Farmakologik xususiyatlari
Фармакодинамика
Комбинированное антибактериальное лекарственное средство, состоящий из цефалоспоринового антибиотика III поколения - цефтриаксона натрия и ингибитора бета-лактамаз - тазобактама натрия.
Цефтриаксон - цефалоспорин третьего поколения. Цефтриаксон обладает бактерицидным действием, ингибирует синтез бактериальной клеточной стенки активно делящихся клеток связыванием с одним или более из пенициллин-связывающих протеинов. Данные протеины связаны с мембраной бактериальных клеток и возможно участвуют в синтезе. Результатом образования дефектной клеточной стенки является нестабильность осмотического давления в клетке. Бактериальные клетки имеют уникальный набор пенициллин-связывающих протеинов. Сродство цефтриаксона к пенициллин-связывающих протеинов для различных видов бактерий связано с антимикробным спектром активности препарата. Также предполагается, что цефалоспорины, подобно пенициллинам, могут увеличивать скорость распада клеточной стенки бактерий посредством снижения способности ингибитора муреин гидролазы, фермента, вовлеченного в деление клеток. Данный фермент может разрушить целостность стенки бактериальной клетки.
Тазобактам - пенициллинат сульфон, структурно похож на сульбактам. Являясь ингибитором бета-лактамазы Ричмойда Сайкес ΙΙΙ класса: пенициллиназы и цефалоспориназы, проявляет синергизм со многими препаратами, разрушающимися под действием данного фермента, такими как пенициллины и цефалоспорины. Тазобактам ингибирует все бета-лактамазы, которые может ингибировать клавулановая кислота и, кроме того, он обладает определенной активностью в отношении индуцированных ферментов бактерий Morganella morganii, Citrobacter freundii, Enterobacter cloacae, Serratia marcescens и Pseudomonas aeruginosa. Тазобактам является слабым ферментным индуктором, по сравнению с другими бета-лактамазами.
Комбинация цефтриаксона и тазобактама
Комбинация тазобактама и цефтриаксона активна в отношении всех микроорганизмов, чувствительных к цефтриаксону. Кроме того, комбинация проявляет синергизм (снижение минимальных ингибирующих концентраций) по сравнению с отдельными компонентами в отношении различных микроорганизмов.
Микроорганизмы чувствительные к цефтриаксону. Грамположительные: Стафилококки - Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis; Стрептококки - Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Streptococcus group А, В, С, G, Streptococcus agalactiae, Streptococcus bovis, Streptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes (β-гемолитические стрептококки группы A); Другие - Corynebacterium diphtheriae, Bacillus anthracis, Spirochaetaceae. Грамотрицательные: Энтеробактерии - Bacteroides spp., Bacteroides fragilis (некоторые штаммы), Citrobacter spp., Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae, Enterobacter spp. (некоторые штаммы резистентны), Escherichia coli, Klebsiella pneumonia, Klebsiella spp., Morganella morganii (включая продуцирующие бета-лактамазу штаммы), Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp., Salmonella thyphi, Serratia spp., Serratia marcescens, Shigella spp., Yersinia spp., Yersinia enterocolitica; Другие - Acinetobacter calcoaceticus, Actinomyces, Aeromonas spp., Alcaligenes spp., Branhamella catarrhalis (образующие и не образующие бета-лактамазы), Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium varium, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (в том числе штаммы, образующие пенициллиназу), Haemophilus parainfluenzae, Leptospira spp.
Moraxella spp., Moraxella catarrhalis, Neisseria gonorrhoeae (в том числе штаммы образующие пенициллиназу), Neisseria meningitides, Plesiomonas shigelloides, Porphyromonas (Bacteroides) melaninogenicus, Prevotella (Bacteroides) bivius, Treponema pallidum, Vibrio spp., Vibrio cholera. Анаэробные: Clostridium spp. (кроме Clostridium difficile), Clostridium perfringens, Clostridium species, Fusobacterium spp. (кроме Fusobacterium mortiferum и Fusobacterium varium).
Микроорганизмы резистентные к цефтриаксону. Clostridium difficile, Staphylococcus spp. (метициллин резистентные штаммы), Streptococcus group D, Enterococcus spp. group D, Enterococcus faecalis, Bacteroides spp. (образующие бета-лактамазы), Bacteroides fragilis.
Фармакокинетика
Цефтриаксон
Всасывание
При приёме внутрь препарат не всасывается. После внутримышечного введения полностью абсорбируется, пик концентрации цефтриаксона в плазме крови (Cmax) отмечается через 1,5-3 часа, после внутривенного введения в конце инфузии.
Биодоступность составляет 100%. Минимальные антибактериальные концентрации препарата обнаруживается в крови в течение 24 часов и более. Стабильная концентрация препарата достигается в течение 4 суток. При однократной в/в инфузии в течение 30 минут плазменная концентрация цефтриаксона при дозах 0,5, 1 и 2 г составляет 82, 151 и 257 мкг/мл. Накопление после повторных в/в или в/м введений в дозах от 0,5 до 2 г с 12- и 24-часовыми интервалами составляет 15-36% по сравнению с однократной инъекцией. У взрослых после введения 50 мкг/кг, концентрация в спинномозговой жидкости во много раз превосходит МПК (минимальная подавляющая концентрация) для наиболее распространенных возбудителей менингита.
Препарат длительно сохраняется в организме.
Распределение
Связь с белками - около 85-95%. Обратимо связывается с белками плазмы: при концентрации менее 25 мкг/мл - 95%, при концентрации 300 мкг/мл - 85%. Биодоступность (F) при внутримышечном (в/м) введении составляет 100%. При внутривенном (в/в) введении цефтриаксон быстро диффундирует в интерстициальную жидкость, где свое бактерицидное действие в отношении чувствительных к нему патогенов сохраняет в течение 24 часов.
Объём распределения (Vd) - 0,12-0,14 л/кг, у детей - 0,3 л/кг.
Цефтриаксон проникает: в интерстициальную жидкость, в плевральную жидкость, в перитонеальную жидкость, в спинномозговую жидкость (терапевтические концентрации достигаются в спинномозговой жидкости при менингите), в синовиальную жидкость, в костную ткань, в желчь (высокие концентрации), через плацентарный барьер в амниотическую жидкость и кровь пуповины, обнаруживается в грудном молоке в низких концентрациях (3-4% от концентрации в сыворотке крови (больше при в/м, чем при в/в введении)).
Выведение
Время полувыведения (T1/2) цефтриаксона у здоровых взрослых составляет 8 часов. При дозах 0,15-3 г у здоровых T1/2 - 5,8-8,7 ч.
У нижеперечисленных людей T1/2 больше, чем у здоровых взрослых: новорожденные, T1/2 - 8 дней; дети, T1/2 - 6 дней; люди старше 75 лет, T1/2 - 16 часов.
После в/в введения в дозе 50-75 мг/кг у детей с менингитом, T1/2 - 4,3-4,6 часов, плазменный клиренс - 0,58-1,45 л/ч, почечный клиренс - 0,32-0,73 л/ч. 33-67% выводится в неизмененном виде почками, 35-45% - с желчью (через кишечник, где биотрансформируется в неактивный метаболит.). Около 50% выводится в течение 48 ч. У новорождённых детей через почки выводится около 70% препарата.
Тазобактам
Распределение
Примерно на 30% связывается с белками плазмы. Метаболизируется до единственного метаболита, который не обладает фармакологической и антибактериальной активностью. Связывание с белками метаболитов тазобактама незначительно. Тазобактам хорошо проникает в ткани и жидкости организма благодаря своим гидрофильным свойствам, включая слизистую оболочку кишечника, желчного пузыря, легкие, женские репродуктивные органы (матка, яичники и маточные трубы), межклеточную жидкость и желчь.
Выведение
Тазобактам выводится через почки путем клубочковой фильтрации и канальцевой секреции, также секретируется в желчь. Тазобактам и его метаболит выводятся в основном путём почечной экскреции, 80% введенной дозы выводится в неизмененном виде, а остальные как единственный метаболит.
Фармакокинетика в особых клинических случаях
При почечной/печёночной недостаточности выделение замедляется. У больных, находящиеся на гемодиализе T1/2: при клиренсе креатинина (КК) 0-5 мл/мин - 15,7 часов; при клиренсе креатинина (КК) 5-15 мл/мин - 14,7 часов; при клиренсе креатинина (КК) 16-30 мл/мин - 12,4 часов; при клиренсе креатинина (КК) 31-60 мл/мин - 11,4 часов.
У новорожденных и у детей при воспалении мозговой оболочки цефтриаксон проникает в ликвор, при этом в случае бактериального менингита в среднем 17% от концентрации препарата в плазме диффундирует в спинномозговую жидкость, что примерно в 4 раза больше, чем при асептическом менингите. Через 24 часа после в/в введения цефтриаксона в дозе 50-100 мг/кг массы тела концентрации в спинномозговой жидкости превышают 1,4 мг/л. У взрослых больных менингитом через 2-24 часа после введения дозы 50 мг/кг массы тела, концентрации цефтриаксона в спинномозговой жидкости во много раз превосходят минимальные подавляющие концентрации для самых распространенных возбудителей менингита.
T1/2 тазобактама растёт примерно на 18% у пациентов с циррозом печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Однако это различие не является основанием для корректировки дозы.