Triumek preparati (Abakavir, Dolutegravir, Lamivudin) har doim ma'lum bir dori yordamida yengillashtiriladigan kasalliklar ro'yxatini ifodalaydi. Triumek preparati (Abakavir, Dolutegravir, Lamivudin) uchun ko'rsatmalar to'liq ro'yxati Isroil aptekasida mavjud.

Preparatning tarkibiga nisbatan sezgirlik, noqulaylik, allergik reaktsiyalar; Dofetilidni qabul qilish; 12 yoshgacha bo'lgan bolalar;

Triumek® preparatini davolashni OIV-infeksiyasini davolash tajribasiga ega shifokor amalga oshirishi kerak. Kattalar va tana vazni kamida 40 kg bo‘lgan 12 yoshdan katta o‘smirlar Triumek® preparatining tavsiya etilgan doza miqdori – kuniga bir marta 1 tabletka. Preparat og‘iz orqali, yetarli miqdorda suv bilan qabul qilinadi. Triumek® preparatini ovqat qabul qilishdan qat’i nazar qabul qilish mumkin. Triumek® tana vazni 40 kg dan kam bo‘lgan bemorlarga qo‘llash tavsiya etilmaydi, chunki preparat dozalari qat’iy belgilangan tabletkadan iborat bo‘lib, uni kamaytirib bo‘lmaydi. Triumek® dozalari qat’iy belgilangan kombinatsiya bo‘lib, doza moslashtirish talab qilinadigan bemorlarga buyurilmasligi kerak. Agar davolashni to‘xtatish yoki faol moddalardan birining dozasini moslashtirish zarur bo‘lsa, dolutegravir (Tivikay®), abakavir (Ziagen®) yoki lamivudin (Epivir®)ning alohida preparatlari mavjud. Bunday hollarda shifokor ushbu dori vositalarining alohida mahsulotlari bo‘yicha ma’lumotga murojaat qilishi kerak. Qoldirilgan doza Agar bemor Tivikay®ning navbatdagi dozasi qabulini o‘tkazib yuborsa va navbatdagi Tivikay® dozasini qabul qilishgacha 4 soatdan ko‘proq vaqt bo‘lsa, o‘tkazib yuborilgan Tivikay® dozasini qabul qilish kerak. Agar navbatdagi dozani qabul qilishgacha 4 soatdan kam vaqt qolgan bo‘lsa, o‘tkazib yuborilgan dozani qabul qilish kerak emas, balki navbatdagi dozani jadval bo‘yicha qabul qilish tavsiya etiladi. Qariyalar 65 yosh va undan katta yoshdagi bemorlarda dolutegravir, abakavir va lamivudinni qo‘llash bo‘yicha mavjud ma’lumotlar cheklangan. Qariyalar uchun yosh kattalarga nisbatan doza moslashtirish zarurligini ko‘rsatuvchi ishonchli ma’lumotlar yo‘q. Ushbu yosh guruhida, yoshga bog‘liq o‘zgarishlar, masalan, buyrak funksiyasining pasayishi va gematologik ko‘rsatkichlarning o‘zgarishi sababli, alohida ehtiyotkorlik tavsiya etiladi. Buyrak funksiyasining buzilishi Triumek® preparatini kreatinin klirensi <50 ml/min bo‘lgan bemorlarga qo‘llash tavsiya etilmaydi. Jigar funksiyasining buzilishi O‘rtacha darajadagi jigar funksiyasi buzilgan (Chayld-Pyu shkalasi bo‘yicha A klass) bemorlarda abakavir dozasini kamaytirish talab qilinishi mumkin. Triumek® preparatini qo‘llashda doza kamaytirish mumkin emasligi sababli, zarur deb topilsa, dolutegravir (Tivikay®), abakavir (Ziagen®) yoki lamivudin (Epivir®)ning alohida preparatlari qo‘llanilishi kerak. Triumek® preparatini o‘rtacha va og‘ir darajadagi jigar funksiyasi buzilgan bemorlarga qo‘llash tavsiya etilmaydi. Pediatrik populyatsiya Triumek® preparatining 12 yoshdan kichik bolalarda xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Mavjud ma’lumotlar yo‘q.

Dori bilan davolash davomida dori organizmda nojo'ya ta'sirlar keltirib chiqarishi mumkinligini yodda tutish kerak. Ko'pincha bemorlar o'zlarida quyidagilarni kuzatishadi: Bosh og'rig'i; Qayt qilishgacha bo'lgan ko'ngil aynishi; Turli xil allergiya; Ichak buzilishi. Qayt qilish yoki diareya sifatida paydo bo'ladi; Bosh aylanishi; Qorin og'rig'i; Qorin bo'shlig'ida noqulaylik; Bo'g'imlar og'rig'i; Umumiy yomon his qilish; Zaiflik; Qo'shni paydo bo'lishi; Tana bo'ylab qichish va toshma; Depressiya rivojlanishi; Soch to'kilishi; Nojo'ya ta'sirlar doimiy yoki vaqtinchalik bo'lishi mumkin. Agar davolash davomida sog'liq holatingizda sezilarli yomonlashuv kuzatilsa, dori kursini tuzatish yoki davolashni to'xtatish uchun shifokorga murojaat qilish zarur; Agar to'siq bo'lgan nojo'ya ta'sirlar paydo bo'lsa, davolash to'liq yo'q bo'lgunga qadar to'xtatiladi.

Dolutegravir OIV infeksiyasining integrazasini ingibitsiya qiladi, integraza faol markaziga bog‘lanib, retrovirusli dezoksiribonuklein kislota (DNK) integratsiyasi vaqtida zanjirlarni ko‘chirish bosqichini bloklaydi, bu esa OIV replikatsiya sikli uchun zarur. In vitro dolutegravir yovvoyi turdagi DNK-integraza kompleksining faol markazidan sekin ajraladi (T ½ 71 soat). Abakavir va lamivudin nukleozid analoglari va orqa transkriptaza fermentining ingibitorlari bo‘lib, inson immunodefitsiti virusi 1 va 2 tiplari (OIV-1, OIV-2) uchun kuchli va selektiv ingibitorlardir. Ham abakavir, ham lamivudin ketma-ket hujayra ichidagi kinazlar tomonidan mos ravishda 5'-trifosfatlarga (TP) metabolizatsiyalanadi, ular faol molekulalar bo‘lib, hujayra ichidagi yarim hayot davri uzaygan va kuniga bir marta dozalanish bilan ta’minlanadi. Lamivudin trifosfat va abakavir trifosfat (karbovir-TP) OIV orqa transkriptazasining substratlari va raqobatbardosh ingibitorlaridir. Biroq, ularning asosiy antiviral faollik mexanizmi ushbu moddalar monofosfat shakllarining virus DNK zanjiriga qo‘shilishi va keyinchalik uni uzilishi bilan bog‘liq. Abakavir va lamivudin inson hujayra DNK-polimerazalariga ancha past affinitet ko‘rsatadi. Farmakodinamik ta’sirlar OIV-1 bilan infeksiyalangan bemorlarda dolutegravir monoterapiyasining optimal dozasini aniqlash uchun o‘tkazilgan randomizatsiyalangan tadqiqotda tez va dozaga bog‘liq antiviral ta’sir kuzatildi. 11-kunida OIV-1 RNK o‘rtacha qiymatlari boshlang‘ich darajaga nisbatan 2 mg, 10 mg va 50 mg dolutegravirni kuniga bir marta qabul qilganda mos ravishda 1,5, 2,0 va 2,5 log10 ga kamaydi. Ushbu antiviral javob 50 mg dolutegravir qabul qilgan bemorlar guruhida oxirgi dozani qabul qilganidan 3–4 kun davomida saqlanib qoldi. Hujayra madaniyatida (in vitro) antiviral faollik Dolutegravir, abakavir va lamivudin laboratoriya shtammlari va klinik izolyatlarning OIV javobini ko‘plab hujayra turlarida, shu jumladan o‘zgartirilgan T hujayra liniyalari, monotsit/makrofag hosilali liniyalar va periferik qonning faollashtirilgan yadroli hujayralari (PMBC) va monotsit/makrofaglarning birlamchi madaniyatlarida ingibitsiya qilgani ko‘rsatilgan. Virus replikatsiyasini 50 % ga kamaytiradigan preparat konsentratsiyasi (IC50 – maksimal ingibitsiyalovchi konsentratsiyaning yarmi) virus va xost hujayra turiga qarab farq qiladi. PMBC dan foydalangan holda dolutegravir uchun IC50 turli laboratoriya shtammlarida 0,5 nM ni tashkil etdi, MT-4 hujayralarida esa 0,7-2 nM oralig‘ida bo‘ldi. Shunga o‘xshash IC50 klinik izolyatlarda ham kuzatildi, subtiplar o‘rtasida sezilarli farq yo‘q; 24 ta OIV-1 izolyatlari (A, B, C, D, E, F va G kladlari), O guruhida o‘rtacha IC50 0,2 nM ni tashkil etdi (diapazon 0,02-2,14). 3 ta OIV-2 izolyatlari uchun o‘rtacha IC50 0,18 nM ni tashkil etdi (diapazon 0,09-0,61). Abakavirning OIV-1IIIB va OIV-1HXB2 laboratoriya shtammlariga nisbatan o‘rtacha IC50 1,4 dan 5,8 mkm gacha o‘zgarib turdi. Lamivudinning OIV-1 laboratoriya shtammlariga nisbatan median yoki o‘rtacha IC50 0,007 dan 2,3 mkm gacha o‘zgarib turdi. OIV-2 laboratoriya shtammlariga (LAV2 va EHO) nisbatan o‘rtacha IC50 abakavir uchun 1,57 dan 7,5 mkm gacha, lamivudin uchun esa 0,16 dan 0,51 mkm gacha o‘zgarib turdi. Abakavirning OIV-1 M guruhi subtiplariga (A-G) nisbatan IC50 qiymatlari 0,002 dan 1,179 mkm gacha; O guruhi uchun 0,022 dan 1,21 mkm gacha va OIV-2 izolyatlariga nisbatan 0,024 dan 0,49 mkm gacha. Lamivudin uchun OIV-1 subtiplariga (A-G) nisbatan IC50 qiymatlari 0,001 dan 0,170 mkm gacha, O guruhi uchun 0,030 dan 0,160 mkm gacha va OIV-2 izolyatlariga nisbatan 0,002 dan 0,120 mkm gacha bo‘ldi (periferik qon yadroli hujayralarida). OIV-1 izolyatlari (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; va Subtip C yoki CRF_AC, n=13) Afrikada va Osiyoda davolanmagan 37 bemorda abakavirga (IC50 o‘zgarish ko‘payishi <2,5) va lamivudinga (IC50 o‘zgarish ko‘payishi <3,0) sezgir edi, faqat ikki CRF02_AG izolyatlari uchun abakavir uchun 2,9 va 3,4 o‘zgarish ko‘payishi qayd etildi. Antiviral terapiya olmagan O guruhi izolyatlari lamivudin faolligiga yuqori sezgir edi. Abakavir va lamivudin kombinatsiyasi hujayra madaniyatida B subtipi bo‘lmagan izolyatlar va OIV-2 izolyatlariga nisbatan antiviral faollik ko‘rsatdi, bu faollik B subtipi izolyatlariga nisbatan faollikka ekvivalent edi. Boshqa antiviral vositalar bilan kombinatsiyadagi antiviral faollik Dolutegravir va boshqa antiretrovirus vositalari (sinovdan o‘tkazilgan vositalar: stavudin, abakavir, efavirenz, nevirapin, lopinavir, amprenavir, enfuvirtid, maravirok, adefovir va raltegravir) birga qo‘llanganda in vitro antagonistik ta’sir kuzatilmadi. Bundan tashqari, ribavirin dolutegravir faolligiga ta’sir ko‘rsatmadi. Abakavirning hujayra madaniyatida antiviral faolligi nukleozid orqa transkriptaza ingibitorlari (NOTI) didanozin, emtritsitabin, lamivudin, stavudin, tenofovir, zaltsitabin yoki zidovudin, no-nukleozid orqa transkriptaza ingibitorlari (NNOTI) nevirapin yoki proteaza ingibitori (PI) amprenavir bilan kombinatsiyada antagonizm ko‘rsatmagan. Lamivudin va boshqa antiretrovirus vositalari (abakavir, didanozin, nevirapin, zaltsitabin va zidovudin) in vitro antagonistik ta’sir ko‘rsatmagan. Inson qon zardobi ta’siri 100 % inson qon zardobi ishtirokida dolutegravir faolligi 75 barobar oshadi, bu plazma oqsillari bilan bog‘lanishini hisobga olganda IC90 0,064 ng/ml ga olib keladi. In vitro plazma oqsillari bilan bog‘lanish tadqiqotlari abakavir inson plazmasi oqsillari bilan terapevtik konsentratsiyalarda pastdan o‘rtacha darajagacha (~49 %) bog‘lanishini ko‘rsatadi. Lamivudin terapevtik dozalar diapazonida chiziqli farmakokinetikaga va plazma oqsillari bilan past bog‘lanishga (36 % dan kam) ega. In vitro rezistentlik (dolutegravir) In vitro rezistentlik rivojlanishini o‘rganish uchun seriyali pasaj ishlatiladi. 112 kunlik HIVIII shtammi pasajida dolutegravirga yuqori rezistentlikka ega viruslar aniqlanmadi, mutatsiyalar sekin rivojlandi, maksimal 4 barobar o‘zgarish (KO) pasajlarda S153Y va S153F gen pozitsiyalarida o‘zgarishlar bilan rezistent viruslar guruhlarida kuzatildi. Ushbu o‘zgarishlar dolutegravir klinik tadqiqotlarida olgan bemorlarda selektiv emas edi. NL-432 shtammi dolutegravir ishtirokida pasaj qilinsa, E92Q (KO 3) va G193E (KO 3) o‘zgarishlari selektsiyalanadi. Ushbu o‘zgarishlar ilgari raltegravirga rezistent bo‘lgan va keyin dolutegravir bilan davolangan bemorlarda selektiv bo‘lgan (dolutegravir uchun ikkilamchi o‘zgarishlar sifatida ko‘rsatilgan). Boshqa selektsiya eksperimentlarida, klinik B subtipi izolyatlari ishlatilganda, R263K mutatsiyasi barcha beshta izolyatda (20 hafta va undan keyin) qayd etildi. G118R integraza o‘zgarishi dolutegravir sezgirligini yo‘qotadi (o‘n barobar o‘zgarish), lekin III Faza dasturida dolutegravir olgan bemorlarda aniqlanmagan. Raltegravir/elvitegravirning asosiy mutatsiyalari (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q, T66I) in vitro dolutegravir sezgirligiga alohida mutatsiyalar sifatida ta’sir qilmaydi. Agar integraza ingibitoriga (raltegravir/elvitegravir) bog‘liq ikkilamchi mutatsiyalar asosiy mutatsiyalarga (Q148 pozitsiyasidan tashqari) saytga yo‘naltirilgan mutatsiya eksperimentlarida qo‘shilsa, dolutegravir sezgirligi yovvoyi tur darajasida yoki unga yaqin bo‘lib qoladi. Q148 asosidagi viruslarda dolutegravir o‘zgarishlarining ko‘payishi ikkilamchi mutatsiyalar sonining ortishi bilan kuzatiladi. Q148 (H/R/K) asosidagi mutatsiyalar ta’siri saytga yo‘naltirilgan mutatsiya eksperimentlari bilan ham mos keladi. NL432 saytga yo‘naltirilgan mutatsiyalari asosidagi shtammlar bilan N155H yoki E92Q da seriyali pasajda, rezistentlik selektsiyasining keyingi bosqichi aniqlanmadi (o‘zgarish ko‘payishi o‘zgarmas, taxminan 1). Aksincha, Q148H mutatsiyasi (o‘zgarish ko‘payishi=1) bilan boshlang‘ich pasajda, ko‘plab raltegravir bilan bog‘liq ikkilamchi mutatsiyalar ketma-ket o‘sib, o‘zgarish ko‘payishi >10 ga yetdi. Klinik ahamiyatli fenotipik ostonaviy qiymat (yovvoyi turga nisbatan o‘zgarish ko‘payishi) aniqlanmagan; genotipik rezistentlik natijaning eng yaxshi prediktori bo‘lgan. Raltegravirga rezistent 705 izolyat raltegravir bilan davolangan bemorlardan dolutegravir sezgirligiga tahlil qilindi. Dolutegravir 705 klinik izolyatlarning 94 % da o‘zgarish ko‘payishi <10 ni ko‘rsatdi. Rezistent shtammlarga nisbatan antiviral faollik: orqa transkriptaza ingibitorlari (OTI) va proteaza ingibitorlari (PI) ga rezistent shtammlar: dolutegravir 2 no-nukleozid (NN)-OTI-rezistent, 3 nukleozid (N)-OTI-rezistent va 2 PI-rezistent OIV-1 mutant klonlariga (1 ta uch karra va 1 ta olti karra rezistentlik) yovvoyi shtammga nisbatan bir xil faollik ko‘rsatdi. In vivo rezistentlik (dolutegravir): integraza ingibitorlarini qabul qilmagan bemorlar Integraza ingibitorlariga rezistentlik mutatsiyalari yoki NOTI (nukleozid orqa transkriptaza ingibitorlari) terapiyasiga rezistentlik ilgari davolanmagan bemorlarda, 50 mg dolutegravirni kuniga bir marta qabul qilganlarda (SPRING-1, SPRING-2 va SINGLE tadqiqotlari, kuzatuv davomiyligi 48-96 hafta) aniqlanmadi. SAILING tadqiqotida ilgari integraza ingibitorlarini qabul qilmagan bemorlarda, dolutegravir bilan bog‘liq integraza ingibitorlariga rezistentlik 48-haftada virusologik samaradorlik yetishmovchiligi bo‘lgan 354 bemordan 4 tasida kuzatildi. 4 bemordan 2 tasida OIV-2 integraza genining R263K lokusida noyob mutatsiya (maksimal KO 1,93), 1 bemorda integraza V151V/I da polimorfik o‘zgarish (maksimal KO 0,92), ikkinchi bemorda esa allaqachon integraza mutatsiyalari mavjud bo‘lib, ehtimol ilgari integraza ingibitorlarini olgan yoki integraza ingibitorlariga rezistent virus bilan infeksiyalangan. In vitro va in vivo rezistentlik: (abakavir va lamivudin) Abakavirga rezistent OIV-1 izolyatlari in vitro va in vivo selektsiyalangan va RT kodon sohasida (kodonlar M184V, K65R, L74V va Y115F) o‘ziga xos genotipik o‘zgarishlar bilan bog‘liq. In vitro abakavir selektsiyasi vaqtida birinchi M184V mutatsiyasi yuz berdi va IC50 ni taxminan 2 barobar oshirdi, bu abakavir klinik ostonaviy qiymati 4,5 barobar o‘zgarishdan past. Preparat konsentratsiyasining oshib borishi bilan davomli pasaj RT ning ikki karra mutanti 65R/184V va 74V/184V yoki uch karra RT mutanti 74V/115Y/184V selektsiyasiga olib keldi. Abakavirga rezistentlik nisbatan sekin rivojlanadi, virusning ko‘p mutatsiyalari bilan bog‘liq, natijada OIV yovvoyi shtammiga nisbatan IC50 8 barobar oshadi. Abakavir sezgirligining pasayishi ilgari boshqa nukleozid ingibitorlarini olgan yoki ularga rezistent bo‘lgan, virus replikatsiyasi nazorat qilinmagan bemorlardan ajratilgan OIV kasalxona shtammlarida aniqlangan. Lamivuding rezistentligi M184VI, ko‘proq esa M184V kodonlarida orqa transkriptaza sohasidagi o‘ziga xos genotipik o‘zgarishlar bilan bog‘liq. Abakavirga rezistent izolyatlar lamivudinga ham sezgirlikning pasayishini ko‘rsatishi mumkin. Abakavir/lamivudin kombinatsiyasi K65R o‘zgarishi (M184V/I bilan yoki bo‘lmasdan), shuningdek L74V va M184V/I o‘zgarishlari bo‘lgan viruslarga nisbatan sezgirlikning pasayishini ko‘rsatdi. Dolutegravir, abakavir yoki lamivudin va boshqa sinfdagi antiretrovirus vositalari, masalan, PI yoki NNOTI o‘rtasida o‘zaro rezistentlik ehtimoli past. EKG ko‘rsatkichlariga ta’siri Klinik dozadan 3 barobar yuqori dolutegravir dozalari QT intervaliga hech qanday ta’sir ko‘rsatmagan. Abakavir va lamivudin bilan shunga o‘xshash tadqiqotlar o‘tkazilmagan. Klinik samaradorlik va xavfsizlik Triumek® samaradorligi ilgari davolanmagan OIV-infeksiyalangan subyektlarda ikki randomizatsiyalangan, xalqaro, ikki ko‘r, faol nazoratli SINGLE (ING114467) va SPRING-2 (ING113086) tadqiqotlari, shuningdek xalqaro, ochiq, faol nazoratli FLAMINGO (ING114915) tadqiqotlari ma’lumotlariga asoslanadi. SINGLE tadqiqotida 833 bemor dolutegravir 50 mg kuniga bir marta va abakavir-lamivudin fiksatsiyalangan dozalar kombinatsiyasi (Tivikay® + Kiveksa®) yoki efavirenz-tenofovir-emtritsitabin fiksatsiyalangan dozalar kombinatsiyasi (EFV/TDF/FTC) qabul qilgan. Boshlang‘ich holatda bemorlarning o‘rtacha yoshi 35 yosh, 16 % ayollar, 32 % oq tanli bo‘lmaganlar, 7 % gepatit S bilan koinfeksiyalangan va 4 % CDC C sinfiga mansub edi; bu xususiyatlar davolash guruhlari o‘rtasida o‘xshash edi. 48-hafta natijalari (asosiy boshlang‘ich kovariatlar bo‘yicha natijalarni o‘z ichiga olgan holda) (dolutegravir + abakavir/lamivudin) guruhida virusologik supressiya ko‘rsatkichi bo‘yicha EFV/TDF/FTC kombinatsiyasi guruhiga nisbatan samaradorlik ustunligini ko‘rsatdi (p=0,003). 96-haftada javob mos ravishda 80 % va 72 % ni tashkil etdi. SPRING-2 tadqiqotida 822 bemor dolutegravir 50 mg kuniga bir marta yoki raltegravir 400 mg kuniga ikki marta (ko‘r) bilan davolangan, har ikkala guruhda ham fiksatsiyalangan abakavir/lamivudin (~40 %) yoki tenofovir/emtritsitabin (~60 %) dozalari ochiq tarzda qo‘llangan. 48-haftada dolutegravir guruhida virusologik javob yetishmovchiligi 5 %, nazorat guruhida esa 8 % ni tashkil etdi. 96-haftada virusologik supressiya bo‘yicha samaradorlik mos ravishda 81 % va 76 % ni tashkil etdi. FLAMINGO tadqiqotida 485 bemor dolutegravir 50 mg 1 marta kuniga yoki darunavir/ritonavir (DRV/r) 800 mg/100 mg 1 marta kuniga, har ikkisi ham abakavir/lamivudin (~33 %) yoki tenofovir/emtritsitabin (~67 %) bilan kombinatsiyada qabul qilgan. Barcha davolash ochiq tarzda o‘tkazilgan. 48-haftada virusologik supressiya mos ravishda 90 % va 83 % ni tashkil etdi. Tadqiqotni/preparatni to‘xtatish tezligi nojo‘ya hodisa yoki o‘lim sababli mos ravishda 1 % va 4 % ni tashkil etdi. SINGLE, SPRING-2, FLAMINGO tadqiqotlarida davolash muvaffaqiyatsiz bo‘lgan bemorlarda yangi (de novo) rezistentlik Uchta yuqorida ko‘rsatilgan tadqiqotda dolutegravir + abakavir/lamivudin olgan birorta bemorda integraza yoki NOTI sinfiga de novo rezistentlik aniqlanmadi. TDF/FTC/EFZ (SINGLE; oltita NNOTI bilan bog‘liq rezistentlik va bittasi asosiy NOTI rezistentligi bilan) va 2 NOTI + raltegravir (SPRING-2; to‘rtta asosiy NOTI rezistentligi va bittasi raltegravir rezistentligi bilan) komparatorlarida tipik rezistentlik aniqlangan, shu bilan birga 2 NOTI + DRV/RTV (FLAMINGO) bilan davolangan bemorlarda de novo rezistentlik aniqlanmadi. Pediatrik populyatsiya I/II Faza 48 haftalik ko‘p markazli ochiq tadqiqotda (P1093/ING112578), dolutegravirning farmakokinetik parametrlari, xavfsizligi, o‘zlashtirilishi va samaradorligi OIV-1 bilan infeksiyalangan chaqaloqlar, bolalar va o‘smirlarda kombinatsiyalangan sxemalarda baholangan. 24 hafta davomida 23 o‘smirdan 16 tasi (69 %) dolutegravirni kuniga bir marta (35 mg n=4; 50 mg n=19) va OBR bilan davolangan va virus yuklamasi 50 kopiya/ml dan kam bo‘lgan. 23 bola va o‘smirdan 20 tasi (87 %) OIV-1 RNK yoki OIV-1 RNK boshlang‘ichdan >1 log10 k/ml past yoki 400 k/ml dan kam bo‘lgan. To‘rt subyektda virusologik muvaffaqiyatsizlik kuzatildi, ulardan birortasida INI rezistentligi aniqlanmadi.

Triumek® tarkibida dolutegrevir, abakavir va lamivudin mavjud, shuning uchun ular uchun alohida aniqlangan har qanday o‘zaro ta’sirlar Triumek® preparatiga ham taalluqlidir. Dolutegrevir, abakavir va lamivudin o‘rtasida klinik jihatdan ahamiyatli dori-darmon o‘zaro ta’siri kutilmaydi. Boshqa moddalar dolutegrevir, abakavir va lamivudinning farmakokinetikasiga ta’siri Dolutegrevir asosan UGT1Al metabolizmi orqali chiqariladi. Dolutegrevir, shuningdek, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp va BCRP substrati hisoblanadi. Shuning uchun Triumek® preparatini UGT1Al, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 va/yoki P-gp ni ingibitsiyalovchi boshqa preparatlar bilan birga qabul qilish dolutegrevirning plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Ushbu fermentlar yoki transportyorlarni induktsiyalovchi dori vositalari dolutegrevirning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytirishi va dolutegrevirning terapevtik ta’sirini pasaytirishi mumkin (1-jadvalga qarang). Dolutegrevirning so‘rilishi ayrim antatsidlar tomonidan kamaytiriladi (1-jadvalga qarang). Abakavir UDP-glyukuroniltransferaza (UGT) fermentlari va alkogoldegidrogenaza orqali metabolizatsiyalanadi; UGT fermentlari induktorlari yoki ingibitorlari yoki alkogoldegidrogenaza orqali chiqariladigan birikmalar bilan birga qabul qilinsa, abakavirga ta’sir o‘zgarishi mumkin. Lamivudin buyraklar orqali chiqariladi. Lamivudinning siydikdagi faol buyrak sekretsiyasi organik kation transportyori (OCT2) va dori va toksin transportyorlari (MATE-1 va MATE-2K) bilan bog‘liq. Lamivudinni OCT va MATE ingibitorlari bilan birga qabul qilish lamivudinga ta’sirni oshirishi mumkin. Abakavir va lamivudin CYP fermentlari tomonidan ahamiyatsiz darajada metabolizatsiyalanadi. In vitro abakavir OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, Mate1, MATE2-K, MRP2 yoki MRP4 substrati emas, shuning uchun ushbu transportyorlarni modulyatsiya qiluvchi preparatlar abakavirning plazmadagi konsentratsiyasiga ta’sir ko‘rsata olmaydi. Garchi abakavir va lamivudin in vitro BCRP va Pgp substratlari bo‘lsa-da, klinik tadqiqotlar abakavirning farmakokinetikasida klinik jihatdan ahamiyatli o‘zgarishlar yo‘qligini ko‘rsatdi, lopingavir/ritonavir (Pgp va BCRP ingibitorlari) bilan birga qo‘llanganda va ushbu efflyuks transportyorlari ingibitorlari lamivudinning yuqori biologik mavjudligi tufayli lamivudinning taqsimlanishiga ta’sir qilishi ehtimoldan yiroq. In vitro lamivudin MATE1, MATE2-K va OCT2 substrati hisoblanadi. Trimetoprim (ushbu dori transportyorlari ingibitori) lamivudinning plazmadagi konsentratsiyasini oshiradi; natijada doza tuzatish tavsiya etilmaydi, chunki bu klinik ahamiyatga ega emas. Lamivudin jigar so‘rilish transportyori OCT1 substrati hisoblanadi. Jigar eliminatsiyasi lamivudinning tozalanishida ahamiyatsiz rol o‘ynaydi, shuning uchun OCT1 ingibitsiyasi natijasida dori o‘zaro ta’siri klinik ahamiyatga ega bo‘lishi ehtimoldan yiroq Dolutegrevir, abakavir va lamivudinning boshqa vositalar farmakokinetikasiga ta’siri In vitro dolutegrevir sitoxrom P450 tizimi izofermentlari CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridindifosfat-glyukuronoziltransferaza (UGT)1A1 yoki UGT2B7, yoki P-glikoprotein (Pgp), ko‘krak bezi saratoni rezistent oqsili (BCRP), safro tuzi eksport nasosi (OATP1B1), organik anion tashuvchi polipeptid 1B1 (OATP1B3), organik kation transportyori 1 (OCT1) yoki ko‘p dori rezistentlik bilan bog‘liq oqsil 2 (MRP2) ni to‘g‘ridan-to‘g‘ri yoki kuchli ingibitsiyalashini ko‘rsatmaydi (IC50 >50 µM). In vitro dolutegrevir CYP1A2, CYP2B6 yoki CYP3A4 izofermentlarini induktsiyalamagan. In vivo dolutegrevir midazolamga, CYP3A4 ko‘rsatkichi, ta’sir ko‘rsatmagan. Ushbu ma’lumotlarga asoslanib, dolutegrevir ushbu fermentlar yoki transportyorlar substrati bo‘lgan dori vositalarining farmakokinetikasiga ta’sir qilishi kutilmaydi (masalan, orqa transkriptaza ingibitorlari yoki proteaza ingibitorlari, abakavir, zidovudin, maravirok, opioid analgetiklar, antidepressantlar, statinlar, azol fungitsidlari, proton nasosi ingibitorlari, erektil disfunktsiyani davolash preparatlari, atsiklovir, valatsiklovir, sitagliptin, adefovir). Dori vositalari bilan o‘zaro ta’sir tadqiqotlarida dolutegrevir quyidagi preparatlarning farmakokinetikasiga klinik ahamiyatli ta’sir ko‘rsatmagan: tenofovir, ritonavir, metadon, efavirenz, lopinavir, atazanavir, darunavir, etravirin, fosamprenavir, rilpivirin, telaprevir va noralgestromin va etinilestradiolni o‘z ichiga olgan og‘iz kontratseptivlari. In vitro dolutegrevir buyrak organik kation transportyori 2 (OCT2) ni ingibitsiyalagan. Ushbu kuzatuvlarga asoslanib, dolutegrevir chiqarilishi OCT2 ga bog‘liq bo‘lgan dori vositalarining plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin (dofetilid, pilsikainid, metformin) (1-jadvalga qarang). In vitro dolutegrevir buyrak organik anion transportyorlari (OAT1 va OAT3) ni ingibitsiyalagan. In vivo OAT substrati tenofovir farmakokinetikasiga ta’sir yetarli emasligi asosida, OAT1 ni in vivo ingibitsiyalash ehtimoldan yiroq. OAT3 ingibitsiyasi in vivo o‘rganilmagan. Dolutegrevir chiqarilishi OAT3 ga bog‘liq bo‘lgan dori vositalarining plazmadagi konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Abakavir va lamivudin CYP fermentlarini (masalan, CYP3A4, CYP2C9 yoki CYP2D6) ingibitsiyalamaydi va induktsiyalamaydi va OATP1B3, BCRP va Pgp yoki MATE2-K ni ingibitsiyalash yoki kuchsiz ingibitsiyalashni ko‘rsatadi. Bundan tashqari, lamivudin MATE1 yoki OCT3 dori transportyorlarini ingibitsiyalash yoki kuchsiz ingibitsiyalashni ko‘rsatadi va abakavir OCT1 va OCT2 ni minimal ingibitsiyalashni ko‘rsatadi. Shuning uchun abakavir va lamivudin ushbu fermentlar yoki transportyorlar substrati bo‘lgan dori vositalarining plazmadagi konsentratsiyasiga ta’sir qilishi kutilmaydi. Garchi abakavir in vitro MATE1 ingibitori va lamivudin in vitro OCT1 va OCT2 ingibitori bo‘lsa-da, ular ushbu transportyorlar substratlari konsentratsiyasiga terapevtik dori ta’siri (abakavir uchun 600 mg yoki lamivudin uchun 300 mg gacha)da ta’sir ko‘rsatish potensiali past, In vitro ma’lumotlar abakavir tomonidan P-pg va BCRP ni ichak darajasida ingibitsiyalashni istisno qilib bo‘lmasligini ko‘rsatadi. In vitro lamivudin OCT1 va OCT2 ni ingibitsiyalagan. Etravirin kuchaytirilmagan proteaza ingibitorlarisiz dolutegrevirning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytiradi. Etravirin kuchaytirilmagan proteaza ingibitorlari bilan birga qabul qilinayotgan bemorlarda dolutegrevirning tavsiya etilgan doza 50 mg kuniga ikki marta bo‘lgani uchun, Triumek® preparatini etravirin va birga atazanavir/ritonavir, darunavir/ritonavir yoki lopinavir/ritonavir qabul qilmaydigan bemorlarga tavsiya etilmaydi. Efavirenz dolutegrevirning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytiradi. Efavirenzni Triumek® preparati bilan birga buyurish tavsiya etilmaydi. Nevirapin bilan birga qabul qilish ferment induktsiyasi tufayli dolutegrevirning plazmadagi konsentratsiyasini kamaytirishi mumkin va o‘rganilmagan. Nevirapinning dolutegrevir ekspozitsiyasiga ta’siri, ehtimol, efavirenz ta’siriga o‘xshash yoki kamroq ifodalangan. Nevirapin bilan birga qabul qilinganda dolutegrevir doza 50 mg kuniga ikki marta bo‘lgani uchun, nevirapin va Triumek® preparatini birga qabul qilish tavsiya etilmaydi. Triumek® nukleozid o‘zgarishining transkriptaza ingibitorlari bilan birga qo‘llanganda doza tuzatish talab qilinmaydi. Triumek® emtritsitabin saqlovchi preparatlar bilan birga qo‘llash uchun tavsiya etilmaydi, chunki ham lamivudin (Triumek® tarkibida), ham emtritsitabin sitidin analoglari hisoblanadi (ya’ni, hujayra ichidagi o‘zaro ta’sirlar xavfi). Tipranavir/ritonavir bilan birga qabul qilinganda dolutegrevirning tavsiya etilgan doza 50 mg kuniga ikki marta bo‘lgani uchun, tipranavir/ritonavir va Triumek preparatini birga qabul qilish tavsiya etilmaydi. Fosamprenavir/ritonavir dolutegrevir konsentratsiyasini kamaytiradi, biroq cheklangan ma’lumotlarga ko‘ra, III bosqich tadqiqotlarda samaradorlikning pasayishiga olib kelmagan. Doza tuzatish talab qilinmaydi.

Homiladorlik Odatda, OIV-infeksiyali homilador ayollarni davolash uchun antiretrovirus vositalarini qo‘llash va, shuningdek, yangi tug‘ilgan chaqaloqqa OIVning vertikal yuqish xavfini kamaytirish to‘g‘risida qaror qabul qilayotganda, hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar ma’lumotlari hamda homilador ayollarda qo‘llash bo‘yicha klinik tajriba hisobga olinishi kerak. Triumek® preparatini homiladorlikda qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar yo‘q. Dolutegravirni homilador ayollarda qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar yo‘q. Dolutegravirning inson homiladorligiga ta’siri noma’lum. Alohida faol abakavir va lamivudin kombinatsiyasini qabul qilgan homilador ayollarda o‘tkazilgan o‘rtacha hajmdagi ma’lumotlar (birinchi trimestrda 400 dan ortiq natijalar) intrauterin nuqsonlar rivojlanish xavfini aniqlamadi. Abakavir homilador ayollarda antivirus terapiya dasturida baholangan, unda 2000 dan ortiq homilador ayollar va tug‘ruq qilgan ayollar ishtirok etgan. Ma’lumotlar abakavirni qo‘llashda intrauterin nuqsonlar rivojlanish xavfi oshmasligini ko‘rsatdi. Lamivudin homilador ayollarda antivirus terapiya dasturida baholangan, unda 11000 dan ortiq homilador ayollar va tug‘ruq qilgan ayollar ishtirok etgan. Ma’lumotlar lamivudinni qo‘llashda intrauterin nuqsonlar rivojlanish xavfi oshmasligini ko‘rsatdi. Hayvonlarda reproduktiv toksiklik bo‘yicha o‘tkazilgan tadqiqotlarda dolutegravir platsentadan o‘tishi aniqlangan. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar to‘g‘ridan-to‘g‘ri yoki bilvosita zararli reproduktiv toksiklik ta’sirini aniqlamadi. Abakavir va lamivudin hujayra DNK javobini ingibitsiyalashi mumkin, abakavir esa hayvon modellarida kanserogen xususiyatga ega ekani ko‘rsatilgan. Ushbu natijalarning klinik ahamiyati noma’lum. Triumek® homiladorlik davrida faqat kutilayotgan foyda homila uchun potensial xavfdan ustun bo‘lsa qo‘llanishi kerak. Bir vaqtda gepatit B bilan infeksiyalangan, lamivudin saqlovchi dori vositalarini, jumladan Triumek® ni qabul qilgan va keyinchalik homilador bo‘lgan bemorlar, lamivudin bilan davolash to‘xtatilganda gepatitning qaytalanish ehtimoli borligi sababli diqqat bilan kuzatilishi kerak. Laktatsiya OIV-infeksiyalangan ayollarga hech qanday holatda ham chaqaloqlarini emizish tavsiya etilmaydi, chunki OIV ona sutiga o‘tadi va OIV yuqishini oldini olish uchun bu muhimdir. Lamivudin ona sutida, zardobda aniqlangan konsentratsiyalarga o‘xshash konsentratsiyalarda aniqlanadi. Hayvonlar ma’lumotlariga asoslanib, dolutegravir va abakavir ham ona sutiga o‘tadi deb taxmin qilinadi, biroq bu insonlarda tasdiqlanmagan.

Simptomlar: «Nojo‘ya ta’sirlar» bo‘limida keltirilganlardan tashqari aniqlanmagan. Davolash: maxsus davolash yo‘q. Zarur bo‘lsa, doimiy monitoring bilan qo‘llab-quvvatlovchi terapiya tavsiya etiladi. Dozani oshirib yuborishni tuzatish klinik ko‘rsatmalarga va milliy toksikologik markaz tavsiyalariga muvofiq amalga oshiriladi. Lamivudin dializ orqali chiqariladi, dozani oshirib yuborishda uzluksiz gemodializ qo‘llanilishi mumkin, garchi bu o‘rganilmagan bo‘lsa ham. Abakavir peritoneal dializ yoki gemodializ orqali chiqariladimi, noma’lum. Dolutegravir plazma oqsillari bilan juda yuqori darajada bog‘lanadi, shuning uchun uning dializ orqali sezilarli chiqarilishi ehtimoldan yiroq.