Препарат Триумек (Абакавир, Долутегравир, Ламивудин) всегда представляют собой список болезней для облегчения которых предназначается конкретный препарат.. Полный перечень показаний к Препарат Триумек (Абакавир, Долутегравир, Ламивудин) доступен в аптеке Израиля TLV.

Чувствительность непереносимость аллергические реакции на состав препарата; Приём дофетилида; Дети до 12 лет;

Лечение препаратом Триумек® должен осуществлять врач, имеющий опыт проведения терапии ВИЧ-инфекции. Взрослые и подростки старше 12 лет с массой тела не менее 40 кг Рекомендованная доза препарата Триумек® составляет 1 таблетка один раз в сутки. Препарат принимают внутрь, запивая достаточным количеством воды. Препарат Триумек® можно принимать вне зависимости от приема пищи. Триумек® не рекомендуется к применению у пациентов с массой тела менее 40 кг, поскольку препарат представляет собой таблетку фиксированной дозы, которую нельзя уменьшить. Триумек® является фиксированной дозированной комбинацией и не должен назначаться пациентам, которым требуется регулировка дозы. В случае, если показана остановка лечения или регулирование дозы одного из активных веществ, доступны индивидуальные препараты долутегравира (Тивикай®), абакавира (Зиаген®) или ламивудина (Эпивир®). В этих случаях врач должен обратиться к информации по отдельным продуктам этих лекарственных препаратов. Пропущенная доза Если пациент пропустил очередной прием дозы Тивикай®, а время до следующего приема дозы Тивикай® составляет более 4 часов, то необходимо принять пропущенную дозу Тивикай®. Если время до следующей дозы составляет менее 4 часов, то пропущенную дозу принимать не следует, а рекомендуется принять следующую дозу по графику. Пожилые Существуют ограниченные доступные данные по использованию долутегравира, абакавира и ламивудина у пациентов в возрасте 65 лет и старше. Нет никаких доказательных данных о том, что пожилым пациентам требуется корректировка дозы по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами. Особая осторожность рекомендуется в этой возрастной группе из-за связанных с возрастом изменений, таких как снижение почечной функции и изменение гематологических показателей. Нарушение функции почек Триумек® не рекомендуют для применения у пациентов с клиренсом креатинина <50 мл/мин. Нарушение функции печени Для пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс А по шкале Чайльд-Пью) может понадобиться снижение дозы абакавира. Поскольку снижение дозы невозможно при применении Триумек®, следует использовать отдельные препараты долутегравира (Тивикай®), абакавира (Зиаген®) или ламивудина (Эпивир®), если это сочтено необходимым. Триумек® не рекомендуют для пациентов с умеренным и серьезным нарушением функции печени. Педиатрическая популяция Безопасность и эффективность препарата Триумек® у детей младше 12-летнего возраста не установлена. Нет доступных данных.

Во время терапии лекарством стоит помнить, что препарат может вызвать побочные реакции со стороны организма. Нередко пациенты у себя наблюдали: Болит голова; Тошнит вплоть до рвоты; Аллергия разного типа; Расстройство кишечника. Появляется как запор или диарея; Кружится голова; Болит желудок; Происходит дискомфорт в животе; Болят суставы; Общее недомогание; Слабость; Появление кашля; Зуд и сыпь по всему телу; Развивается депрессия; Происходит облысение; Побочные эффекты могут носить как постоянный, так и временный характер. Если во время терапии у вас проявляется существенное ухудшение состояния здоровья, необходимо обратиться к врачу за корректировкой курса или отмены лечения.; При возникновении непреодолимых побочных эффектов, лечение прекращают до полного устранения последствий побочных реакций.

Долутегравир ингибирует интегразу ВИЧ, связываясь с активным участком интегразы и блокируя этап переноса цепей во время интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), необходимого для цикла репликации ВИЧ. In vitro долутегравир медленно отделяется от активного участка комплекса ДНК-интегразы дикого типа (Т ½ 71 час). Абакавир и ламивудин являются аналогами нуклеозидов и ингибиторами фермента обратной транскриптазы, а также мощными избирательными ингибиторами вирусов иммунодефицита человека 1 и 2 типов (ВИЧ-1, ВИЧ-2). И абакавир, и ламивудин метаболизируются последовательно внутриклеточными киназами до соответствующих 5'-трифосфатов (TP), которые являются активными молекулами с расширенными периодами внутриклеточной полу-жизни, поддерживаемыми дозированием раз в сутки. Ламивудина трифосфат и абакавира трифосфат (карбовир-TP) являются субстратами и конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ. Однако, главный механизм их противовирусной активности заключается во встраивании монофосфатных форм этих веществ в цепочку вирусной ДНК с последующим ее обрывом. Абакавир и ламивудин обнаруживает значительно меньшую аффинность к ДНК-полимеразам клеток человека. Фармакодинамические эффекты В рандомизированном исследовании с целью определения оптимальной дозы у инфицированных ВИЧ-1 пациентов, которые получали монотерапию долутегравиром, отмечалось быстрое и дозозависимое противовирусное действие. Средние значения РНК ВИЧ-1 на 11 день по сравнению с исходным уровнем снизились на 1,5, 2,0 и 2,5 log10 для 2 мг, 10 мг и 50 мг долутегравира при приеме один раз в сутки, соответственно. Данный противовирусный ответ поддерживался в течение 3–4 дней с момента приема последней дозы в группе пациентов, принимавших 50 мг долутегравира. Противовирусная активность в клеточной культуре (in vitro) Долутегравир, абакавир и ламивудин, как показано, ингибировали ответ лабораторных штаммов и клинических изолятов ВИЧ во многих типах клеток, включая преобразованные клеточные T линии, моноцит/макрофаг- производные линии и первичные культуры активированных одноядерных клеток периферической крови (PMBC) и моноцита/макрофагов. Концентрация препарата, снижающая вирусную репликацию на 50 % (IC50 - половина максимальной ингибирующей концентрации), варьирует в зависимости от типа клетки вируса и хозяина. IC50 для долутегравира в различных лабораторных штаммах, использующих PMBC, составила 0.5 нМ, а при использовании клеток МТ- 4 она колебалось от 0.7-2 нМ. Подобные IC50 наблюдались в клинических изолятах без какого-либо существенного различия между подтипами; в группе 24 ВИЧ- 1 изолятах кладов А, В, C, D, E, F и Г, группе О значение средней IC50 составило 0.2 нМ (диапазон 0.02-2.14). Средняя IC50 для 3 ВИЧ- 2 изолятов составила 0.18 нМ (диапазон 0.09-0.61). Средняя IC50 для абакавира против лабораторных штаммов ВИЧ-1IIIB и ВИЧ-1HXB2 колебалась от 1.4 до 5.8 мкМ. Медианное или среднее значение IC50 для ламивудина против лаб-штаммов ВИЧ-1 колебались от 0.007 до 2.3 мкМ. Средняя IC50 против лаб-штаммов ВИЧ-2 (LAV2 и EHO) колебалась от 1.57 до 7.5 мкM для абакавира и от 0.16 до 0.51 мкМ для ламивудина. Значения IC50 абакавира против подтипов (A-G) Группы М ВИЧ-1 колебались от 0.002 до 1.179 мкМ; против Группы О - от 0.022 до 1.21 мкM и против изолятов ВИЧ- 2- от 0.024 до 0.49 мкM. Для ламивудина значения IC50 против подтипов (A-G) ВИЧ-1 колебались от 0.001 до 0.170 мкМ., против Группы О - от 0.030 до 0.160 мкM и против изолятов ВИЧ-2 - от 0.002 до 0.120 мкМ в одноядерных клетках периферической крови. Изоляты ВИЧ-1 (CRF01_AE, n=I2; CRF02_AG, n=I2; и Подтип С или CRF_AC, n=13) 37 нелечившихся пациентов в Африке и Азии были чувствительны к абакавиру (кратность замены IC50 <2.5) и ламивудину (кратность замены IC50 <3.0), за исключением двух изолятов CRF02_AG с кратностью изолятов 2.9 и 3.4 для абакавира. Изоляты группы О наивных к антивурусной терапии пациентов, проверенных на активность ламивудина, были высоко чувствительны. Комбинация абакавира и ламивудина продемонстрировала противовирусную активность в клеточной культуре против изолятов не-подтипа В и изолятов ВИЧ-2 с противовирусной активностью эквивалентной той, что была в отношении изолятов подтипа В. Противовирусная активность в комбинации с другими противовирусными средствами Не наблюдалось эффекта антагонизма in vitro при назначении долутегравира и других антиретровирусных средств (тестируемые средства: ставудин, абакавир, эфавиренц, невирапин, лопинавир, ампренавир, энфувиртид, маравирок, адефовир и ралтегравир). Кроме того, рибавирин не оказывал эффекта на активность долутегравира. Противовирусная активность абакавира в клеточной культуре не проявляла антогонизм при комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ) диданозином, эмтрицитабином, ламивудином, ставудином, тенофовиром, залцитабином или зидовудином, не-нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (ННИОТ) невирапином или ингибитор протеазы (ИП) ампренавиром. Не наблюдалось антогонистического эффекта in vitro ламивудина и других антиретровирусных средств (абакавир, диданозин, невирапин, залцитабин и зидовудин). Влияние сыворотки крови человека В присутствии 100 % сыворотки крови человека активность долутегравира 75-кратно увеличивается, что с учетом связывания с белками плазмы привело к IC90 0.064 нг/мл. Исследования связывания белков плазмы in vitro указывают на то, что абакавир от низкой до умеренной степени (~49 %) связывается с белками плазмы человека в терапевтических концентрациях. Ламивудин демонстрирует линейную фармакокинетику в диапазоне терапевтических доз и низкое связывание с плазменными белками (меньше 36 %). Резистентность in vitro (долутегравир) Для изучения развития резистентности in vitro используется серийный пассаж. В течение 112-дневного пассажа штамма HIVIII не выявлялись вирусы с высокой устойчивостью к долутегравиру, мутации развивались медленно, максимальная 4-кратная замена (КЗ) наблюдалась у полученных при пассажах групп устойчивых вирусов с заменами в позициях гена S153Y и S153F. Эти замены были не селективными у пациентов, получавших долутегравир в клинических исследованиях. Пассаж штамма NL-432 в присутствии долутегравира приводил к селекции замены E92Q (КЗ 3) и G193E (КЗ 3). Эти замены были селективными у пациентов с ранее существовавшей резистентностью к ралтегравиру и кто затем лечился долутегравиром (указаны как вторичные замены для долутегравира). В дальнейших экспериментах селекции, использующих клинические изоляты подтипа B, мутация R263K была отмечена во всех пяти изолятах (через 20 недель и далее). Замена интегразы G118R понижает чувствительность к долутегравиру в месте направленного мутагенеза (кратность замены 10), но не обнаружен у пациентов, получавших долутегравир в программе Фазы III. Первичные мутации ралтегравир/элвитегравира (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) in vitro не влияют на чувствительность долутегравира в виде отдельных мутаций. Если мутации, перечисленные как вторичные мутации, связанные с ингибитором интегразы (для ралтегравир/элвитегравир), добавляются к первичным мутациям (за исключением позиции Q148) в экспериментах с сайт-направленной мутацией, чувствительность долутегравира оставалась на уровне или около дикого типа. В случае вирусов с Q 148- мутациями, увеличение замен долутегравира отмечено в виде увеличения число вторичных мутаций. Эффект мутаций на основе Q148 (H/R/K) был также совместим с in vitro экспериментами пассажа с сайт-направленными мутациями. В серийном пассаже со штаммом сайт-направленных мутаций на основе NL432 в NI55H или E92Q, никакой дальнейшей селекции резистентности не отмечено (кратность замены неизменна около 1). Напротив, стартовый пассаж с мутантами мутации Q148H (кратность замен= 1), множество ралтегравира связано с вторичными мутациями, накопленными с последовательным увеличением кратности замены до значения >10. Клинически релевантное фенотипическое пороговое значение (кратность замены против вируса дикого типа) не определено; генотипическая резистентность была лучшим предиктором результата. Семьсот пять ралтегравир-устойчивых изолятов лечившихся ралтегравиром пациентов были проанализированы на чувствительность к долутегравиру. Долутегравир имеет кратность замен <10 против 94 % 705 клинических изолятов. Противовирусная активность в отношении устойчивых штаммов: штаммы, устойчивые к ингибиторам обратной транскриптазы (ИОТ) и ингибиторам протеазы (ИП): долутегравир продемонстрировал одинаковую активность против 2 ненуклеозидных (НН)-ИОТ-устойчивых, 3 нуклеозидных (Н)-ИОТ-устойчивых и 2 ИП-устойчивых мутантных клонов ВИЧ-1 (1 с тройной и 1 с шестикратной резистентностью) по сравнению с диким штаммом. Резистентность in vivo (долутегравир): пациенты, не принимавшие ингибиторы интегразы Не отмечалось мутаций с резистентностью к ингибиторам интегразы или устойчивостью к терапии НИОТ (нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы) у ранее не получавших лечение пациентов, которые принимали 50 мг долутегравира один раз в сутки (исследования SPRING-1, SPRING-2 и SINGLE, длительность последующего наблюдения 48-96 недель). В исследовании SAILING у пациентов, ранее не получавших ингибиторы интегразы, связанная с лечением долутегравиром устойчивость к ингибиторам интегразы наблюдалась на 48 неделе у 4 из 354 пациентов с вирусологической неэффективностью. Из 4 пациентов у 2 наблюдалась уникальная мутация в локусе R263K гена интегразы ВИЧ-2 с максимальной КЗ 1,93, у 1 пациента наблюдалась полиморфная замена в V151V/I интегразы с максимальной КЗ 0,92, а у второго пациента были уже изначально мутации интегразы и, как предполагается, он ранее получал ингибиторы интегразы или был инфицирован устойчивым к ингибиторам интегразы вирусом. Резистентность in vitro и in vivo: (абакавир и ламивудин) Абакавир-устойчивые изоляты ВИЧ-1 были селекционированы in vitro и in vivo и связаны со специфическими генотипичными изменениями в области кодона RT (кодоны Ml84V, K65R, L74V и Y115F). Во время in vitro абакавир-селекции первой произошла мутация М 184V и вызвала приблизительно 2-кратное повышение в IC50, ниже абакавир-клинического порогового значения 4.5-кратной замены. Продолжительный пассаж в увеличивающихся концентрациях препарата привел к селекции двойных RT мутантов 65R/l84V и 74V/184V или тройного RT мутанта 74V/115Y/184V. Резистентность к абакавиру развивается относительно медленно, обусловлена множественными мутациями вируса, в результате чего достигается 8-кратное увеличение IC50 по сравнению с диким штаммом ВИЧ. Снижение чувствительности к абакавиру было обнаружено у госпитальных штаммов ВИЧ, выделенных от пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее получавших другие ингибиторы нуклеозидов или резистентных к ним. Резистентность к ламивудину обусловлена специфическими генотипическими изменениями в области M184VI, а чаще M184V кодонов обратной транскриптазы. Изоляты, устойчивые к абакавиру, могут также показать пониженную чувствительность к ламивудину. Комбинация абакавир/ламивудин продемонстрировала пониженную чувствительность к вирусам с заменами K65R с или без замены M184V/I, и вирусам с L74V плюс замена M184V/I. Перекрестная устойчивость между долутегравиром или абакавиром или ламивудином и антиретровирусными средствами других классов, например, ИП или ННИОТ маловероятна. Влияние на показатели ЭКГ Дозы долутегравира, превышающие клинические дозы в 3 раза не оказали никаких эффектов на интервал QT. Подобные исследования не проводились с абакавиром и ламивудином. Клиническая эффективность и безопасность Эффективность Триумек® у ранее не леченных ВИЧ-инфицированных субъектов основана на исследованиях данных двух рандомизированных, международных, двойных слепых, активно контролируемых исследованиях SINGLE (ING114467) и SPRING- 2 (ING113086), а также международном, открытом, активно контролируемом исследовании FLAMINGO (ING114915). В исследовании SINGLE 833 пациента получали долутегравир по 50 мг раз в сутки плюс комбинация фиксированных доз абакавир-ламивудин (Тивикай® + Кивекса®) или комбинация фиксированных доз эфавиренц-тенофовир-эмтрицитабин (EFV/TDF/FTC). В исходном состоянии средний возраст пациентов составлял 35 лет, 16 % были женщинами, 32%-не белыми, у 7 % были коинфицированы гепатитом С и 4 % принадлежали к Классу C CDC; все эти характеристики были подобны между группами лечения. Результаты недели 48 (включая результаты по ключевым исходным ковариатам) показали преимущество эффективности в группе (долутегравир + абакавир/ламивудин) по показателю вирусологической супрессии по сравнению с группой, получавшей комбинацию EFV/TDF/FTC (p=0.003). На 96 неделе ответ составлял 80 % против 72 %, соответственно. В исследовании SPRING-2 822 пациента лечились или долутегравиром по 50 мг раз в сутки, или ралтегравиром по 400 мг, два раза в сутки (ослепленные), в обоих группах – с фиксированной дозой абакавир/ламивудин (~40 %) или тенофовир/эмтрицитабин (~60 %), открыто. Отсутствие вирусологического ответа на 48 неделе в группе долутегравира составила 5%, а в контрольной группе 8%. Эффективность на 96 неделе, оцениваемая по вирусологической супрессии, составила 81 % против 76 %, соответственно. В исследовании FLAMINGO с участием 485 пациентов применялся долутегравир по 50 мг 1 раз в сутки или дарунавир/ритонавир (DRV/r) 800мг/100мг 1 раз в сутки, оба в комбинации с абакавир/ламивудин (~33 %) или тенофовир/эмтрицитабин (~67 %). Все лечение было открытым. Вирусологическая супрессия на 48 неделе составила 90 % против 83% соответственно. Частота прекращения исследования/приема препарата из-за неблагоприятного события или смерти оставили 1% и 4% соответственно. Вновь возникающая (de novo) резистентность у пациентов, потерпевших неудачу при лечении в SINGLE, SPRING-2, FLAMINGO Резистентность De novo к классу интеграз или классу НИОТ не обнаружена ни у одного пациента, получавшего долутегравир + абакавир/ламивудин в трех упомянутых исследованиях. Типичная устойчивость была обнаружена у компараторов при TDF/FTC/EFZ (SINGLE; шестеро с резистентностью, связанной с ННИОТ, и один с резистентностью к основному НИОТ) и при 2 НИОТ + ралтегравир (SPRING- 2; четверо с резистентностью к основному НИОТ и один с резистентностью к ралтегравиру), в то время как никакой de novo резистентности не обнаружено у пациентов, лечившихся 2 НИОТами + DRV/RTV (FLAMINGO). Педиатрическая популяция В Фазе I/II 48-недельного мультицентрового открытого исследования (P1093/ING112578), фармакокинетические параметры, безопасность, переносимость и эффективность долутегравира оценивалась в комбинированных схемах у ВИЧ- 1-инфицированных младенцев, детей и подростков. В течение 24 недель 16 из 23 (69%) подростков (12 - 17 лет) лечились долутегравиром раз в сутки (35 мг n=4; 50 мг n=l9) плюс OBR и достигли вирусной нагрузки меньше чем 50 копий/мл. Двадцать из 23 детей и подростков (87 %) имели >1 log10 к/мл, что ниже исходного у ВИЧ-1 РНК или ВИЧ-1 РНК <400 к/мл на Неделе 24. У четырех субъектов наблюдалась вирусологическая неудача, ни у одного из которого не было резистентности INI во время вирусологической неудачи.

Триумек® содержит долутегравир, абакавир и ламивудин, поэтому любые взаимодействия, идентифицированные для них индивидуально, относятся и к препарату Триумек®. Не ожидается никаких клинически значимых лекарственных взаимодействий между долутегравиром, абакавиром и ламивудином. Влияние других веществ на фармакокинетику долутегравира, абакавира и ламивудина Долутегравир выводится, главным образом, через метаболизм UGT1Al. Долутегравир также является субстратом UGTIA3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp и BCRP. Поэтому одновременный прием препарата Триумек® и других препаратов, ингибирующих UGT1 Al, UGT1 A3, UGT1A9, CYP3A4 и/или P-gp, может увеличить плазменную концентрацию долутегравира. Лекарства, которые индуцируют эти ферменты или транспортеры, могут уменьшить плазменную концентрацию долутегравира и снизить терапевтический эффект долутегравира (см. Таблицу 1). Поглощение долутегравира уменьшается определенными антацидами (см. Таблицу 1). Абакавир метаболизируется ферментами UDP-глюкуронилтрансферазы (UGT) и алкогольдегидрогеназой; одновременный прием индукторов или ингибиторов ферментов UGT или с соединениями, элиминирующими через алкогольдегидрогеназу, могут изменить воздействие абакавира. Ламивудин выводится почками. Активное почечная секреция ламивудина в моче обусловлена транспортером органических катионов (OCT2) и транспортерами лекарственных веществ и токсинов (МАТЕ-1 и МАТЕ-2K). Одновременный прием ламивудина с ОСТ и ингибиторами МАТЕ может повысить воздействие ламивудина. Абакавир и ламивудин незначительно метаболизируются ферментами CYP. In vitro абакавир не является субстратом OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, Mate1, MATE2-K, MRP2 или MRP4 поэтому препараты, которые модулируют эти транспортеры не могут повлиять на концентрацию Абакавира в плазме. Хотя абакавир и ламивудин являются субстратами BCRP и Pgp in vitro, клинические исследования показали, что нет клинически значимых изменений фармакокинетики абакавира при совместном применении с лопинавир/ритонавир (ингибиторы Pgp и BCRP) и ингибиторы этих эффлюксных транспортеров вряд ли повлияют на расположение ламивудина из-за его высокой биодоступности. In vitro ламивудин является субстратом MATE1, MATE2-K и OCT2. Триметоприм (ингибитор этих лекарственных транспортеров) увеличивает концентрацию ламивудина в плазме крови; в результате чего корректировка дозы не рекомендуется, поскольку она не будет иметь клинического значения. Ламивудин является субстратом печеночного поглощения транспортера OCT1. Так как печеночная элиминация играет незначительную роль в очищении ламивудина, лекарственное взаимодействий вследствие ингибирования OCT1 вряд ли будет иметь клиническое значение Эффект долутегравира, абакавира и ламивудина на фармакокинетику других средств In vitro долутегравир демонстрирует отсутствие прямого ингибирования либо слабое ингибирование (IC50 >50 µМ) изоферментов системы цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT)1A1 или UGT2B7, либо переносчиков P-гликопротеин (Pgp), устойчивый белок рака молочной железы (BCRP), насос экспорта соли желчи (OATP1B1), органический анион транспортирующий полипептид 1B1 (OATP1B3), органический катион транспортер 1 (OCT1) или множественная лекарственная устойчивость-ассоциированный белком 2 (MRP2). In vitro долутегравир не индуцировал изоферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. In vivo долутегравир не оказывал влияния на мидазолам, показатель CYP3A4. На основании этих данных не ожидается, что долутегравир может повлиять на фармакокинетику лекарственных препаратов, которые являются субстратами данных ферментов или переносчиков (например, ингибиторы обратной транскриптазы или ингибиторы протеазы, абакавир, зидовудин, маравирок, опиоидные анальгетики, антидепрессанты, статины, азольные фунгициды, ингибиторы протонной помпы, препараты для лечения эректильной дисфункции, ацикловир, валацикловир, ситаглиптин, адефовир). В исследованиях взаимодействия с лекарственными препаратами долутегравир не оказал клинически значимого эффекта на фармакокинетику следующих препаратов: тенофовир, ритонавир, метадон, эфавиренз, лопинавир, атазанавир, дарунавир, этравирин, фосампренавир, рилпивирин, телапревир, и пероральных контрацептивов, содержащих норэлгестромин и этинилэстрадиол. In vitro долутегравир ингибировал почечный переносчик органических катионов 2 (OCT2). На основании этих наблюдений сделано заключение, что долутегравир может повышать концентрации лекарственных средств в плазме крови, выведение которых зависит от OCT2 (дофетилид, пилсикаинид, метформин) (см. таблицу 1). In vitro долутегравир ингибировал почечный захват транспортеров органических анионов (ОАТl и OAT3). На основании недостатка эффекта in vivo фармакокинетики ОАТ субстрата тенофовира, ингибирование ОАТ1 in vivo маловероятно. Ингибирование OAT3 не изучалось in vivo. Долутегравир может увеличить плазменные концентрации лекарственных препаратов, выделение которых зависит от OAT3. Абакавир и ламивудин не ингибируют и не индуцируют ферменты CYP (такие как CYP 3A4, CYP 2C9 или CYP 2D6). и демонстрируют отсутствие или слабое ингибирование OATP1B3, BCRP и Pgp или MATE2-K. Кроме того, ламивудин демонстрирует отсутствие или слабое ингибирование лекарственных транспортеров MATE1 или OCT3 и абакавир демонстрирует минимальное ингибирование OCT1 и OCT2. Поэтому не ожидается, что Абакавир и ламивудин могут повлиять на концентрации лекарственных препаратов в плазме, которые являются субстратами этих ферментов или транспортеров. Хотя абакавир является ингибитором MATE1 и ламивудин является ингибитором OCT1 и OCT2 in vitro, они имеют низкий потенциал для влияния на концентрации субстратов этих транспортеров в плазме в терапевтических воздействиях лекарственных средств (до 600 мг для абакавира или 300 мг для ламивудин) , In vitro данные указывают на то, что Ингибирование P-pg и BCRP абакавиром нельзя исключать на кишечном уровне. In vitro ламивудин ингибировал OCT1 и OCT2. Этравирин без усиленных ингибиторов протеазы уменьшал концентрацию долутегравира в плазме крови. Поскольку рекомендованная доза долутегравира у пациентов, принимающих этравирин без усиленных ингибиторов протеазы, составляет 50 мг два раза в сутки, применение препарата Триумек® не рекомендуется у пациентов, принимающих этравирин без одновременного применения атазанавира/ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира. Эфавиренз снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Одновременное назначение эфавиренца с препаратом Триумек® не рекомендуется. Одновременный прием с невирапином может уменьшить плазменную концентрацию долутегравира из-за индукции фермента, и не было изучено. Влияние невирапина на экспозицию долутегравира, вероятно, сходно с влиянием эфавиренза или менее выражено. Поскольку доза долутегравира при одновременном применении с невирапином составляет 50 мг два раза в сутки, одновременное применение невирапина и препарата Триумек® не рекомендуется. Никакое регулирование дозы не требуется, когда Триумек® объединен с ингибиторами(замедлителями) расшифровки стенограммы перемены нуклеозида. Триумек® не рекомендуют для использования в комбинации с эмтрицитабин- содержащими препаратами, так как оба, и ламивудин (в препарате Триумек®), и эмтрицитабин являются аналогами цитидина (то есть риск внутриклеточных взаимодействий). Поскольку рекомендованная доза долутегравира при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром составляет 50 мг два раза в сутки, одновременное применение типранавира/ритонавира и препарата Триумек не рекомендуется. Фозампренавир/ритонавир снижает концентрации долутегравира, но на основании ограниченных данных, не вызывал пониженной эффективности в исследованиях Фазы III. Нет необходимости в регулировке дозы.

Беременность Как правило, решая использовать антиретровирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции беременных женщин и, следовательно, для того, чтобы сократить риск вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, необходимо учитывать данные исследований на животных, а также клинический опыт применения у беременных женщин. Данных по использованию препарата Триумек® при беременности нет. Данных по использованию долутегравира у беременных женщин нет. Влияние долутегравира на беременность у человека неизвестно. Умеренный объем данных по беременным женщинам, принимающим отдельно активные абакавир и ламивудин в комбинации, не выявили риска развития внутриутробных дефектов (больше 400 результатов воздействий в ходе первого триместра). Абакавир оценивался в программе антивирусной терапии беременных женщин, в которой принимали участие более 2000 беременных женщин и рожениц. Данные показали отсутствие повышения риска развития внутриутробных дефектов при применении абакавира. Ламивудин оценивался в программе антивирусной терапии беременных женщин, в которой принимали участие более 11000 беременных женщин и рожениц. Данные показали отсутствие повышения риска развития внутриутробных дефектов при применении ламивудина. В исследованиях репродуктивной токсичности животных установлено, что долутегравир проникает через плаценту. Исследования на животных не выявили прямых или косвенных вредных эффектов репродуктивной токсичности. Абакавир и ламивудин могут ингибировать клеточный ответ ДНК, а абакавир, как показано, обладал канцерогенным свойством на животных моделях. Клиническое значение этих результатов неизвестно. Триумек® следует использовать во время беременности, только если ожидаемая выгода оправдывает потенциальный риск для плода. У пациенток, одновременно инфицированных гепатитом В, получавших ламивудин- содержащие лекарственные препараты, такие как Триумек®, и впоследствии забеременевшие, должны тщательно наблюдаться на возможность рецидива гепатита при прекращении терапии ламивудином. Лактация ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуется ни при каких обстоятельствах кормить младенцев грудью во избежание передачи ВИЧ, поскольку ВИЧ проникает в грудное молоко. Ламивудин выделяется в грудное молоко в концентрациях, подобных найденным в сыворотке. На основании данных животных предполагается, что долутегравир и абакавир также выделяются в грудное молоко, хотя это не было подтверждено на людях.

Симптомы: не установлено, кроме перечисленных в разделе «Побочные действия». Лечение: специфического лечения нет. Рекомендуется поддерживающая терапия с постоянным мониторингом, если необходимо. Коррекция передозировки проводится по клиническим показаниям и в соответствии с рекомендациями национального токсикологического центра. Ламивудин выводится диализом, при передозировке можно применить непрерывный гемодиализ, хотя это не было изучено. Неизвестно, выводится ли абакавир перитонеальным диализом или гемодиализом. Поскольку долутегравир очень высоко связывается с белками плазмы, маловероятно его значительное выведение диализом.