Один суппозиторий содержит:

активное вещество: эстриол 0,5 мг;

Побочные реакции возникают преимущественно у 3–10 % пациенток, которые проходят лечение. Они могут свидетельствовать об излишней дозе. В большинстве случаев побочные реакции проходят после первых недель лечения.     Частота появления побочных реакций может варьировать в зависимости от показаний, введенной дозы, а также при применении препарата в комбинации с другими лекарственными средствами.

В научных публикациях и в ходе мониторинга безопасности препарата сообщалось о следующих побочных реакциях:

Нарушения метаболизма и питания: задержка жидкости в организме.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: дискомфорт, напряжение и болезненность в молочных железах, кровянистые выделения из влагалища, гиперсекреция цервикальной слизи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: раздражение и зуд в месте введения.

Указанные побочные реакции обычно являются временными, но в то же время могут свидетельствовать о применении слишком высокой дозы препарата.

При ЗГТ с применением эстрогена, а также эстроген-прогестагенных препаратов наблюдались также другие побочные реакции:

- Доброкачественные и злокачественные эстрогензависимые новообразования, например, рак эндометрия,

- Инфаркт миокарда, инсульт.

- Заболевания желчного пузыря.

- Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, мультиформная эритема, узелковая эритема, геморрагическая пурпура.

- Возможная деменция у пациенток в возрасте 65 лет и старше (см. раздел 4.4).

Риск развития рака молочной железы

У женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагенную терапию в течение 5 лет и более, риск развития рака молочных желез увеличивается в 2 раза, уровень риска зависит от длительности применения. Риск существенно ниже у пациенток, получающих терапию исключительно эстрогеном, в отличие от пациенток, принимающих комбинированную терапию эстрогеном/прогестагеном.

Ниже представлены результаты крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI) и крупнейшего эпидемиологического исследования (MWS).

Исследование MWS – расчетный дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 лет применения

# Коэффициент общего риска. Коэффициент риска не является постоянной величиной и будет повышаться с увеличением длительности применения.

*Взято на основании исходных показателей частоты заболеваемости в развитых странах.

ДИ – доверительный интервал.

Исследование WHI в США – дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 лет применения

# Когда в анализ были включены женщины, не получавшие ЗГТ до проведения исследования, не наблюдалось повышенного риска в течение первых 5 лет лечения: через 5 лет риск был выше, чем у пациенток, не получавших ЗГТ.

*Исследование WHI с участием женщин после гистерэктомии, в котором не выявлено риска развития рака молочной железы.

Риск развития рака яичников

Длительное получение ЗГТ исключительно эстрогеном или комбинацией эстроген/прогестаген незначительно повышает риск развития рака яичников. В исследовании MWS применение ЗГТ в течение 5 лет привело к возникновению 1 дополнительного случая рака яичников на 2500 пациенток.

Риск развития венозной тромбоэмболии

У женщин, получавших ЗГТ, риск развития венозных тромбоэмболии (ВТЭ), в частности тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии, по сравнению с женщинами, не получавшими ЗГТ, увеличивается в 1,3–3 раза. Развитие ВТЭ наиболее вероятно в первый год применения гормональной терапии (см. раздел 4.4).

Ниже представлены результаты исследования WHI.

Исследование WHI – дополнительный риск развития ВТЭ в течение 5 лет применения

*Исследование с участием женщин после гистерэктомии.

Риск развития ишемической болезни сердца

Риск развития ишемической болезни сердца слегка повышен у пациенток старше 60 лет, получающих комбинированную ЗГТ эстрогеном и прогестагеном (см. раздел 4.4).

Риск развития ишемического инсульта

Риск развития ишемического инсульта повышается в 1,5 раза у пациенток, получающих терапию исключительно эстрогеном или принимающих комбинированную терапию эстрогеном и прогестагеном. Риск развития геморрагического инсульта не повышается на протяжении проведения ЗГТ. Этот относительный риск не зависит от возраста или от длительности применения, но поскольку исходный показатель риска зависит от возраста, общий риск развития инсульта у женщин, получающих ЗГТ, с возрастом будет повышаться (см. раздел 4.4).

Объединенное исследование WHI – дополнительный риск развития ишемического инсульта* в течение 5 лет применения

*Без дифференциации между ишемическим и геморрагическим инсультом.

При лечении симптомов менопаузы ЗГТ следует начинать только при наличии симптомов, неблагоприятно влияющих на качество жизни. Следует, по меньшей мере, один раз в год проводить тщательную оценку рисков и пользы и назначать ЗГТ лишь в том случае, если польза превышает риск.

Данные относительно рисков, связанных с проведением ЗГТ для лечения ранней менопаузы, ограничены. Однако, учитывая низкий абсолютный риск ЗГТ у женщин молодого возраста, соотношение пользы и рисков у таких женщин может быть более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.

Медицинское обследование/наблюдение

Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо собрать подробный индивидуальный и семейный анамнез. Стоит провести медицинское обследование с целью выявления возможных противопоказаний (включая обследование органов малого таза и молочных желез). В процессе лечения рекомендуется проводить периодические обследования, частота и методы которых определяются индивидуально. Женщины должны быть информированы о необходимости сообщать врачу об изменениях в своих молочных железах.

Исследования, включая маммографию, необходимо проводить в соответствии с общепринятыми стандартами.

Состояния, при которых необходимо наблюдение

Если любое из нижеперечисленных состояний присутствует, возникало ранее и/или обострялось во время беременности или предшествующей гормональной терапии, пациентка должна находиться под постоянным наблюдением врача. Следует принять во внимание, что эти состояния могут рецидивировать или обостряться во время лечения препаратом Эстринорм:

- лейомиома (фиброма матки);

- эндометриоз или гиперплазия эндометрия в анамнезе;

- тромбоэмболические нарушения в анамнезе или наличие факторов риска таких нарушений;

- факторы риска развития злокачественных эстрогензависимых опухолей (наличие родственников 1-ой степени родства с раком молочной железы);

- артериальная гипертензия;

- доброкачественные опухоли печени (например, аденома печени);

- сахарный диабет с ангиопатией либо без таковой;

- холелитиаз;

- мигрень или тяжелая головная боль;

- системная красная волчанка;

- эпилепсия;

- бронхиальная астма;

- отосклероз.

Причины для немедленной отмены терапии

Терапию следует прекратить в случае выявления противопоказаний и при возникновении следующих состояний:

- развитие желтухи или ухудшении функции печени;

- значительное повышение артериального давления;

- возобновление головной боли по типу мигрени;

- беременность.

Гиперплазия и рак эндометрия

Для предупреждения стимуляции эндометрия суточная доза не должна превышать 1 суппозиторий (0,5 мг эстриола). Не следует применять эту максимальную дозу более 4 недель подряд. В одном эпидемиологическом исследовании продемонстрировано, что длительное пероральное применение эстриола в низких дозах (но не вагинальное введение) повышает риск развития рака эндометрия. Этот риск повышается с увеличением длительности лечения и исчезает на протяжении одного года после окончания лечения. Повышенный риск, в основном, касается малоинвазивных и высокодифференцированных опухолей. При вагинальном кровотечении, возникшем в период применения препарата, всегда необходимо проводить обследование. Пациентка должна быть проинформирована о необходимости обращения к врачу в случае возникновения вагинального кровотечения.

Рак молочной железы

Имеющиеся данные указывают на наличие повышенного риска возникновения рака молочной железы у женщин, получающих ЗГТ эстрогеном и прогестагеном. Невозможно исключить такой риск и в случае применения только эстрогена. Риск также зависит от длительности ЗГТ.

Комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном

Результаты рандомизированного, плацебо-контролируемого исследования по программе Инициатива женского здоровья (WHI) и эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске развития рака молочных желез у женщин, принимающих эстроген и прогестаген, который становится очевидным примерно через 3 года лечения (см. раздел 4.8).

Терапия только эстрогеном

В исследовании WHI не выявлено повышенного риска развития рака молочной железы у женщин, перенесших гистерэктомию и получающих ЗГТ только эстрогеном. В обсервационных исследованиях сообщалось о небольшом повышении риска развития рака молочной железы, который существенно ниже риска у пациенток, получающих комбинацию эстроген/прогестаген

Чрезмерный риск становится очевидным после нескольких лет лечения, однако возвращается к исходному уровню на протяжении нескольких лет (не более 5) после прекращения лечения.

ЗГТ, в частности комбинированными эстроген-прогестагенными препаратами, приводит к повышению плотности маммографических изображений, что может препятствовать рентгенологическому выявлению рака молочной железы. Вероятность повышения плотности при маммографии была ниже у пациенток, получавших эстриол, в отличие от женщин, которые получали другие эстрогены.

Рак яичников

Рак яичников встречается значительно реже, чем рак молочной железы. Длительное (не менее 5–10 лет) применение препаратов для ЗГТ, содержащих только эстроген, ассоциируется с некоторым увеличением риска развития рака яичников (см. раздел 4.8). На основании некоторых исследований, включая исследование WHI, отмечается, что длительная комбинированная ЗГТ может обусловливать идентичный или незначительный дополнительный риск (см. раздел 4.8).

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ ассоциирована с повышением в 1,3–3 раза риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), в частности тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Вероятность более высокая в первый год ЗГТ, чем в последующие годы (см. раздел 4.8).

Больные с ВТЭ в анамнезе или с известными тромбоэмболическими состояниями имеют повышенный риск развития ВТЭ. ЗГТ может увеличить этот риск, поэтому ЗГТ данным пациенткам противопоказано (см. раздел 4.3).

Риск ВТЭ повышают следующие факторы: соответствующий индивидуальный или семейный анамнез, прием эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительная иммобилизация, ожирение (индекс массы тела (ИМТ)>30 кг/м2), беременность и послеродовой период, системная красная волчанка (СКВ), злокачественные новообразования.

После хирургической операции необходимо уделять особое внимание профилактическим мероприятиям для предупреждения ВТЭ. В тех случаях, когда продолжительная иммобилизация неизбежна после плановой операции, в особенности после абдоминальной хирургической операции или ортопедической операции на нижних конечностях, по возможности необходимо предусмотреть временное прекращение ЗГТ за 4–6 недель до хирургического вмешательства. Лечение может быть возобновлено после полного восстановления двигательной способности.

Если Эстринорм принимается по показаниям "пред- и послеоперационная терапия…", необходимо уделить внимание профилактическим мероприятиям для предупреждения венозной тромбоэмболии.

Женщинам, не имеющим ВТЭ в анамнезе, но имеющим родственников 1-ой степени родства, перенесших тромбозы в молодом возрасте, можно предложить скрининг после подробного обсуждения его ограничений (при скрининге выявляются лишь некоторые тромбофилические расстройства). Если у родственников женщины было тромбофилическое расстройство, проявлявшееся тромбозами, а также при наличии у женщины тяжелых расстройств (таких как дефицит антитромбина, протеина S или протеина С), проведение ЗГТ противопоказано.

Женщины, которые уже проходят лечение антикоагулянтами, требуют тщательного анализа соотношения пользы и риска применения ЗГТ.

Если ВТЭ развивается после начала терапии препаратом Эстринорм, лечение необходимо прекратить. Необходимо информировать пациентку о необходимости немедленного обращения к врачу в случае возникновения потенциальных симптомов тромбоэмболии (болезненность и/или отечность нижней конечности, внезапные боли в груди, одышка).

Ишемическая болезнь сердца (ИБС)

В рандомизированных контролируемых исследованиях не получены данные о профилактическом эффекте в отношении инфаркта миокарда у женщин с ИБС либо без таковой, которые получали комбинированные эстроген-прогестагенные препараты в качестве ЗГТ или только эстрогены.

Комбинированная терапия эстрогеном/прогестагеном

При применении комбинированных эстроген-прогестагенных препаратов для ЗГТ отмечается небольшое увеличение относительного риска ИБС. Поскольку исходный абсолютный риск ИБС в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев ИБС, обусловленных применением эстрогенов в сочетании с прогестагенами, у здоровых женщин, приближающихся к менопаузе, крайне мало, однако увеличивается с возрастом.

Терапия только эстрогеном

Отсутствуют данные, свидетельствующие о повышении риска развития ИБС у пациенток, перенесших гистерэктомию и принимающих препараты для ЗГТ, содержащие только эстроген.

Ишемический инсульт

Комбинированная терапия эстрогеном/прогестагеном, а также терапия только эстрогеном ассоциирована с повышением в 1,5 раза риска развития ишемического инсульта. Относительный риск не изменяется с возрастом и в зависимости от времени, прошедшего после наступления менопаузы. Однако, поскольку исходный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин, получающих ЗГТ, будет увеличиваться с возрастом (см. раздел 4.8).

Другие состояния

-       Эстрогены могут вызывать задержку жидкости в организме и поэтому пациентки с нарушением функции сердца или почек должны находиться под постоянным наблюдением врача. При хронической почечной недостаточности в терминальной стадии должен быть особый контроль в связи с возможным повышением уровня циркулирующих активных компонентов препарата.

-       Эстриол является слабым ингибитором гонадотропина и не оказывает других значимых влияний на эндокринную систему.

-       ЗГТ не улучшает когнитивную функцию. Некоторые результаты свидетельствуют о повышении риска деменции у женщин, начавших получать длительную комбинированную терапию или ЗГТ эстрогеном в возрасте 65 лет и старше.

-       Эстринорм не предназначен для применения в качестве противозачаточного средства.

-       Женщины с установленной гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением при проведении ЗГТ, так как отмечены редкие случаи значительного повышения концентрации триглицеридов в плазме, приводящего к развитию панкреатита.

- Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) для лечения атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочеполового тракта, связанной с дефицитом эстрогенов у женщин в период пери- и постменопаузы;

- пред- и послеоперационная терапия у женщин в постменопаузе при хирургических вмешательствах, проводимых влагалищным доступом;

Гиперчувствительность к эстриолу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;

- диагностированный, имеющийся в анамнезе или подозреваемый рак молочной железы;

- диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия);

- кровотечения из влагалища неясной этиологии;

- невылеченная гиперплазия эндометрия;

- венозные тромбозы и тромбоэмболии, в том числе в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);

- тромбоэмболические нарушения, например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина, см пункт 4.4;

- активные или недавно перенесенные артериальные тромбоэмболические заболевания (например, стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт);

- заболевание печени в активной стадии или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функции печени не вернулись к норме;

- порфирия;

В клинической практике не отмечено взаимодействия между препаратом Эстринорм и другими лекарственными средствами. Хотя данные ограничены, взаимодействие между препаратом Эстринорм и другими препаратами возможно.

Метаболизм эстрогенов может повышаться при их применении в сочетании со средствами, которые индуцируют ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств, в особенности ферменты цитохрома Р450. Это, в частности, противосудорожные средства (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и противомикробные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин и эфавиренц).

Ритонавир и нелфинавир, известные как сильные ингибиторы, наоборот, проявляют индуктивные свойства при одновременном приеме со стероидными гормонами.

Растительные препараты, содержащие зверобой (Hypericum Perforatum) могут индуцировать метаболизм эстрогенов.

Повышенный метаболизм эстрогенов может привести к снижению клинического эффекта Эстринорма и изменениям характеристик маточного кровотечения.

Эстриол может усиливать фармакологический эффект кортикостероидов, сукцинилхолина, теофиллинов и тролеандомицина.

Хранить в защищённом от влаги и света месте, при температуре не выше 25оС. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте!

Препарат Эстринорм содержит только эстроген, поэтому его можно назначать женщинам с маткой и без.

Дозы

В начале и на протяжении лечения симптомов дефицита эстрогена у женщин в постменопаузном периоде следует применять наименьшую эффективную дозу в течение наиболее короткого периода.

При атрофии слизистой оболочки нижних отделов мочеполового тракта: 1 суппозиторий в день на протяжении первых недель (не более 4 недель) с последующим постепенным снижением дозы до достижения поддерживающей дозы (например - 1 суппозиторий 2 раза в неделю) в зависимости от степени уменьшения симптомов.

Для пред- и послеоперационной терапии у женщин в постменопаузе при хирургических вмешательствах, проводимых влагалищным доступом: 1 суппозиторий в день на протяжении 2 недель до или после операции.

С диагностической целью при неясных атрофических результатах мазка из влагалища: 1 суппозиторий через день на протяжении недели перед взятием следующего мазка.

   В случае пропуска очередной дозы следует ввести лекарственное средство сразу после того, как это выяснится. Но если уже настал день введения следующей дозы, пропущенную дозу не следует вводить, а продолжить лечение по обычной схеме введения. Нельзя вводить 2 дозы препарата в один день.

   Способ применения

Суппозитории следует вводить во влагалище вечером перед сном. Пациентка должна ввести суппозиторий в положении лежа как можно глубже во влагалище.

   Для женщин, которым не проводят ЗГТ или которых переводят с беспрерывного применения комбинированного препарата для ЗГТ, лечение можно начинать в любой день. Женщины, которые переходят с циклической схемы применения препаратов для ЗГТ, должны начинать лечение на следующий день после завершения предыдущего цикла.

Дети

Препарат не назначается детям.

- Гиперчувствительность к эстриолу или к любому из вспомогательных веществ, перечисленных в разделе 6.1;

- диагностированный, имеющийся в анамнезе или подозреваемый рак молочной железы;

- диагностированные или подозреваемые эстрогензависимые злокачественные опухоли (например, рак эндометрия);

- кровотечения из влагалища неясной этиологии;

- невылеченная гиперплазия эндометрия;

- венозные тромбозы и тромбоэмболии, в том числе в анамнезе (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);

- тромбоэмболические нарушения, например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина, см пункт 4.4;

- активные или недавно перенесенные артериальные тромбоэмболические заболевания (например, стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт);

- заболевание печени в активной стадии или заболевание печени в анамнезе, после которого показатели функции печени не вернулись к норме;

- порфирия;