1 tabletka Sakurtan 50 o'z ichiga oladi:

aktiv moddalar: sakubitryl - 24 mg, valsartan - 26 mg;

1 tabletka Sakurtan 100 o'z ichiga oladi:

aktiv moddalar: sakubitryl - 49 mg, valsartan - 51 mg;

qo'shimcha moddalar: mikrokristallik sellyuloza, kolloid dioksid kremniy, krospovidon, gidroksipropilsellyuloza, tozalangan talk, magnit stearat, temir oksid qizil, temir oksid sariq, temir oksid qora, dioksid titan, Ultracoat U WB, izopropil spirti, metilen xlorid.

Yurak yetishmovchiligi (NYHA tasnifi bo'yicha II-IV sinf) bilan sistolik disfunktsiyaga ega bemorlarni davolash. 

 

Ichki qabul uchun. Preparatni ovqatlanishdan qat'i nazar qo'llash mumkin. Tavsiya etilgan boshlang'ich dozasi preparat 49 mg/51 mg kuniga ikki marta. Preparatning boshlang'ich dozasini 24 mg/26 mg kuniga ikki marta, hozirda angiotenzin-konvertaz fermenti (AKF) inhibitori yoki angiotenzin II retseptor blokatori (ARB) qabul qilmayotgan bemorlar uchun tavsiya etiladi va shunday dozani oldin AKF inhibitori past dozada olgan bemorlarga ham tavsiya qilish mumkin.

Preparatning dozasi har 2-4 haftada ikki baravar oshirilishi kerak, to'g'ri dozaga 97 mg/103 mg kuniga ikki marta yetguncha, toqat qilishga qarab.

Preparatni AKF inhibitori bilan birga qo'llaganda angionevrotik shish rivojlanish xavfi mavjudligi sababli, preparatni AKF inhibitori terapiyasini to'xtatgandan keyin 36 soatdan kam vaqt o'tmay boshlash mumkin emas.

Preparatni ARB bilan birga qo'llash tavsiya etilmaydi, chunki preparat angiotenzin II retseptoriga nisbatan bloklovchi faoliyatga ega. Agar bemorlarda toqat qilishda muammolar (simptomatik gipotenziya, giperkaliemiya, buyrak funksiyasining buzilishi) yuzaga kelsa, qo'shimcha terapiyani tuzatish yoki preparatning dozasi vaqtincha kamaytirilishi ko'rib chiqilishi kerak.

Buyrak funksiyasining buzilishi

Og'ir darajadagi buyrak funksiyasining buzilishi bo'lgan bemorlarga (RSCF (hisoblangan glomerulyar filtratsiya tezligi) 30 ml/min/1,73 m²) preparatning dozasini 24 mg/26 mg kuniga ikki marta tavsiya etiladi. Bunday bemorlarda preparatni qo'llashda ehtiyot bo'lish kerak, chunki uning qo'llanilishi bo'yicha cheklangan ma'lumotlar mavjud. Yengil (RSCF 60-90 ml/min/1,73 m²) yoki o'rtacha (RSCF 30-60 ml/min/1,73 m²) darajadagi buyrak funksiyasining buzilishi bo'lgan bemorlarda preparatning dozasi tuzatish talab etilmaydi.

Jigar funksiyasining buzilishi

O'rtacha darajadagi jigar funksiyasining buzilishi bo'lgan bemorlarga (Child-Pugh klassi B) preparatning dozasini 24 mg/26 mg kuniga ikki marta tavsiya etiladi. Yengil darajadagi jigar funksiyasining buzilishi bo'lgan bemorlarda (Child-Pugh klassi A) preparatning dozasi tuzatish talab etilmaydi.

Og'ir darajadagi jigar funksiyasining buzilishi bo'lgan bemorlarda (Child-Pugh klassi C) tadqiqotlar o'tkazilmagan. Shuning uchun bunday bemorlarda preparatni qo'llash tavsiya etilmaydi.

18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar

18 yoshgacha bo'lgan bolalar va o'smirlar uchun preparatning xavfsizligi va samaradorligi bo'yicha ma'lumotlar mavjud emas.

65 yoshdan katta bemorlar

65 yoshdan katta bemorlarda dozani tuzatish talab etilmaydi. 

 Nojo'ya reaktsiyalarining paydo bo'lish chastotasi quyidagicha tasniflangan: juda tez-tez (≥1/10); tez-tez (≥1/100 <1/10); kamdan-kam (≥1/1000-<1/100); juda kam (≥1/10 000 - <1/1000); juda juda kam (<1/10 000), alohida holatlarni o'z ichiga oladi. Har bir chastota guruhida nojo'ya reaktsiyalar ularning ahamiyati oshish tartibida tasniflangan.

Metabolizm va ovqatlanish bilan bog'liq buzilishlar: juda tez-tez - giperkaliemiya; tez-tez - gipokaliemiya.

Asab tizimi bilan bog'liq buzilishlar: tez-tez - bosh aylanishi, bosh og'rig'i; kamdan-kam - postural bosh aylanishi.

Eshtirish organi va labirint bilan bog'liq buzilishlar: tez-tez - vertigo.

Qon tomirlar bilan bog'liq buzilishlar: juda tez-tez - gipotoniya; tez-tez - hushdan ketish, ortostatik gipotoniya.

Nafas olish tizimi, ko'krak qafasi va o'rtacha mediastinum bilan bog'liq buzilishlar: tez-tez - yo'tal.

Oshqozon-ichak bilan bog'liq buzilishlar: tez-tez - diareya, qusish.

Terining va ostki to'qimalarning buzilishlari: kamdan-kam - angionevrotik shish.

Buyraklar va siydik chiqarish yo'llari bilan bog'liq buzilishlar: juda tez-tez - buyrak funksiyalari; tez-tez - buyrak yetishmovchiligi. buzilish

Umumiy buzilishlar va kiritish joyidagi buzilishlar: tez-tez - ortiqcha charchoq, asteniya. 

Фармакодинамика

Механизм действия

Сакуртан представляет новый механизм действия ингибитора рецептора ангиотензина- неприлизина (ARNI) путем одновременного ингибирования неприлизина (нейтральной эндопептидазы; НЭП) за счет сакубитрилата активного метаболита пролекарства сакубитрила - и блокирования рецептора ангиотензина II 1 типа (АТІ) за счет валсартана. Дополняющие друг друга благоприятные эффекты препарата на сердечно-сосудистую систему и почки у пациентов с сердечной недостаточностью обусловлены увеличением уровня пептидов, которые расщепляются неприлизином, таких как натрийуретические пептиды (НП), что опосредовано действием сакубитрилата и одновременным подавлением неблагоприятных эффектов ангиотензина II валсартаном. НП активируют мембраносвязанные рецепторы, сопряженные с гуанилатциклазой, что ведет к повышению концентрации вторичного мессенджера циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ), вызывающего вазодилатацию, увеличение натрийуреза и диуреза, повышению скорости клубочковой фильтрации и кровотока через почки, подавлению высвобождения ренина и альдостерона, снижению активности симпатической нервной системы, а также к антигипертрофическому и антифибротическому эффектам.

Длительная активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы приводит к вазоконстрикции, задержке натрия и воды почками, активации роста и пролиферации клеток и последующему неадекватному ремоделированию сердечно-сосудистой системы. Валсартан подавляет неблагоприятные эффекты ангиотензина II на сердечно-сосудистую систему и на почки за счет селективного блокирования рецепторов АТІ, а также подавляет ангиотензин П-зависимое выделение альдостерона.

В 7-дневном контролируемом исследовании с препаратом сравнения валсартан у пациентов с сердечной недостаточностью со сниженной фракцией выброса (СНИФВ) левого желудочка прием препарата приводил к значимому стойкому увеличению натрийуреза, повышению уровня цГМФ в моче и снижению уровня предсердного натрийуретического пептида (MR-proANP) и №-концевого фрагмента предшественника мозгового натрийуретического пептида (NT-proBNP) в плазме крови по сравнению с валсартаном. В 21-дневном исследовании с участием пациентов с СНиФВ препарат значительно увеличивал уровень предсердного натрийуретического пептида (ANP) и цГМФ в моче, цГМФ в плазме, и приводил к снижению уровня NT-proBNP, альдостерона и эндотелина-1 в плазме по сравнению с исходным уровнем. Препарат также блокировал рецептор АТІ, о чем свидетельствовало повышение активности и концентрации ренина в плазме крови.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального введения препарат распадается на сакубитрил, который затем метаболизируется с образованием сакубитрилата, и валсартан, которые достигают максимальных концентраций в плазме через 0,5 часа, 2 часа и 1,5 часа, соответственно. Абсолютная биодоступность при пероральном пути введения у сакубитрила и валсартана составляет 60% и 23%, соответственно.

После введения препарата два раза в день уровень в равновесном состоянии сакубитрила, сакубитрилата и валсартана достигается через 3 дня. В равновесном состоянии сакубитрил и валсартан не демонстрируют значимого накопления, тогда как сакубитрилат накапливается в 1,6 раза. Введение препарата с пищей не оказывает клинически значимого действия на системное воздействие сакубитрила, сакубитрилата и валсартана. Хотя при приеме препарата с пищей воздействие валсартана снижается, такое снижение не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического действия. Следовательно, препарат можно принимать с пищей или без нее.

Распределение

Препарат в значительной степени связывается с белками плазмы крови (94%-97%). На основании сравнения показателей в плазме и СМЖ, сакубитрилат в ограниченном объеме проходит через гематоэнцефалический барьер (0,28%). Препарат имеет кажущийся объем распределения в диапазоне от 75 до 103 л.

Биотрансформация/метаболизм

Сакубитрил быстро превращается в сакубитрилат под действием эстераз; сакубитрилат далее не метаболизируется в значимой степени. Валсартан метаболизируется минимально, и только 20% от введенной дозы обнаруживается в виде метаболитов.

В плазме в низких концентрациях был обнаружен гидроксил-метаболит (<10%). Поскольку фермент СҮР450 в минимальной степени опосредует метаболизм сакубитрила и валсартана, совместное введение с препаратами, влияющими на СҮР450, предположительно, не должно влиять на фармакокинетику.

Выведение

После перорального приема 52-68% сакубитрила (преимущественно в форме сакубитрилата) и ~13% валсартана и его метаболитов выводится с мочой; 37-48% сакубитрила (преимущественно в форме сакубитрилата) и 86% валсартана и его метаболитов выводится с калом.

Сакубитрил, сакубитрилат и валсартан выводятся из плазмы крови со средним временем полувыведения (Т1/2) приблизительно 1,43 часа, 11,48 часа и 9,90 часа, соответственно. Особые популяции

Пожилые пациенты (старше 65 лет)

Экспозиция сакубитрилата и валсартана выше у пожилых людей на 42% и 30%, соответственно, по сравнению с более молодыми людьми. Однако это не ассоциировано с клинически значимыми эффектами и, следовательно, корректировка дозы не требуется.

Пациенты младше 18 лет

Препарат не исследовался у пациентов моложе 18 лет.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести (30 мл/мин/1,73 м² ≤ рСКФ <60 мл/мин/1,73 м²) AUC для сакубитрилата была в 2 раза больше, чем у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой и умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. 2,7-кратное увеличение AUC для сакубитрилата наблюдалось у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени тяжести (РСКФ <30 мл/мин/1,73 м²). У данных пациентов рекомендуется прием начальной дозы препарата 24 мг/26 мг два раза в день. Таким пациентам рекомендуется соблюдать осторожность при приеме препарата из-за недостаточности данных.

У пациентов, подвергающихся диализу, исследований не проводилось. Однако сакубитрил и валсартан в значительной степени связываются с белками плазмы крови и, следовательно, с малой вероятностью могут эффективно выводиться при диализе.

Пациенты с нарушением функции печени

При приеме препарата пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести (класс А по классификации Чайлд-Пью), включая пациентов с обструкцией желчных путей, корректировать дозы не рекомендуется. У пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести (классе В по классификации Чайлд-Пью) рекомендуется начальная доза 24 мг/26 мг два раза в день. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени препарат не исследовался. Поэтому его применение у данных пациентов не рекомендуется. 

 Preparatning ortiqcha dozasi bo'yicha bemorlarda cheklangan ma'lumotlar mavjud. Ortqacha dozalanishning eng ehtimoliy simptomi gipotenziya hisoblanadi.

Bu holatda simptomatik davolashni o'tkazish zarur. Preparatning qon plazmasi oqsillari bilan yuqori darajada bog'lanishi sababli, gemodializ orqali chiqarilishi ehtimoli pastdir. 

Gipotenziya

Agar preparatni qabul qilayotgan bemorlarda gipotenziya yuzaga kelsa, diuretiklar, qo'shimcha antihipertenziv vositalar dozasini tuzatish va gipotenziyaning boshqa sabablarini bartaraf etish (masalan, gipovolemiya) ko'rib chiqilishi kerak. Agar bunday choralar qaramay, gipotenziya saqlanib qolsa, preparatning dozasi kamaytirilishi yoki vaqtincha qabul qilish to'xtatilishi kerak. Preparatni to'liq bekor qilish, odatda, talab qilinmaydi. Arterial gipotenziya, agar bemorda allaqachon qon aylanishi hajmining kamayishi kuzatilgan bo'lsa, masalan, diuretiklar bilan davolash, past tuzli dieta, diareya yoki qusish natijasida, ko'proq ehtimol bilan yuzaga keladi. Preparatni qo'llashdan oldin, organizmda natriy darajasini tuzatish yoki qon aylanishi hajmini to'ldirish kerak.

Buyrak funktsiyasining buzilishi

Renin-angiotenzin-aldosteron tizimiga ta'sir qiluvchi boshqa preparatlar kabi, preparat buyrak funktsiyasining pasayishiga olib kelishi mumkin. Agar bemorlarda klinik jihatdan ahamiyatli buyrak funktsiyasining yomonlashuvi rivojlansa, preparatning dozasi kamaytirilishi ko'rib chiqilishi kerak. Og'ir buyrak funktsiyasi buzilishi bo'lgan bemorlarda preparatni qabul qilishda ehtiyot bo'lish tavsiya etiladi.

Giperkaliemiya

Preparat giperkaliemiya rivojlanish xavfini oshirishi mumkin. Preparat bilan birga qabul qilinadigan, kaliy darajasini oshirishi ma'lum bo'lgan preparatlarni (masalan, kaliy saqlovchi diuretiklar, kaliy preparatlari) ehtiyotkorlik bilan qo'llash kerak. Agar klinik jihatdan ahamiyatli giperkaliemiya yuzaga kelsa, kaliy iste'molini kamaytirish yoki qo'shimcha preparatlarning dozalarini tuzatish kabi choralar ko'rib chiqilishi kerak. Buyrak funktsiyasi buzilishi, diabet, giperal'dosteronizm yoki yuqori kaliyli dieta kabi xavf omillari bo'lgan bemorlarda serumlardagi kaliy darajasini monitoring qilish tavsiya etiladi.

Angionevrotik shish

Preparatni qabul qilayotgan bemorlarda angionevrotik shish rivojlanishi haqida xabar berilgan. Agar angionevrotik shish yuzaga kelsa, preparatni darhol qabul qilishni to'xtatish va yuzaga kelgan simptomlar to'liq va barqaror yo'qolguncha tegishli davolash va kuzatishni ta'minlash kerak. Preparat bilan davolashni qayta boshlash mumkin emas. Agar yuz va lab shishi bilan birga angionevrotik shish tasdiqlansa, holat, odatda, davolashsiz o'z-o'zidan yo'qoladi, garchi antihistamin preparatlarni qabul qilish simptomlarni yengillashtirishi mumkin.

Gortan shishi bilan birga keladigan angionevrotik shish o'limga olib kelishi mumkin. Agar shish til, ovozli yoriq yoki gortanga tarqalib, nafas yo'llarining o'zgarishiga olib kelsa, nafas yo'llarining o'zgarishini ta'minlash uchun zarur choralarni tezda ko'rish kerak.

Buyrak arteriyasi stenoziga ega bemorlar

Renin-angiotenzin-aldosteron tizimiga ta'sir qiluvchi boshqa preparatlar kabi, preparat ikki tomonlama yoki bir tomonlama buyrak arteriyasi stenoziga ega bemorlarda qon zardobida urea va kreatinin darajasini oshirishi mumkin. Buyrak arteriyasi stenoziga ega bemorlarda ehtiyot bo'lish kerak va buyrak funktsiyasini nazorat qilish tavsiya etiladi.

Homiladorlik va emizish davri

Reproduktiv yoshdagi ayollar (va agar kerak bo'lsa, kontratseptiv choralar) Preparatni qabul qilayotgan va oxirgi marta qabul qilganidan keyin bir hafta davomida reproduktiv funktsiyasi saqlanib qolgan ayollarni homiladorlik davrida preparatning ta'siri va preparatni qabul qilish davrida kontratseptiv vositalar haqida xabardor qilish kerak.

Preparatni homiladorlik davrida qo'llash mumkin emas. Preparat angiotenzin II retseptorlarini blokirovka qilish orqali bilvosita ta'sir qiladi. Natijada, homilaga xavf tug'dirish ehtimolini istisno qilib bo'lmaydi. Homilador ayollar tomonidan valzartanning teratogen ta'siri haqida xabarlar bo'lgan (masalan, o'z-o'zidan tushish, kam suyuqlik va yangi tug'ilgan chaqaloqlarda buyrak funktsiyasining buzilishi). Bemorlar homiladorlik boshlanishi bilan iloji boricha tezroq preparatni qabul qilishni to'xtatish va bu haqda shifokoriga xabar berish tavsiya etiladi.

Preparatning emizik sutga o'tishi haqida ma'lumot yo'q. Emizikli chaqaloqlarda/yosh bolalarda nojo'ya dori ta'sirlarining rivojlanish xavfi sababli emizish davrida qabul qilish tavsiya etilmaydi. Onaning preparatni qabul qilish muhimligiga qarab, emizishni to'xtatish yoki preparatni bekor qilish to'g'risida qaror qabul qilinishi kerak.

Ayollarda reproduktivlikka ta'siri haqida ma'lumot yo'q. 

Taxminiy o'zaro ta'sirlar, kontrindikatsiyalarga olib kelishi mumkin bo'lgan

APF inhibitorlari: Dori vositasini APF inhibitorlari bilan bir vaqtda qo'llash kontrendikedir, chunki birgalikda neprilizin (NEP) bostirilishi va APF inhibitorlari bilan terapiya angionevrotik shish rivojlanish xavfini oshirishi mumkin. Dori vositasini APF inhibitorining oxirgi dozasidan keyin 36 soatdan kam vaqt o'tmay boshlash mumkin emas. APF inhibitori bilan terapiya dori vositasining oxirgi dozasidan keyin 36 soatdan kam vaqt o'tmay boshlanishi mumkin emas.

Aliskiren: Dori vositasini aliskiren bilan bir vaqtda qo'llash 2-toifa diabetga ega bemorlarda kontrendikedir.

Taxminiy o'zaro ta'sirlar, birgalikda qo'llashni tavsiya etuvchi

Dori vositasini BRA bilan birga qabul qilish tavsiya etilmaydi, chunki dori vositasining angiotenzin II retseptoriga nisbatan bloklovchi faolligi mavjud.

Aliskireni bir vaqtda qo'llashdan qochish kerak, agar bemorda buyrak funksiyasi buzilgan bo'lsa (RSCF <60 ml/min/1,73 m²).

Ko'rilgan o'zaro ta'sirlar, hisobga olish kerak bo'lgan

Statinlar: In vitro ma'lumotlar shuni ko'rsatadiki, sakubitril OAT1B1 va OAT1B3 tashuvchilarini inhibe qiladi. Shuning uchun, dori vositasi OAT1B1 va OAT1B3 substratlari, masalan, statinlar uchun sistematik ta'sirni oshirishi mumkin. Dori vositasini birga qo'llash atorvastatin va uning metabolitlarining Smax ni 2 baravar va AUC (koncentratsiya va vaqt o'rtasidagi bog'lanish egri ostidagi maydon) ni 1,3 baravar oshiradi. Shuning uchun, dori vositasini statinlar bilan birga qabul qilishda ehtiyot bo'lish kerak. Simvastatin va dori vositasini bir vaqtda qo'llaganda dori vositalari o'rtasida klinik jihatdan ahamiyatli o'zaro ta'sirlar kuzatilmagan.

Taxminiy o'zaro ta'sirlar, hisobga olish kerak bo'lgan

Kaliy: Kaliy saqlovchi diuretiklar (masalan, triamteren, amilorid), mineralokortikoid antagonistlari (masalan, spironolakton, eplerenon), kaliy preparatlari yoki kaliy o'z ichiga olgan tuz o'rnini bosuvchi vositalar bilan birga qo'llash kaliy darajasini va qon serumidagi kreatinin konsentratsiyasini oshirishi mumkin. Agar dori vositasi ko'rsatilgan agentlar bilan birga qo'llanilsa, qon serumidagi kaliy darajasini monitoring qilish tavsiya etiladi. Nesteroyid yallig'lanishga qarshi preparatlar (NVP), selektiv tsiklooksigenaza-2 inhibitorlari (COX-2 inhibitorlari) ni o'z ichiga oladi: qari bemorlar, gipovolemiya bilan bemorlar (diuretiklar qabul qilayotgan bemorlar kiritilgan) yoki buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda dori vositasini va NVP ni birga qo'llash buyrak funksiyasining yomonlashishi xavfini oshirishi mumkin. Shuning uchun, dori vositasini NVP bilan birga qabul qilayotgan bemorlarda buyrak funksiyasini monitoring qilish tavsiya etiladi. Litiy preparatlari: Litiy va APF inhibitorlari yoki angiotenzin II retseptor antagonistlari bilan bir vaqtda qo'llanganda, serumda litiy konsentratsiyasining qaytariladigan oshishi haqida xabar berilgan. Shuning uchun, dori vositasini va litiyni bir vaqtda qo'llaganda serumda litiy darajasini monitoring qilish tavsiya etiladi. Diuretik vositani qo'shimcha qabul qilishda, litiyning toksik ta'sir xavfi yanada oshishi mumkin.

Transport oqsillari: Sakubitrilning faol metabolitlari (sakubitrilat) va valsartan OAT1B1, OAT1B3 va OAT3 substratlari hisoblanadi; valsartan shuningdek MRP2 substrati hisoblanadi. Shuning uchun, dori vositasini OAT1B1, OATP1B3, OAT3 (masalan, rifampin, siklosporin) yoki MRP2 (masalan, ritonavir) inhibitorlari bilan birga qo'llash sakubitrilat yoki valsartan uchun sistematik ta'sirni oshirishi mumkin.

Bunday dori vositalari bilan birga davolashni boshlash va tugatishda ehtiyot bo'lish kerak.

Ahəmiyyətli dori o'zaro ta'sirlarining yo'qligi

Dori vositasini furosemid, digoksin, varfarin, gidroxlorotiazid, amlodipin, metformin, omeprazol, karvedilol, venoz nitroglicerin yoki levonorgestrel etinil estradiol kombinatsiyasi bilan birga qo'llaganda hech qanday klinik jihatdan ahamiyatli o'zaro ta'sirlar kuzatilmagan. Atenolol, indometatsin, gliburidi yoki tsimetidin bilan hech qanday o'zaro ta'sirlar kutilmaydi. 

 10 ta tabletka blisterda; 3 blister tibbiy qo'llanma bilan birga qog'oz qutida. 

 30 °C dan yuqori bo'lmagan haroratda, quruq va yorug'lik va namlikdan himoyalangan joyda saqlansin. Bolalar uchun yetarli bo'lmagan joyda saqlansin. 

 3 yil.

Amal qilish muddati o'tganidan keyin qo'llanmaslik kerak.