lum dozalarda tiiazid va tiiazidga o'xshash diuretiklarning optimal terapevtik ta'siriga erishiladi, ammo dozaning oshishi nojo'ya ta'sirlar chastotasini oshiradi. Shunday qilib, agar tavsiya etilgan terapevtik dozalarda dori qo'llanilganda terapevtik ta'sirga erishilmasa, dozani oshirish kerak emas.

Qisqa muddatli, o'rta muddatli va uzoq muddatli tadqiqotlarda, arterial gipertoniya bilan og'rigan bemorlar ishtirok etgan, indapamid:

–        lipid almashuviga, triglitseridlar, xolesterin, past va yuqori zichlikdagi lipoproteinlar konsentratsiyasiga ta'sir qilmaydi;

–        uglevod almashuviga, shu jumladan diabet bilan og'rigan bemorlarda ta'sir qilmaydi.

Angiotenzin-konvertatsiyalovchi ferment (AKF) inhibitori bo'lib, angiotenzin I ning angiotenzin II ga aylanishini to'xtatadi. Angiotenzin II konsentratsiyasining kamayishi aldosteron sekretsiyasining to'g'ridan-to'g'ri kamayishiga olib keladi. Lizinopril bradikininning parchalanishini inhibe qiladi va prostaglandinlar sintezini oshiradi. Umumiy periferik qon tomir qarshiligini, arterial bosimni (AB), oldindan yukni va o'pkadagi kapillyarlardagi bosimni kamaytiradi. Surunkali yurak yetishmovchiligi (SYY) bo'lgan bemorlarda lizinopril daqiqada qon hajmini oshiradi va miokardning yuklarga bo'lgan tolaransini oshiradi. Arteriyalarni venalardan ko'proq kengaytiradi. Ba'zi ta'sirlar to'qima renin-angiotenzin tizimiga ta'sir bilan izohlanadi. Uzoq muddatli qo'llanilganda miokard va qarshilik turidagi arteriyalar devorlarining gipertrofiyasini kamaytiradi.

Lizinopril ishemik miokardning qon ta'minotini yaxshilaydi.

Surunkali yurak yetishmovchiligi bo'lgan bemorlarda AKF inhibitorlari umuman umr davomiyligini oshiradi; infarkt tarixiga ega bo'lgan bemorlarda, klinik yurak yetishmovchiligi belgilari bo'lmagan lizinopril chap qorin mushagining disfunktsiyasining rivojlanishini sekinlashtiradi.

Lizinopril ichga qabul qilinganidan keyin 1 soat ichida ta'sir ko'rsatadi. Maksimal ta'sir 6–7 soat ichida erishiladi; ta'sir davomiyligi — 24 soat. Arterial gipertoniya bo'lgan bemorlarda ta'sir davolash boshlangandan keyin birinchi kunlarda namoyon bo'ladi; barqaror ta'sir davolashning 1–2 oyida yuzaga keladi. Dori to'satdan to'xtatilganda arterial bosimning keskin oshishi holatlari qayd etilmagan. Lizinopril nafaqat AB, balki albominuriya darajasini ham kamaytiradi. Giperglikemiya bo'lgan bemorlarda lizinopril glomerulyar endoteliyning buzilgan funksiyasini tiklashga yordam beradi. Diabet bilan og'rigan bemorlarda lizinopril qon plazmasidagi glukoza konsentratsiyasiga ta'sir qilmaydi; dori qabul qilish gipoglikemiyaga olib kelish bilan bog'liq emas.