Активное вещество метотрексат 10 мг/мл; Вспомогательные вещества натрия хлорид – 7,00 мг; натрия гидроксид (натрия гидроксид 2М) – 1,76 мг; натрия гидроксид 1М – до pH=8,5±0,1; вода для инъекций – до 1 мл.

- Активный ревматоидный полиартрит, у взрослых пациентов. - Тяжелые полиартритные формы ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) в активной форме, когда реакция на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) была несоответствующей. - тяжелые и резистентные формы псориаза, которые не реагируют соответствующим образом на другие формы лечения, такие как фототерапия, ПУВА или ретиноиды и тяжелый псориатический артрит у взрослых пациентов.Способ примененияДозы Метортрит Ромфарм может назначаться только врачами, которые знакомы с различными свойствами препарата и его способом действия. Метортрит Ромфарм вводится в виде инъекций один раз в неделю. Нужно ясно объяснить пациенту, что лечение препаратом Метортрит Ромфарм осуществляется только один раз в неделю. Дозы для взрослых пациентов с ревматоидным полиартритом Рекомендуется проведение пробной дозы, введенную парентерально за одну неделю до начала терапии, для обнаружения идиосинкразических побочных реакций. Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю, вводимая либо подкожно, либо внутримышечно или внутривенно. В зависимости от индивидуального проявления заболевания и от переносимости терапии пациентом, начальная доза может постепенно увеличиваться на 2,5 мг в неделю. Не следует превышать дозу в 25 мг в неделю. Однако, дозы превышающие 20 мг в неделю могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, в особенности супрессия костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического результата, доза постепенно снижается до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. Дозы для детей и подростков с полиартритными формами ювенильного идиопатического артрита Рекомендуемая доза составляет 10 – 15 мг/м2 поверхности тела (ППТ)/неделю. При недостаточной эффективности лечения, недельная доза может быть увеличена до 20 мг/м2 поверхности тела/неделю. Тем не менее, в случае увеличения дозы рекомендуется увеличение частоты мониторинга лечения. В связи с ограниченными данными относительно внутривенного применения у детей и подростков, парентеральное применение ограничивается к подкожному и внутримышечному введению. Пациенты с ЮИА должны всегда обращаться к подразделениям ревматологии, специализированным в лечении детей/подростков. Использование у детей в возрасте < 3 лет не рекомендуется, в связи с недостаточными данными относительно безопасности и эффективности применения у данной группы пациентов. Доза для пациентов с тяжелыми формами псориаза или псориатического артрита Рекомендуется проведение пробной дозы в 5–10 мг, парентерально, за одну неделю до начала терапии, для обнаружения идиосинкразических побочных реакций. Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю, введенная либо подкожно, либо внутримышечно или внутривенно. Доза должна быть увеличена постепенно по мере необходимости, но не следует превышать максимальную недельную дозу в 30 мг метотрексата. Ответ на лечение обычно наступает спустя 2-6 недель. После достижения желаемого терапевтического результата, доза постепенно снижается до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. Пациенты с почечной недостаточностью Метортрит Ромфарм должен применяться с осторожностью пациентами с почечной недостаточностью. Дозы должны быть скорректированы следующим образом Клиренс креатинина (мл/мин) % от дозы, которую следует ввести >50 100% 20-50 50% <20 Не следует использовать Метортрит Ромфарм Пациенты с печеночной недостаточностью В случае крайней необходимости, метотрексат следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями печени в активной форме или в анамнезе, в особенности в связи с потреблением алкоголя. Метотрексат противопоказан если значения билирубина являются >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л). Пожилые пациенты Нужно рассматривать возможность снижения доз у пожилых пациентов в связи с возрастным снижением функции печени и почек и снижением запасов фолатов. Применение у пациентов, у которых есть третий участок распределения (плевральный выпот, асцит) Поскольку период полураспада Метортрита Ромфарм может быть продлен в 4 раза по сравнению с нормальным значением, у пациентов, у которых есть третий участок распределения, может понадобиться снижение дозы или в некоторых случаях, прекращение применения метотрексата. Способ применения и продолжительность Препарат предназначен только для однократного применения. Метортрит Ромфарм раствор для инъекций можно вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно. У взрослых, внутривенное применение должно осуществляться болюсно. Общая продолжительность лечения определяется врачом. Необходимо визуально проверить раствор для инъекций перед использованием. Следует использовать только прозрачный раствор, практически без частиц. Следует избегать любой контакт метотрексата с кожей или со слизистыми оболочками! В случае контаминации, пораженный участок необходимо промыть большим количеством воды. Лечение ревматоидного полиартрита, ювенильного идиопатического артрита, тяжелого псориаза и псориатического артрита препаратом Метортрит Ромфарм осуществляется в течение длительного периода времени. Примечание При переходе от перорального применения к парентеральному введению, может понадобиться снижение доз, в связи с варьирующей биодоступностью после перорального применения. В соответствии с действующими руководствами по лечению, следует учитывать назначение препаратов фолиевой или фолиновой кислоты.

Метортрит Ромфарм противопоказан при - повышенной чувствительности к метотрексату или к любому из вспомогательных веществ - печеночной недостаточности - злоупотреблении алкоголем - почечной недостаточности (клиренс креатинина < 20 мл/мин) - ранее существующих патологических изменений крови, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или значительная анемия - иммунодефиците - тяжелых инфекциях, острых или хронических, такие как туберкулез или ВИЧ - стоматите, язве в ротовой полости и диагностированной язвенной болезни желудочно-кишечного тракта - беременности, кормлении грудью - одновременной вакцинации с живыми вакцинами С осторожностью Заболевания, которые вызывают обезвоживание, такие как рвота, диарея, стоматит могут увеличить токсичность метотрексата в связи с высокими плазменными концентрациями. В данных случаях использование метотрексата должно быть прекращено, пока симптомы не исчезнут. Очень важно идентифицировать пациентов с возможно увеличенными значениями метотрексата в течение 48 часов после терапии, поскольку, таким образом, токсичность метотрексата может быть обратима. Диарея и язвенный стоматит могут быть токсическими эффектами требующие прекращения терапии, в противном случае могут появиться геморрагические энтериты и летальный исход от кишечной перфорации. Если появляется рвота с кровью, темный цвет кала или кровь в кале, лечение должно быть прекращено. Препараты с витаминами или другие лекарственные средства, которые содержат фолиевую или фолиновую кислоту или их производные могут снизить эффективность метотрексата. Радиационный дерматит и солнечные ожоги могут снова появиться во время терапии с метотрексатом (реакции реактивации). Псориатические поражения могут усугубляться в случае УФ излучения одновременно с применением метотрексата. Перед началом терапии с Метортрит Ромфарм следует подтвердить, что пациентка не беременна. Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, аборт и мальформации плода у человека. Метотрексат влияет на сперматогенез и овогенез во время лечения, что приводит к снижению фертильности. Данные эффекты обратимы после прекращения лечения. Во время лечения и в течение 6 месяцев после этого необходимы эффективные контрацептивные меры. Следует обсудить репродуктивные риски и предоставить консультации пациенткам детородного возраста и их партнерам.Лекарственное взаимодействиеВ исследованиях на животных, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе салициловая кислота привели к снижению канальцевой секреции метотрексата и как следствие к увеличению его токсического эффекта. Однако, в клинических исследованиях, в которых НПВП и салициловая кислота назначались пациентам с ревматоидным полиартритом одновременно с препаратом, не было обнаружено увеличения побочных реакций. Лечение ревматоидного полиартрита с такого рода лекарственными средствами может быть продолжено во время терапии с низкими дозами метотрексата, но только под тщательным наблюдением врача. Регулярное потребление алкоголя и дополнительное применение гепатотоксических лекарственных средств увеличивает вероятность развития токсических эффектов метотрексата. Пациенты, которые используют во время терапии с метотрексатом препараты потенциально гепатотоксические (например, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин и ретиноиды) должны быть под тщательным наблюдением врача.

Возникновение и выраженность побочных реакций зависит от значений доз и частоты применения Метортрита Ромфарм. Однако, учитывая, что побочные эффекты могут возникнуть даже при низких дозах, крайне важно, чтобы врач наблюдал за пациентами регулярно, через короткие промежутки времени. Самые частые побочные реакции являются обратимыми, если рано выявлены. Если такие побочные реакции появляются, следует уменьшить дозу или прекратить лечение и следует принять соответствующие меры. Терапию с метотрексатом следует назначать с осторожностью, и тщательно оценить необходимость проведения лечения, в особенности учитывать факт возможного рецидива токсичности. Для обозначения частоты эффектов, далее применяются следующие градации очень часто (1/10); часто (1/100 и <1/10); нечасто (1/100 и <1/100); редко (1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000). Инфекции и заражения Очень редко Сепсис, оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть с летальных исходом), инфекции вызванные Cytomegalovirus. Кроме этого, сообщались случаи нокардиоза, гистоплазмоза и криптококковых грибковых инфекций, диссеминированной формы простого герпеса. Сердечные заболевания Редко Перикардит, перикардиальный выпот, тампонада сердца. Гематологические и лимфатические заболевания Часто Лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Нечасто Панцитопения, агранулоцитоз, гематопоэтические расстройства. Редко Мегалобластная анемия. Очень редко Тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, увеличение лимфатических узлов, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия и нейтропения. Первые признаки этих осложнений, которые являются опасными для жизни, являются лихорадка, боль в горле, язвы в полости рта, гриппоподобные симптомы, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Использование метотрексата должно быть немедленно прекращено, если количество кровяных клеток значительно снижается. Нарушения иммунной системы Нечасто Аллергические реакции, анафилактический шок. Очень редко Иммуносупрессия, гипогаммаглобулинемия, аллергический васкулит. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Нечасто Сахарный диабет Психические расстройства Нечасто Депрессия. Редко Расстройства настроения. Очень редко Бессонница. Расстройства нервной системы Часто Головная боль, чувство усталости, сонливость. Нечасто Головокружение, чувство смятения, судороги. Очень редко Боль, мышечная слабость или онемение в конечностях, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), острый асептический менингит с менингизмом (паралич, рвота). Заболевания глаз Редко Тяжелые нарушения зрения. Очень редко Конъюнктивит, ретинопатия. Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы) Нечасто Отдельные случаи возникновения лимфом, которые снижаются при прекращении лечения метотрексатом. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает частоту случаев лимфом. Сосудистые заболевания Нечасто Васкулит (в качестве острых токсических симптомов) Редко Снижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения (в том числе тромбоз сосудов головного мозга и артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен, легочная эмболия). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто Легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита/пневмонита и летальный исход, связанный с этим (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом). Типичные симптомы являются недомогание, сухой раздражающий кашель, одышка, прогрессирующая к одышке в покое, боль в груди, лихорадка. Если подозреваются такие осложнения, прекращается немедленно применение метотрексата и исключаются инфекции (в том числе пневмония). Нечасто Фиброз легких. Редко Фарингит, апноэ, реакции бронхиальной астмы с кашлем, одышка и аномальные результаты тестов функций легких. Очень редко Пневмония с Pneumocystis carinii и другие инфекции легких, затрудненное дыхание, обструктивное заболевание легких. Плевральный выпот. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, воспаления слизистой оболочки рта и горла и образование язв (особенно в первые 24-48 часов после применения метотрексата), стоматит, диспепсия. Часто Диарея (особенно в первые 24 – 48 часов после применения метотрексата). Нечасто Язвы и кровотечения желудочно-кишечного тракта. Редко Энтерит, мелена, гингивит, мальабсорбция. Очень редко Рвота c кровью, токсический мегаколон. Гепатобилиарные заболевания Очень часто Повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза и концентрации билирубина). Нечасто Возникновение стеатоза, фиброза и цирроза печени (появляются часто даже при регулярном мониторинге нормальных значений ферментов печени). Снижение концентрации сывороточного альбумина. Редко Острый гепатит и гепатотоксичность. Очень редко Реактивация хронического гепатита, острая дистрофия печени, печеночная недостаточность. Более часто был замечен гепатит с простым герпесом и печеночной недостаточностью. Заболевания кожи и подкожной клетчатки Часто Экзантема, эритема, зуд. Нечасто Крапивница, фотосенсибилизация, повышенная пигментация кожи, выпадение волос, аномальное заживление ран, увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, болезненные поражения псориатических бляшек (псориатические бляшки могут обостриться из-за УВ излучения во время одновременного лечения с метотрексатом, тяжелые токсические реакции, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Редко Изменения пигментации ногтей, онихолизис, петехии, экхимозы, мультиформная эритема, эритематозная кожная сыпь. Очень редко Острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазии, гидраденит. Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Нечасто Артралгия, миалгия, остеопороз. Редко Стрессовые переломы. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто Воспаление и изъявление мочевого пузыря (возможно с гематурией), дизурия. Редко Почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия. Очень редко Протеинурия. Общие расстройства и реакции в месте введения Нечасто После внутримышечного применения метотрексата в месте инъекции могут появиться местные побочные реакции (жжение) или повреждение тканей (образование стерильных абсцессов, разрушение жировых отложений). Очень редко Лихорадка. Подкожное введение метотрексата показывает хорошую местную переносимость. До сегодняшнего дня были замечены только легкие местные реакции, которые сократились во время лечения. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто Воспаление и изъявление влагалища. Редко Олигоспермия, нарушения менструального цикла. Очень редко Снижение либидо, импотенция, вагинальные выделения, бесплодие, гинекомастия. Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникнуть и при низких дозах, крайне важно, чтобы пациенты проходили врачебное обследование регулярно и с короткими интервалами времени. При применении метотрексата внутримышечно, возможно проявление местных побочных реакций (чувство жжения) или повреждение мягких тканей (образование стерильных абсцессов или разрушение жировой клетчатки). Подкожное введение метотрексата как правило хорошо переносится местно. На протяжении лечения были замечены только местные легкие кожные реакции, которые снизились по интенсивности.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, который относится к классу цитотоксических лекарственных средств, под названием антиметаболиты. Действует посредством конкурентного ингибирования фермента дигидрофолатредуктазы, ингибируя таким образом, синтез ДНК. Еще не было установлено, если эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и хронического полиартрита связано с противовоспалительным эффектом или иммуносупресивным, а также не установлено в какой степени эффективность терапии объясняется вызванным метотрексатом увеличением экстрацеллюлярной концентрации аденозина в местах воспаления.

Вероятность гепатотоксичного действия метотрексата возрастает в случае регулярного употребления алкоголя и сопутствующего приема других гепатотоксичиых препаратов. При комбинированной терапии метотрексатом и лефлуномидом возрастает частота развития панцитопении и гепатотоксичиых эффектов. Антибиотики для перорального применения (тетрациклины, хлорамфеникол и неабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия) могут снижать всасывание метотрексата в ЖКТ и вмешиваться в энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма. Пенициллины, ципрофлоксации. цефалотин, гликопептиды могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое действие на систему кроветворения и ЖКТ. Пробенецид, слабые органические кислоты (например, "петлевые"диуретики) и пиразолы (фенилбутазон) могут замедлять элиминацию метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Риск токсических эффектов метотрексата повышается в случае комбинированного применения с НПВП или салицилатами (возможно снижение выведения метотрексата почечными канальцами, следует соблюдать осторожность при сочетании нестероидных противовоспалительных препаратов с метотрексатом). При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать неблагоприятное действие на костный мозг (например, сульфаниламидами. триметопримом/сульфаметоксазолом, хлорамфеииколом, пириметамииом), следует принимать во внимание возможность развития более выраженных гематологических нарушений. При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, триметопримом/сулъфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Одновременное применение непрямых антикоагулянтов и гиполипидемических препаратов (холестирамии) усиливает токсичность метотрексата. При комбинированном применении противоревматических препаратов (например, соли золота, пеницилламины, гидроксихлорохины, азатиоприны, циклоспоримы) и метотрексата токсическое действие последнего не усиливается. В случае одновременного применения сульфасалазина и метотрексата действие последнего может потенцироваться вследствие ингибирования синтеза фолиевой кислоты. При совместном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола или пантопразола) почечная элиминация метотрексата может задерживаться, а пантопразол может ингибировать почечную элиминацию метаболита 7-гидроксиметотрексата, что в одном случае сопровождалось развитием миалгии и тремора. В период лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин и теофиллин (кофе, сладкие напитки, содержащие кофеин, черный чай). Метотрексат снижает клиренс теофиллина. Необходимо принимать во внимание фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом и флуклоксациллином и антиконвульсантами (снижается концентрация метотрексата в крови), 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила). В случае совместного применения с другими цитостатиками клиренс метотрексата может снижаться. Одновременное применение витаминных препаратов или препаратов железа для перорального применения, содержащих фолиевую кислоту, может ослабить ответ на терапию и уменьшать токсическое влияние метотрексата на костный мозг. При смешивании растворов метотрексата с хлорпромазина гидрохлоридом, дроперидолом, идарубицином, метоклопрамида гидрохлоридом, гепарином, преднизолона натрия фосфатом и прометазина гидрохлоридом возможно выпадение осадка или помутнение раствора. Применение препаратов с дополнительным гематотоксическим эффектом (например, метамизол) увеличивает вероятность серьезных гематотоксических эффектов метотрексата. Вследствие конкурентного связывания с сывороточным альбумином при одновременном применении метотрексата с салицилатами, феиилбутазоном, фенитоином, барбитуратами, транквилизаторами, оральными контрацептивами, тетрацикл ином и, производными амидопирина, сульфонамидами и п-аминобензоинои кислотой, токсичность метотрексата может быть увеличена. У нескольких пациентов с псориазом или грибовидным микозом, получавших лечение метотрексатом в комбинации с PUVA терапией (метоксален и ультрафиолетовое облучение), был выявлен рак кожи. Следует соблюдать осторожность при одновременном введении эритроцитарной массы и метотрексата. Сочетание с радиотерапией может увеличивать риск некроза мягких тканей. Метотрексат может снижать иммунологический ответ на вакцинацию. При одновременном введении с живой вакциной могут развиться тяжелые антигенные реакции. L-аспарагиназа является антагонистом метотрексата. Проведение анестезии с использованием динитрогена оксида может привести к развитию непредсказуемой тяжелой миелосупрсссии и стоматита. Амиодарон может способствовать изъязвлению кожи. Фармацевтическая несовместимость Не следует смешивать Метортрит с другими лекарственными средствами и растворителями.

При выявлении у пациента значимого количества жидкости в плевральных полостях или асцита следует эвакуировать жидкость путем дренирования перед началом терапии метотрексатом, либо отказаться от применения метотрексата. Появление симптомов токсического поражения пищеварительной системы, наиболее ранними из которых являются стоматит и диарея, требует временного прекращения терапии метотрексатом в виду высокого риска развития геморрагического энтерита и перфорации кишечника с летальным исходом в случае продолжения терапии. В процессе лечения метотрексатом пациенты должны находиться под тщательным наблюдением с целью своевременного выявления признаков возможного токсического действия и неблагоприятных эффектов. Учитывая риск тяжелых или даже фатальных токсических реакций, пациенты должны быть подробно проинформированы о возможных осложнениях и рекомендуемых мерах предосторожности. Перед началом лечения метотрексатом или при возобновлении терапии после перерыва необходимо проводить клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов, оценивать активность "печеночных" ферментов, концентрацию билирубина, альбумина сыворотки, а также рентгенографическое исследование органов грудной клетки и функциональные почечные тесты. При наличии клинических показаний назначают исследования с целью исключения туберкулеза и гепатита. В процессе лечения метотрексатом (ежемесячно в первые 6 месяцев и не реже, чем каждые 3 месяца в дальнейшем, а при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований) проводят следующие исследования: 1. Обследование ротовой полости и горла для выявления изменений слизистых оболочек. 2. Анализ крови с определением лейкоцитарной формулы и количества тромбоцитов. Даже при применении в обычных терапевтических дозах метотрексат может внезапно вызвать угнетение системы кроветворения. В случае значительного снижения количества лейкоцитов или тромбоцитов лечение метотрексатом немедленно прекращают и назначают симптоматическую поддерживающую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать врачу о любых признаках и симптомах, свидетельствующих о развитии инфекции. При сопутствующей терапии гематотоксичными препаратами (например, лефлуномидом), необходимо внимательно следить за количеством лейкоцитов и тромбоцитов в крови. Во время длительного лечения метотрексатом, при необходимости, целесообразно проведение биопсии костного мозга. 3. Функциональные "печеночные" пробы. Особое внимание необходимо уделять выявлению признаков повреждения печени. Лечение метотрексатом не следует начинать или необходимо приостанавливать в случае выявления любых отклонений результатов функциональных печеночных тестов или биопсии печени. Обычно показатели нормализуются в течение двух недель, после чего лечение может быть возобновлено по решению врача. У 13 - 20% пациентов было замечено кратковременное увеличение в 2 - 3 раза активности "печеночных" ферментов. Стойкое увеличение активности "печеночных" ферментов и/или снижение концентрации сывороточного альбумина могут быть показателями тяжелой гепатотоксичности. Энзимная диагностика не во всех случаях обеспечивает адекватное прогнозирование развития гепатотоксичности, обнаруживаемой морфологически, даже в случае нормальных значений активности "печеночных" ферментов гистопатологически может быть выявлен фиброз печени, или, намного реже, цирроз печени. При применении метотрексата по ревматологическим показаниям нет оснований для проведения биопсии печени с целью мониторинга гепатотоксического действия препарата. При лечении больных псориазом необходимо оценивать целесообразность проведения биопсии печени до или в процессе лечения метотрексатом, исходя из современных научных рекомендаций. В том случае, если с помощью биохимических показателей функции печени или определения концентрации пропептида коллагена III типа не обнаруживаются признаки гепатотоксичности, могут понадобиться дополнительные исследования. При такой оценке следует дифференцировать пациентов без факторов риска и пациентов группы риска (например, ранее злоупотреблявших алкоголем, со стойкой повышенной активностью "печеночных" ферментов, заболеваниями печени в анамнезе, наследственными заболеваниями печени в семейном анамнезе, больных сахарным диабетом, тучных пациентов, а также ранее принимавших гепатотоксичные препараты или контактировавших с гепатотоксичными химическими веществами и получавших длительное лечение метотрексатом в суммарных дозах в 1,5 г или более). В случае стойкого повышения активности "печеночных" ферментов необходимо снижать дозы или прекращать лечение метотрексатом. Поскольку метотрексат оказывает токсическое действие на печень, в период лечения препаратом не следует без явной необходимости назначать другие гепатотоксичные препараты. Также следует избегать или сильно снизить потребление алкоголя. Особенно внимательно контролировать активность "печеночных" ферментов следует у пациентов, получающих сопутствующую терапию другими гепатотоксичными и гематотоксичными препаратами (в частности, лефлуномидом). Особую осторожность следует соблюдать при лечении пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом, так как описаны случаи развития цирроза печени при предшествующем периодическом повышении активности "печеночных" ферментов. 4. Функциональные почечные пробы и исследование мочи. При увеличении концентрации сывороточного креатинина дозу метотрекстата следует уменьшить. При концентрации креатинина. превышающей 2 мг/дл, применение метотрексата противопоказано. Поскольку метотрексат экскретируется преимущественно почками, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, следствием чего могут быть тяжелые побочные реакции. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, пожилых пациентов). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в частности, НПВП) или на систему кроветворения. При наличии факторов риска, таких как почечная недостаточность. одновременный прием нестероидных противовоспалительных препаратов не рекомендуется. Дегидратация также может потенцировать токсическое действие метотрексата. 5. Исследование функции дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и, при необходимости, назначать исследование функции легких. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Появление в период лечения метотрексатом соответствующей симптоматики (особенно сухого, непродуктивного кашля) или развитие неспецифического пневмонита могут свидетельствовать о потенциальной опасности поражения легких. В таких случаях метотрексат отменяют и тщательно обследуют пациента. Хотя клиническая картина может варьировать, у типичного пациента с легочным заболеванием, вызванным применением метотрексата, наблюдается повышение температуры тела, кашель с одышкой, гипоксемия, а также легочные инфильтраты на рентгеновских снимках. При дифференциальной диагностике следует исключать инфекционные заболевания. Поражение легких может наблюдаться при лечении метотрексатом в любых дозах. Во время лечения метотрексатом возможно развитие оппортунистических инфекций, включая пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii, которая может быть фатальной. Если у пациента проявляются симптомы поражения легких, следует исключить пневмонию, вызванную Pneumocystis carinii. Рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с легочной недостаточностью. 6. Поскольку метотрексат оказывает воздействие на иммунную систему, он может изменять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических тестов. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными, хроническими инфекциями (такими как опоясывающий лишай, туберкулез, гепатит В или С) ввиду их возможной активации. В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами. Рекомендуется прерывать лечение метотрексатом за одну неделю до хирургических вмешательств и возобновлять через одну или две недели после операции. При повышении температуры тела (более 38°С) элиминация метотрексата значительно замедляется. Метотрексат может повышать риск развития новообразований (главным образом лимфом). Злокачественные лимфомы могут развиваться и у пациентов, получающих метотрексат в низких дозах. В таких случаях препарат отменяют. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию цитотоксическими препаратами. До начала лечения Метортритом необходимо исключить беременность. Метотрексат обладает эмбриотоксическим действием, способствует прерыванию беременности и формированию аномалий развития плода. Терапия метотрексатом сопровождается угнетением сперматогенеза и овогенеза, что может приводить к снижению фертильности. После отмены терапии метотрексатом названные эффекты спонтанно регрессируют. В период терапии метотрексатом и на протяжении 6 месяцев после ее завершения пациентам рекомендуется использовать меры контрацепции. Следует проинформировать пациентов репродуктивного возраста, а также их партнеров о возможном влиянии метотрексата на репродуктивность и развитие плода. При терапии высокими дозами возможно выпадение осадка метотрексата или его метаболитов в почечных канальцах. В таких случаях в качестве профилактики данного осложнения рекомендуется проведение инфузионной терапии и защелачивания мочи до достижения pH 6.5-7.0 посредством перорального или внутривенного введения натрия бикарбоната (5 таб. по 625 мг каждые 3 ч) или ацетазоламида (500 мг перорально 4 раза/сут). Метотрексат нельзя смешивать с другими лекарственными препаратами в одном инфузионном мешке или флаконе. При манипуляциях с раствором метотрексата необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Беременные медицинские работники не должны работать с препаратом. Следует принимать меры для предотвращения попадания раствора метотрексата на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывают большим количеством воды. Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.: Во время лечения Метортритом следует воздерживаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами, поскольку возможно возникновение побочных эффектов со стороны нервной системы (усталость и головокружение).

Симптомы: наиболее часто наблюдаются симптомы, связанные с угнетением системы кроветворения. Лечение: специфическим антидотом метотрексата является кальция фолинат. Он нейтрализует неблагоприятные токсические эффекты. При случайной передозировке не позже чем через час после введения метотрексата вводят кальция фолинат (в/в или в/м) в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата. Введение кальция фолината продолжают до снижения концентрации метотрексата в сыворотке крови ниже уровня 10-7 ммоль/л. При значительной передозировке может потребоваться регидратация организма и ощелачивание мочи (pH более 7) для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают элиминации метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата позволяет интенсивный интермиттирующий гемодиализ с использованием высокопроницаемых ("high-flux") диализаторов.