- kattalar, o'smirlar va 6 yoshdan oshgan bolalarda qandli diabetni davolash
Qo'llashdan oldin zarur bo'lgan ma'lumotlar ro'yxati

Bemorlarga in'ektsiya joyini doimiy ravishda o'zgartirish zarurligi haqida ogohlantirish kerak, bu lipodistrofiya va terida amiloidoz rivojlanish xavfini kamaytiradi. In'ektsiya joylarida insulinning so'rilishi kechikishi va glyukemik nazoratning yomonlashishi xavfi mavjud. In'ektsiya joyini o'zgartirish va zararlanmamish teri joylariga kiritish gipoglikemiyaga olib kelishi haqida xabar berilgan. Kiritish joyini o'zgartirgandan so'ng qon glyukoza darajasini monitoring qilish tavsiya etiladi va diabetga qarshi preparatlar dozasini tuzatish imkoniyatini ko'rib chiqish kerak.

Tudjeo SoloStar® preparati diabetik ketoatsidoz davolash uchun tanlangan insulin emas. Bunday holatda qisqa ta'sirli insulinni venaga kiritish afzalroqdir.

Agar qon glyukoza darajasini nazorat qilish yetarli bo'lmasa, shuningdek gipoglikemiya yoki giperglikemiya rivojlanish tendentsiyasi mavjud bo'lsa, dozalash rejimini tuzatishdan oldin bemorning belgilangan davolash sxemasini bajarish aniqligini, preparat kiritish joylari bo'yicha ko'rsatmalarga rioya qilishini, teri osti in'ektsiyalari texnikasining to'g'riligini tekshirish va bunday holatni keltirib chiqarishi mumkin bo'lgan boshqa barcha omillarni hisobga olish kerak. 

Boshqarish qobiliyatiga ta'siri va transport vositalari va mexanizmlarga ta'siri

Bemorlarning diqqatni jamlash qobiliyati va psixomotor javob tezligi gipoglikemiya yoki giperglikemiya rivojlanishi, shuningdek ko'rish qobiliyatining buzilishi natijasida buzilishi mumkin. Bu ko'rsatilgan qobiliyatlar ayniqsa muhim bo'lgan vaziyatlarda (masalan, avtomobil boshqarish yoki boshqa mexanizmlar bilan ishlash) xavf tug'dirishi mumkin.

Bemorlar transport vositalarini boshqarish vaqtida gipoglikemiya rivojlanishining oldini olish uchun ehtiyot choralariga rioya qilishlari tavsiya etiladi. Bu, gipoglikemiya rivojlanishining oldini oluvchi belgilar zaif ifodalangan yoki umuman yo'q bo'lgan bemorlar yoki tez-tez gipoglikemiya epizodlari bo'lgan bemorlar uchun ayniqsa muhimdir. Ushbu bemorlarning xususiyatlarini transport vositalarini boshqarish imkoniyatini hal qilishda hisobga olish kerak. 

 Farmakokinetika

So‘rilish va taqsimlanish

Tudjeo SoloStar® preparatini teri ostiga yuborilgandan so‘ng sog‘lom ko‘ngillilar va qandli diabet bilan kasallangan bemorlarda insulinning zardobdagi konsentratsiyasi ancha sekin va uzoq davom etuvchi so‘rilishni ko‘rsatadi, bu esa insulin glargin 100 ED/ml ga nisbatan 36 soatgacha davom etuvchi "konsentratsiya-vaqt" egri chizig‘ining yanada tekisroq bo‘lishiga olib keladi. Tudjeo SoloStar® preparatining "konsentratsiya-vaqt" egri chizig‘i uning farmakodinamik faolligi egri chizig‘iga mos keladi. Terapevtik konsentratsiyalar diapazonida Css Tudjeo SoloStar® preparatini har kuni qo‘llashdan 3-4 kun o‘tib erishiladi.

Tudjeo SoloStar® preparatini teri ostiga yuborilgandan so‘ng bir bemorda aniqlangan o‘zgaruvchanlik, ya’ni insulinning tizimli ekspozitsiyasining 24 soatlik muvozanat holatidagi variatsiya koeffitsienti past bo‘lgan (17,4%).

Metabolizm

Odamda Tudjeo SoloStar® preparatini teri ostiga yuborgandan so‘ng insulin glargin β-zanjirining karboksil uchidan (S-uchi) tez metabolizatsiyalanadi va ikki faol metabolit M1 (21A-Gly-insulin) va M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulin) hosil bo‘ladi. Asosan plazmada M1 metaboliti aylanadi. Tudjeo SoloStar® preparati dozasining oshirilishi bilan M1 metabolitining tizimli ekspozitsiyasi ortadi. Farmakokinetik va farmakodinamik ma’lumotlarni taqqoslash shuni ko‘rsatdiki, preparatning ta’siri asosan M1 metabolitining tizimli ekspozitsiyasi hisobiga amalga oshiriladi. Bemorlarning aksariyatida insulin glargin va M2 metaboliti tizimli qon oqimida aniqlanmadi. Qon tarkibida insulin glargin va M2 metaboliti aniqlangan hollarda, ularning konsentratsiyasi yuborilgan doza va insulin glarginning dori shakliga bog‘liq emas edi.

Chiqarilish

Tudjeo SoloStar® preparatining miqdor jihatdan ustun bo‘lgan M1 metabolitining T1/2 teri ostiga yuborilgandan so‘ng dozasidan qat’i nazar 18-19 soatni tashkil etadi.

Maxsus bemor guruhlarida farmakokinetika

Insulin glargin farmakokinetikasiga irq va jinsning ta’siri haqida ma’lumot yo‘q.

Tudjeo SoloStar® preparatining farmakokinetikasiga yoshning ta’siri hozircha o‘rganilmagan. Qandli diabet bilan kasallangan keksalar uchun gipoglikemik reaksiyalardan saqlanish maqsadida boshlang‘ich va qo‘llab-quvvatlovchi doza pastroq bo‘lishi, doza oshirilishi esa sekinroq amalga oshirilishi kerak.

Bola yoshidagi bemorlarda Tudjeo SoloStar® preparatining farmakokinetikasi hozircha o‘rganilmagan.

Bubirda Tudjeo SoloStar® preparatining farmakokinetikasiga buyrak va jigar yetishmovchiligini ta’siri hozircha o‘rganilmagan. Biroq, inson insulini bilan o‘tkazilgan ayrim tadqiqotlarda buyrak va jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarda insulin konsentratsiyasining oshishi ko‘rsatilgan. Qon glyukozasi konsentratsiyasini diqqat bilan monitoring qilish va insulinning individual dozasi tuzatish tavsiya etiladi.

Insulinning, shu jumladan insulin glarginning eng muhim ta’siri glyukoza almashinuvini tartibga solishdir. Insulin va uning analoglari glyukozaning periferik to‘qimalar (ayniqsa skelet mushaklari va yog‘ to‘qimasi) tomonidan o‘zlashtirilishini rag‘batlantirib va jigar tomonidan glyukoza hosil bo‘lishini inhibitsiyalab, qondagi glyukoza konsentratsiyasini pasaytiradi. Insulin adipotsitlarda lipolizni susaytiradi va proteolizni inhibitsiyalab, oqsil sintezini oshiradi.

Farmakodinamik xususiyatlar

Insulin glargin inson insulini analogi bo‘lib, Escherichia coli (K12 shtammlari) bakteriyalarining rekombinant DNK usuli bilan olinadi va ishlab chiqaruvchi shtamm sifatida ishlatiladi. U neytral muhitda past eruvchanlikka ega. pH 4 (kislotali muhitda) da insulin glargin to‘liq eriydi. Teri osti yog‘ to‘qimasiga yuborilgandan so‘ng eritmaning kislotali reaksiyasi neytrallanadi, bu esa mikropresipitatlar hosil bo‘lishiga olib keladi va ulardan insulin glarginning kichik miqdorlari doimiy ravishda ajralib chiqadi.

100 ED/ml insulin glargin teri ostiga yuborilgandan so‘ng ta’sir boshlanishi inson izofan insulinigiga nisbatan sekinroq bo‘lgan, uning ta’sir egri chizig‘i silliq va cho‘qqisiz, ta’sir davomiyligi esa uzaytirilgan (euglikemik klamp-tadqiqotlar ma’lumotlari, sog‘lom ko‘ngillilar va 1-tip qandli diabetli bemorlarda o‘tkazilgan).

Tudjeo SoloStar® preparatini teri ostiga yuborgandan so‘ng uning gipoglikemik ta’siri, insulin glargin 100 ED/ml teri ostiga yuborilgandagi ta’sirga nisbatan, kattaligi bo‘yicha barqarorroq va davomiyligi bo‘yicha uzoqroq bo‘lgan (36 soatlik kross-euglikemik klamp-tadqiqot ma’lumotlari, 1-tip qandli diabetli 18 bemorda o‘tkazilgan). Tudjeo SoloStar® preparatining ta’siri teri ostiga klinik ahamiyatli dozalarda yuborilganda 24 soatdan ortiq (36 soatgacha) davom etgan.

Tudjeo SoloStar® preparatining 24 soatdan ortiq davom etuvchi gipoglikemik ta’siri, zarurat tug‘ilganda, preparatni bemor uchun odatdagi in’eksiya vaqtidan 3 soat oldin yoki 3 soat keyin yuborish imkonini beradi.

Tudjeo SoloStar® va insulin glargin 100 ED/ml preparatlarining gipoglikemik ta’sir egri chiziqlari o‘rtasidagi farqlar insulin glarginning presipitatdan ajralib chiqishidagi o‘zgarishlar bilan bog‘liq.

Bir xil miqdordagi insulin glargin uchun Tudjeo SoloStar® preparatini yuboriladigan hajmi insulin glargin 100 ED/ml ga nisbatan uchdan bir qismini tashkil etadi. Bu presipitat yuzasi maydonining kamayishiga olib keladi, natijada Tudjeo SoloStar® preparatidan insulin glarginning presipitatdan ajralib chiqishi insulin glargin 100 ED/ml presipitatiga nisbatan sekinroq bo‘ladi.

Bir xil dozada insulin glargin va inson insulini vena ichiga yuborilganda ularning gipoglikemik ta’siri bir xil bo‘lgan.

Insulin retseptorlari bilan bog‘lanish: insulin glargin ikki faol metabolit M1 va M2 ga metabolizatsiyalanadi. In vitro tadqiqotlar shuni ko‘rsatdiki, insulin glargin va uning M1 va M2 metabolitlarining inson insulini retseptorlariga affiniteti inson insulinigiga o‘xshash.

Insulin o‘xshash o‘sish omili 1 (IGF-1) retseptorlari bilan bog‘lanish: insulin glarginning IGF-1 retseptoriga affiniteti inson insulinigiga nisbatan taxminan 5-8 marta yuqori (lekin IGF-1 ga nisbatan taxminan 70-80 marta past), shu bilan birga, insulin glarginning M1 va M2 metabolitlari IGF-1 retseptoriga inson insulinigiga nisbatan biroz pastroq affinitetga ega.

1-tip qandli diabetli bemorlarda aniqlangan umumiy terapevtik insulin konsentratsiyasi (insulin glargin va uning metabolitlari konsentratsiyasi) IGF-1 retseptorlari bilan yarim maksimal bog‘lanish va IGF-1 retseptorlari orqali ishga tushiriladigan mitogen-proliferativ yo‘lni faollashtirish uchun zarur bo‘lgan konsentratsiyadan ancha past bo‘lgan. Endogen IGF-1 ning fiziologik konsentratsiyalari mitogen-proliferativ yo‘lni faollashtirishi mumkin, biroq insulinterapiyada, jumladan Tudjeo SoloStar® bilan davolashda aniqlangan terapevtik insulin konsentratsiyalari mitogen-proliferativ yo‘lni faollashtirish uchun zarur bo‘lgan farmakologik konsentratsiyalardan ancha past.

Tudjeo SoloStar® preparati bilan o‘tkazilgan barcha klinik tadqiqotlar natijalari, jami 546 nafar 1-tip va 2474 nafar 2-tip qandli diabetli bemorlar ishtirokida, tadqiqot oxirida glikozillangan gemoglobin (HbA1c) ko‘rsatkichining boshlang‘ich qiymatlariga nisbatan pasayishi insulin glargin 100 ED/ml bilan davolashdagidan kam bo‘lmaganini ko‘rsatdi.

HbA1c ko‘rsatkichining maqsadli qiymatiga (7% dan past) erishgan bemorlar ulushi har ikki davolash guruhida bir xil bo‘lgan.

Tudjeo SoloStar® va insulin glargin 100 ED/ml bilan tadqiqot oxirida plazma glyukozasi konsentratsiyasining pasayishi bir xil bo‘lgan, biroq Tudjeo SoloStar® bilan davolashda bu pasayish doza tanlash davrida sekinroq bo‘lgan.

Tudjeo SoloStar® preparatini ertalab yoki kechqurun yuborishda glikemik nazorat, jumladan HbA1c ko‘rsatkichining yaxshilanishi bir xil bo‘lgan, preparatni bemor uchun odatdagi yuborish vaqtidan 3 soat oldin yoki 3 soat keyin yuborish uning samaradorligiga ta’sir qilmagan.

Tudjeo SoloStar® preparati bilan davolangan bemorlarda 6 oylik davolash oxirida tana vaznining o‘rtacha o‘zgarishi 1 kg dan kam bo‘lgan.

HbA1c ko‘rsatkichining yaxshilanishi jins, etnik mansublik, yosh, qandli diabet davomiyligi (10 yildan kam va ≥10 yil), boshlang‘ich HbA1c ko‘rsatkichi (8% dan kam yoki ≥8%) yoki boshlang‘ich BMI ga bog‘liq bo‘lmagan.

2-tip qandli diabetli bemorlarda klinik tadqiqotlar natijalari Tudjeo SoloStar® bilan davolashda og‘ir va/yoki tasdiqlangan gipoglikemiya, shuningdek klinik simptomatik hujjatlashtirilgan gipoglikemiya rivojlanishining kamroq tez-tez uchrashini, insulin glargin 100 ED/ml bilan davolashga nisbatan, ko‘rsatdi.

Tudjeo SoloStar® preparatining insulin glargin 100 ED/ml ga nisbatan og‘ir va/yoki tasdiqlangan tungi gipoglikemiya rivojlanish xavfini kamaytirishdagi ustunligi og‘zaki gipoglikemik preparatlar (xavf 23% ga kamaygan) yoki ovqat vaqtida insulin olgan (xavf 21% ga kamaygan) bemorlarda, 9-haftadan tadqiqot oxirigacha bo‘lgan davrda, insulin glargin 100 ED/ml bilan davolashga nisbatan ko‘rsatildi.

Tudjeo SoloStar® preparati bilan davolangan bemorlar guruhida, insulin glargin 100 ED/ml bilan davolangan bemorlarga nisbatan, gipoglikemiya rivojlanish xavfining pasayishi insulinoterapiya olgan va ilgari insulin olmagan bemorlarda ham kuzatildi; xavfning pasayishi davolashning dastlabki 8 haftasida (boshlang‘ich davr) ko‘proq bo‘lgan va yosh, jins, irqiy mansublik, BMI va qandli diabet davomiyligiga (10 yildan kam va ≥10 yil) bog‘liq bo‘lmagan.

1-tip qandli diabetli bemorlarda Tudjeo SoloStar® bilan davolash fonida gipoglikemiya rivojlanish tez-tezligi insulin glargin 100 ED/ml bilan davolangan bemorlarnikiga o‘xshash bo‘lgan. Biroq, davolashning boshlang‘ich davrida (gipoglikemiyaning barcha toifalari uchun) tungi gipoglikemiya rivojlanish tez-tezligi Tudjeo SoloStar® bilan davolangan bemorlarda insulin glargin 100 ED/ml bilan davolangan bemorlarga nisbatan pastroq bo‘lgan.

Klinik tadqiqotlarda Tudjeo SoloStar® preparatini kuniga bir marta kechqurun, qat’iy jadvalda (bir vaqtda) yoki moslashuvchan jadvalda (haftasiga kamida 2 marta preparatni odatdagi yuborish vaqtidan 3 soat oldin yoki 3 soat keyin yuborish, natijada yuborish oralig‘i 18 soatgacha qisqaradi yoki 30 soatgacha uzayadi) yuborish HbA1c ko‘rsatkichi, och qoringa plazma glyukozasi (OQPG) va o‘z-o‘zini aniqlashda plazma glyukozasining o‘rtacha in’eksiyaoldi qiymatiga bir xil ta’sir ko‘rsatgan. Bundan tashqari, Tudjeo SoloStar® preparatini qat’iy yoki moslashuvchan yuborish jadvalida qo‘llashda kunning istalgan vaqtida yoki tungi gipoglikemiya rivojlanish tez-tezligida farq kuzatilmagan.

Tudjeo SoloStar® va insulin glargin 100 ED/ml preparatlarini taqqoslash bo‘yicha tadqiqot natijalari insulin antitanachalari hosil bo‘lishi, samaradorlik, xavfsizlik yoki bazal insulin dozasida Tudjeo SoloStar® va insulin glargin 100 ED/ml bilan davolangan bemorlar o‘rtasida farq yo‘qligini ko‘rsatdi.

ORIGIN (Outcome Reduction with Initial Glargine INtervention) tadqiqoti – xalqaro, ko‘p markazli, randomizatsiyalangan tadqiqot bo‘lib, 12 537 nafar och qoringa glyukemiya buzilishi (OQGB), glyukozaga tolerantlik buzilishi (GTB) yoki 2-tip qandli diabetning erta bosqichi va tasdiqlangan yurak-qon tomir kasalligi bo‘lgan bemorlarda o‘tkazilgan. Tadqiqot ishtirokchilari tasodifiy tarzda insulin glargin 100 ED/ml (n=6264) (och qoringa plazma glyukozasi ≤5,3 mmol/l ga erishilgunga qadar titrlangan) yoki standart davolash (n=6273) olish uchun taqsimlangan. Kuzatuv davrining medianasi taxminan 6,2 yilni tashkil etgan.

Boshlang‘ich HbA1c qiymatlari medianasi 6,4% bo‘lgan. Davolash davridagi HbA1c medianasi insulin glargin guruhida 5,9-6,4% va standart davolash guruhida 6,2-6,6% oraliqda bo‘lgan.

ORIGIN tadqiqoti insulin glargin 100 ED/ml bilan davolash standart gipoglikemik terapiyaga nisbatan yurak-qon tomir asoratlari (yurak-qon tomir o‘limi, o‘limga olib kelmagan miokard infarkti yoki o‘limga olib kelmagan insult), revaskulyarizatsiya (koronar, uyqu yoki periferik arteriyalar) o‘tkazish xavfi yoki yurak yetishmovchiligi sababli shifoxonaga yotqizish xavfi, mikroso‘ng asoratlar (mikroso‘ng asoratlar birlashgan ko‘rsatkichi: lazerli fotokoagulyatsiya yoki vitrektomiya o‘tkazish, diabetik retinopatiya sababli ko‘rish yo‘qolishi, albuminuriya progresi, yoki qon kreatinin konsentratsiyasi ikki baravar oshishi, yoki dializ terapiyasini o‘tkazish zarurati) rivojlanish xavfini o‘zgartirmaganini ko‘rsatdi.

2-tip qandli diabetli bemorlarda insulin glargin 100 ED/ml ning diabetik retinopatiya rivojlanishiga ta’sirini baholash bo‘yicha 5 yillik kuzatuv tadqiqotida insulin glargin 100 ED/ml va izofan insulin bilan davolashda diabetik retinopatiya progresida ishonchli farq aniqlanmadi.

Maxsus bemor guruhlari

Jins va irqiy mansublik. Tudjeo SoloStar® va insulin glargin 100 ED/ml preparatlarining samaradorligi va xavfsizligi bemorlarning jinsi va irqiga bog‘liq farq qilmagan.

Keksalar. Nazoratli klinik tadqiqotlarda 716 nafar (xavfsizlikni baholash populyatsiyasining 23%) 1- va 2-tip qandli diabetli bemorlar 65 yosh va undan katta, 97 nafar (3%) esa 75 yosh va undan katta bo‘lgan. Umuman olganda, bu bemorlar va yoshroq bemorlar o‘rtasida samaradorlik va xavfsizlikda farq aniqlanmadi. Qandli diabetli keksalarda gipoglikemik reaksiyalardan saqlanish uchun boshlang‘ich va qo‘llab-quvvatlovchi doza pastroq bo‘lishi, doza oshirilishi esa sekinroq amalga oshirilishi kerak. Keksalarda gipoglikemiyani aniqlashda qiyinchiliklar bo‘lishi mumkin. Qon glyukozasi konsentratsiyasini diqqat bilan monitoring qilish, insulinning individual dozasi tuzatish tavsiya etiladi.

Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar. Nazoratli klinik tadqiqotlarda buyrak funksional holatiga (boshlang‘ichda GFR <60 yoki ≥60 ml/min/1,73m2 tana yuzasi) asoslangan subgruppa tahlili Tudjeo SoloStar® va insulin glargin 100 ED/ml preparatlari o‘rtasida xavfsizlik va samaradorlikda farq yo‘qligini ko‘rsatdi. Qon glyukozasi konsentratsiyasini diqqat bilan monitoring qilish, insulinning individual dozasi tuzatish tavsiya etiladi.

Semizlik bo‘lgan bemorlar. Klinik tadqiqotlarda BMI (63 kg/m2 gacha) asosida subgruppa tahlili Tudjeo SoloStar® va insulin glargin 100 ED/ml preparatlari o‘rtasida samaradorlik va xavfsizlikda farq yo‘qligini ko‘rsatdi.

Bola yoshidagi bemorlar. Tudjeo SoloStar® preparatini bolalarda qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar yo‘q.