Активное вещество метотрексат 10 мг/мл; Вспомогательные вещества натрия хлорид – 7,00 мг; натрия гидроксид (натрия гидроксид 2М) – 1,76 мг; натрия гидроксид 1М – до pH=8,5±0,1; вода для инъекций – до 1 мл.

- Активный ревматоидный полиартрит, у взрослых пациентов. - Тяжелые полиартритные формы ювенильного идиопатического артрита (ЮИА) в активной форме, когда реакция на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) была несоответствующей. - тяжелые и резистентные формы псориаза, которые не реагируют соответствующим образом на другие формы лечения, такие как фототерапия, ПУВА или ретиноиды и тяжелый псориатический артрит у взрослых пациентов.Способ примененияДозы Метортрит Ромфарм может назначаться только врачами, которые знакомы с различными свойствами препарата и его способом действия. Метортрит Ромфарм вводится в виде инъекций один раз в неделю. Нужно ясно объяснить пациенту, что лечение препаратом Метортрит Ромфарм осуществляется только один раз в неделю. Дозы для взрослых пациентов с ревматоидным полиартритом Рекомендуется проведение пробной дозы, введенную парентерально за одну неделю до начала терапии, для обнаружения идиосинкразических побочных реакций. Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю, вводимая либо подкожно, либо внутримышечно или внутривенно. В зависимости от индивидуального проявления заболевания и от переносимости терапии пациентом, начальная доза может постепенно увеличиваться на 2,5 мг в неделю. Не следует превышать дозу в 25 мг в неделю. Однако, дозы превышающие 20 мг в неделю могут быть связаны со значительным увеличением токсичности, в особенности супрессия костного мозга. Ответ на лечение обычно наступает через 4-8 недель. После достижения желаемого терапевтического результата, доза постепенно снижается до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. Дозы для детей и подростков с полиартритными формами ювенильного идиопатического артрита Рекомендуемая доза составляет 10 – 15 мг/м2 поверхности тела (ППТ)/неделю. При недостаточной эффективности лечения, недельная доза может быть увеличена до 20 мг/м2 поверхности тела/неделю. Тем не менее, в случае увеличения дозы рекомендуется увеличение частоты мониторинга лечения. В связи с ограниченными данными относительно внутривенного применения у детей и подростков, парентеральное применение ограничивается к подкожному и внутримышечному введению. Пациенты с ЮИА должны всегда обращаться к подразделениям ревматологии, специализированным в лечении детей/подростков. Использование у детей в возрасте < 3 лет не рекомендуется, в связи с недостаточными данными относительно безопасности и эффективности применения у данной группы пациентов. Доза для пациентов с тяжелыми формами псориаза или псориатического артрита Рекомендуется проведение пробной дозы в 5–10 мг, парентерально, за одну неделю до начала терапии, для обнаружения идиосинкразических побочных реакций. Начальная рекомендуемая доза составляет 7,5 мг метотрексата один раз в неделю, введенная либо подкожно, либо внутримышечно или внутривенно. Доза должна быть увеличена постепенно по мере необходимости, но не следует превышать максимальную недельную дозу в 30 мг метотрексата. Ответ на лечение обычно наступает спустя 2-6 недель. После достижения желаемого терапевтического результата, доза постепенно снижается до наиболее низкой эффективной поддерживающей дозы. Пациенты с почечной недостаточностью Метортрит Ромфарм должен применяться с осторожностью пациентами с почечной недостаточностью. Дозы должны быть скорректированы следующим образом Клиренс креатинина (мл/мин) % от дозы, которую следует ввести >50 100% 20-50 50% <20 Не следует использовать Метортрит Ромфарм Пациенты с печеночной недостаточностью В случае крайней необходимости, метотрексат следует применять с осторожностью у пациентов с заболеваниями печени в активной форме или в анамнезе, в особенности в связи с потреблением алкоголя. Метотрексат противопоказан если значения билирубина являются >5 мг/дл (85,5 мкмоль/л). Пожилые пациенты Нужно рассматривать возможность снижения доз у пожилых пациентов в связи с возрастным снижением функции печени и почек и снижением запасов фолатов. Применение у пациентов, у которых есть третий участок распределения (плевральный выпот, асцит) Поскольку период полураспада Метортрита Ромфарм может быть продлен в 4 раза по сравнению с нормальным значением, у пациентов, у которых есть третий участок распределения, может понадобиться снижение дозы или в некоторых случаях, прекращение применения метотрексата. Способ применения и продолжительность Препарат предназначен только для однократного применения. Метортрит Ромфарм раствор для инъекций можно вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно. У взрослых, внутривенное применение должно осуществляться болюсно. Общая продолжительность лечения определяется врачом. Необходимо визуально проверить раствор для инъекций перед использованием. Следует использовать только прозрачный раствор, практически без частиц. Следует избегать любой контакт метотрексата с кожей или со слизистыми оболочками! В случае контаминации, пораженный участок необходимо промыть большим количеством воды. Лечение ревматоидного полиартрита, ювенильного идиопатического артрита, тяжелого псориаза и псориатического артрита препаратом Метортрит Ромфарм осуществляется в течение длительного периода времени. Примечание При переходе от перорального применения к парентеральному введению, может понадобиться снижение доз, в связи с варьирующей биодоступностью после перорального применения. В соответствии с действующими руководствами по лечению, следует учитывать назначение препаратов фолиевой или фолиновой кислоты.

Метортрит Ромфарм противопоказан при - повышенной чувствительности к метотрексату или к любому из вспомогательных веществ - печеночной недостаточности - злоупотреблении алкоголем - почечной недостаточности (клиренс креатинина < 20 мл/мин) - ранее существующих патологических изменений крови, такие как гипоплазия костного мозга, лейкопения, тромбоцитопения или значительная анемия - иммунодефиците - тяжелых инфекциях, острых или хронических, такие как туберкулез или ВИЧ - стоматите, язве в ротовой полости и диагностированной язвенной болезни желудочно-кишечного тракта - беременности, кормлении грудью - одновременной вакцинации с живыми вакцинами С осторожностью Заболевания, которые вызывают обезвоживание, такие как рвота, диарея, стоматит могут увеличить токсичность метотрексата в связи с высокими плазменными концентрациями. В данных случаях использование метотрексата должно быть прекращено, пока симптомы не исчезнут. Очень важно идентифицировать пациентов с возможно увеличенными значениями метотрексата в течение 48 часов после терапии, поскольку, таким образом, токсичность метотрексата может быть обратима. Диарея и язвенный стоматит могут быть токсическими эффектами требующие прекращения терапии, в противном случае могут появиться геморрагические энтериты и летальный исход от кишечной перфорации. Если появляется рвота с кровью, темный цвет кала или кровь в кале, лечение должно быть прекращено. Препараты с витаминами или другие лекарственные средства, которые содержат фолиевую или фолиновую кислоту или их производные могут снизить эффективность метотрексата. Радиационный дерматит и солнечные ожоги могут снова появиться во время терапии с метотрексатом (реакции реактивации). Псориатические поражения могут усугубляться в случае УФ излучения одновременно с применением метотрексата. Перед началом терапии с Метортрит Ромфарм следует подтвердить, что пациентка не беременна. Метотрексат вызывает эмбриотоксичность, аборт и мальформации плода у человека. Метотрексат влияет на сперматогенез и овогенез во время лечения, что приводит к снижению фертильности. Данные эффекты обратимы после прекращения лечения. Во время лечения и в течение 6 месяцев после этого необходимы эффективные контрацептивные меры. Следует обсудить репродуктивные риски и предоставить консультации пациенткам детородного возраста и их партнерам.Лекарственное взаимодействиеВ исследованиях на животных, нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе салициловая кислота привели к снижению канальцевой секреции метотрексата и как следствие к увеличению его токсического эффекта. Однако, в клинических исследованиях, в которых НПВП и салициловая кислота назначались пациентам с ревматоидным полиартритом одновременно с препаратом, не было обнаружено увеличения побочных реакций. Лечение ревматоидного полиартрита с такого рода лекарственными средствами может быть продолжено во время терапии с низкими дозами метотрексата, но только под тщательным наблюдением врача. Регулярное потребление алкоголя и дополнительное применение гепатотоксических лекарственных средств увеличивает вероятность развития токсических эффектов метотрексата. Пациенты, которые используют во время терапии с метотрексатом препараты потенциально гепатотоксические (например, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин и ретиноиды) должны быть под тщательным наблюдением врача.

Препарат предназначен только для однократного применения. Метортрит Ромфарм раствор для инъекций можно вводить подкожно, внутримышечно или внутривенно. У взрослых, внутривенное применение должно осуществляться болюсно. Общая продолжительность лечения определяется врачом. Необходимо визуально проверить раствор для инъекций перед использованием. Следует использовать только прозрачный раствор, практически без частиц. Следует избегать любой контакт метотрексата с кожей или со слизистыми оболочками! В случае контаминации, пораженный участок необходимо промыть большим количеством воды. Лечение ревматоидного полиартрита, ювенильного идиопатического артрита, тяжелого псориаза и псориатического артрита препаратом Метортрит Ромфарм осуществляется в течение длительного периода времени. Примечание При переходе от перорального применения к парентеральному введению, может понадобиться снижение доз, в связи с варьирующей биодоступностью после перорального применения. В соответствии с действующими руководствами по лечению, следует учитывать назначение препаратов фолиевой или фолиновой кислоты.

Возникновение и выраженность побочных реакций зависит от значений доз и частоты применения Метортрита Ромфарм. Однако, учитывая, что побочные эффекты могут возникнуть даже при низких дозах, крайне важно, чтобы врач наблюдал за пациентами регулярно, через короткие промежутки времени. Самые частые побочные реакции являются обратимыми, если рано выявлены. Если такие побочные реакции появляются, следует уменьшить дозу или прекратить лечение и следует принять соответствующие меры. Терапию с метотрексатом следует назначать с осторожностью, и тщательно оценить необходимость проведения лечения, в особенности учитывать факт возможного рецидива токсичности. Для обозначения частоты эффектов, далее применяются следующие градации очень часто (1/10); часто (1/100 и <1/10); нечасто (1/100 и <1/100); редко (1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000). Инфекции и заражения Очень редко Сепсис, оппортунистические инфекции (в некоторых случаях могут быть с летальных исходом), инфекции вызванные Cytomegalovirus. Кроме этого, сообщались случаи нокардиоза, гистоплазмоза и криптококковых грибковых инфекций, диссеминированной формы простого герпеса. Сердечные заболевания Редко Перикардит, перикардиальный выпот, тампонада сердца. Гематологические и лимфатические заболевания Часто Лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Нечасто Панцитопения, агранулоцитоз, гематопоэтические расстройства. Редко Мегалобластная анемия. Очень редко Тяжелое угнетение функции костного мозга, апластическая анемия, увеличение лимфатических узлов, лимфопролиферативные заболевания (частично обратимые), эозинофилия и нейтропения. Первые признаки этих осложнений, которые являются опасными для жизни, являются лихорадка, боль в горле, язвы в полости рта, гриппоподобные симптомы, носовое кровотечение и кровоизлияния в кожу. Использование метотрексата должно быть немедленно прекращено, если количество кровяных клеток значительно снижается. Нарушения иммунной системы Нечасто Аллергические реакции, анафилактический шок. Очень редко Иммуносупрессия, гипогаммаглобулинемия, аллергический васкулит. Нарушения со стороны обмена веществ и питания Нечасто Сахарный диабет Психические расстройства Нечасто Депрессия. Редко Расстройства настроения. Очень редко Бессонница. Расстройства нервной системы Часто Головная боль, чувство усталости, сонливость. Нечасто Головокружение, чувство смятения, судороги. Очень редко Боль, мышечная слабость или онемение в конечностях, нарушение вкусовых ощущений (металлический привкус), острый асептический менингит с менингизмом (паралич, рвота). Заболевания глаз Редко Тяжелые нарушения зрения. Очень редко Конъюнктивит, ретинопатия. Доброкачественные, злокачественные и неопределенные новообразования (в том числе кисты и полипы) Нечасто Отдельные случаи возникновения лимфом, которые снижаются при прекращении лечения метотрексатом. В недавнем исследовании не было установлено, что терапия метотрексатом увеличивает частоту случаев лимфом. Сосудистые заболевания Нечасто Васкулит (в качестве острых токсических симптомов) Редко Снижение артериального давления, тромбоэмболические осложнения (в том числе тромбоз сосудов головного мозга и артериальный тромбоз, тромбофлебит, тромбоз глубоких вен, тромбоз ретинальных вен, легочная эмболия). Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения Часто Легочные осложнения вследствие интерстициального альвеолита/пневмонита и летальный исход, связанный с этим (независимо от дозы и продолжительности лечения метотрексатом). Типичные симптомы являются недомогание, сухой раздражающий кашель, одышка, прогрессирующая к одышке в покое, боль в груди, лихорадка. Если подозреваются такие осложнения, прекращается немедленно применение метотрексата и исключаются инфекции (в том числе пневмония). Нечасто Фиброз легких. Редко Фарингит, апноэ, реакции бронхиальной астмы с кашлем, одышка и аномальные результаты тестов функций легких. Очень редко Пневмония с Pneumocystis carinii и другие инфекции легких, затрудненное дыхание, обструктивное заболевание легких. Плевральный выпот. Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта Очень часто Потеря аппетита, тошнота, рвота, боль в животе, воспаления слизистой оболочки рта и горла и образование язв (особенно в первые 24-48 часов после применения метотрексата), стоматит, диспепсия. Часто Диарея (особенно в первые 24 – 48 часов после применения метотрексата). Нечасто Язвы и кровотечения желудочно-кишечного тракта. Редко Энтерит, мелена, гингивит, мальабсорбция. Очень редко Рвота c кровью, токсический мегаколон. Гепатобилиарные заболевания Очень часто Повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза и концентрации билирубина). Нечасто Возникновение стеатоза, фиброза и цирроза печени (появляются часто даже при регулярном мониторинге нормальных значений ферментов печени). Снижение концентрации сывороточного альбумина. Редко Острый гепатит и гепатотоксичность. Очень редко Реактивация хронического гепатита, острая дистрофия печени, печеночная недостаточность. Более часто был замечен гепатит с простым герпесом и печеночной недостаточностью. Заболевания кожи и подкожной клетчатки Часто Экзантема, эритема, зуд. Нечасто Крапивница, фотосенсибилизация, повышенная пигментация кожи, выпадение волос, аномальное заживление ран, увеличение ревматических узлов, опоясывающий лишай, болезненные поражения псориатических бляшек (псориатические бляшки могут обостриться из-за УВ излучения во время одновременного лечения с метотрексатом, тяжелые токсические реакции, васкулит, герпетиформные высыпания на коже, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла). Редко Изменения пигментации ногтей, онихолизис, петехии, экхимозы, мультиформная эритема, эритематозная кожная сыпь. Очень редко Острая паронихия, фурункулез, телеангиэктазии, гидраденит. Заболевания опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани Нечасто Артралгия, миалгия, остеопороз. Редко Стрессовые переломы. Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей Нечасто Воспаление и изъявление мочевого пузыря (возможно с гематурией), дизурия. Редко Почечная недостаточность, олигурия, анурия, азотемия. Очень редко Протеинурия. Общие расстройства и реакции в месте введения Нечасто После внутримышечного применения метотрексата в месте инъекции могут появиться местные побочные реакции (жжение) или повреждение тканей (образование стерильных абсцессов, разрушение жировых отложений). Очень редко Лихорадка. Подкожное введение метотрексата показывает хорошую местную переносимость. До сегодняшнего дня были замечены только легкие местные реакции, которые сократились во время лечения. Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Нечасто Воспаление и изъявление влагалища. Редко Олигоспермия, нарушения менструального цикла. Очень редко Снижение либидо, импотенция, вагинальные выделения, бесплодие, гинекомастия. Частота и тяжесть побочных реакций зависят от дозы и частоты применения. Поскольку тяжелые побочные реакции могут возникнуть и при низких дозах, крайне важно, чтобы пациенты проходили врачебное обследование регулярно и с короткими интервалами времени. При применении метотрексата внутримышечно, возможно проявление местных побочных реакций (чувство жжения) или повреждение мягких тканей (образование стерильных абсцессов или разрушение жировой клетчатки). Подкожное введение метотрексата как правило хорошо переносится местно. На протяжении лечения были замечены только местные легкие кожные реакции, которые снизились по интенсивности.

Метотрексат является антагонистом фолиевой кислоты, который относится к классу цитотоксических лекарственных средств, под названием антиметаболиты. Действует посредством конкурентного ингибирования фермента дигидрофолатредуктазы, ингибируя таким образом, синтез ДНК. Еще не было установлено, если эффективность метотрексата в лечении псориаза, псориатического артрита и хронического полиартрита связано с противовоспалительным эффектом или иммуносупресивным, а также не установлено в какой степени эффективность терапии объясняется вызванным метотрексатом увеличением экстрацеллюлярной концентрации аденозина в местах воспаления

Исследования на животных показали, что НПВП, в том числе салициловая кислота, вызывают снижение канальцевой секреции метотрексата и соответственно усиливают его токсические эффекты. Однако во время клинических исследований, в которых НПВП и салициловую кислоту применяли в качестве препаратов сопутствующей терапии для лечения пациентов с ревматоидным артритом, не отмечено увеличение частоты побочных реакций. Эти препараты можно продолжать применять в составе комплексной терапии ревматоидного артрита одновременно с метотрексатом в низких дозах, но только под тщательным медицинским наблюдением. Сообщалось о серьезных побочных реакциях, в том числе и летальных исходах, неожиданном тяжелом угнетении костного мозга, апластической анемии и желудочно-кишечной токсичности, при одновременном применении НПВП и высоких доз метотрексата. Если есть такие факторы риска, особенно при нарушении функции почек, одновременное применение метотрексата и НПВП не рекомендуется. L-аспаргиназа При одновременном применении с метотрексатом антагонизируют его эффекты. Алкоголь, гепатотоксические и гематотоксические препараты Регулярное употребление алкоголя и применение дополнительных гепатотоксических лекарственных средств увеличивает вероятность гепатотоксических эффектов метотрексата. Поэтому пациентам, которые во время терапии метотрексатом принимают гепатотоксические препараты (например, лефлуномид, азатиоприн, сульфасалазин, ретиноиды), следует установить тщательный контроль из-за возможного усиления гепатотоксичности. Во время лечения Метортритом Ромфарм следует избегать употребления алкоголя. Подобный контроль над пациентами также необходим при сопутствующем применении гематотоксических лекарственных средств (например, лефлуномида, метамизола). При сочетании лефлуномида с метотрексатом возможно повышение случаев панцитопении и гепатотоксичности. Комбинированное лечение метотрексатом и ретиноидами, например ацитретином или этретинатом, увеличивает риск гепатотоксичности. Пероральные антибиотики Антибиотики для перорального применения (в частности тетрациклины, хлорамфеникол и антиабсорбируемые антибиотики широкого спектра действия) могут влиять на энтерогепатическую циркуляцию вследствие ингибирования микрофлоры кишечника или угнетения бактериального метаболизма. Антибиотики Такие антибиотики как пенициллины, гликопептиды, сульфонамиды, ципрофлоксацин и цефалотин в редких случаях могут снижать почечный клиренс метотрексата, вследствие чего может повышаться его концентрация в сыворотке крови и усиливаться токсическое воздействие на кроветворяющую систему и пищеварительный тракт. Препараты, действующие неблагоприятно на костный мозг При сопутствующей терапии препаратами, которые могут оказывать побочные эффекты на костный мозг (такие как производные амидопирина, фенитоин, сульфонамиды, триметоприм/сульфаметоксазол, хлорамфеникол, пириметамин, цитостатики), следует учитывать возможность развития более выраженных гематологических нарушений. Препараты, вызывающие дефицит фолатов При сопутствующей терапии препаратами, вызывающими дефицит фолатов (например, сульфонамидами, триметопримом/сульфаметоксазолом), токсическое действие метотрексата может усиливаться. Особая осторожность также необходима при лечении пациентов с дефицитом фолиевой кислоты в организме. Препараты, содержащие фолиевую или фолиновую кислоту Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные могут снижать эффективность терапии с применением метотрексата. Другие противоревматические препараты Комбинированное применение с другими противоревматическими препаратами (например, с солями золота, пеницилламина, гидроксихлорохина, сульфасалазина, азатиоприна, циклоспорина) мало исследовано, поэтому нельзя исключать усиление токсических эффектов метотрексата. Сульфасалазин Хотя при комбинированном применении с сульфасалазином действие метотрексата может потенцироваться вследствие угнетения синтеза фолиевой кислоты сульфасалазином (в результате чего может возрастать частота побочных эффектов), в ходе нескольких клинических исследований такие эффекты наблюдались только в единичных случаях. Ингибиторы протонной помпы При одновременном применении метотрексата и ингибиторов протонной помпы (например, омепразола, пантопразола, лансопразола) может наблюдаться взаимодействие. Омепразол может снижать почечный клиренс метотрексата. Зарегистрировано сообщение об одном случае, когда метотрексат в комбинации с пантопразолом ингибировал выведение почками метаболита 7-гидроксиметотрексата, вызывая миалгию и тремор. Необходима осторожность, особенно при лечении пациентов с нарушениями функции почек. Напитки, содержащие кофеин, теофиллин Метотрексат может уменьшить клиренс теофиллина, поэтому уровень теофиллина в крови следует контролировать при включении метотрексата в терапию. Во время лечения метотрексатом следует избегать чрезмерного употребления напитков, содержащих кофеин или теофиллин (кофе, безалкогольные напитки, содержащие кофеин, черный чай), поскольку это может снизить эффективность метотрексата через взаимодействие метотрексата и метиксантина аденозиновых рецепторов. Необходимо учитывать фармакокинетическое взаимодействие между метотрексатом, противосудорожными лекарственными средствами (снижается уровень метотрексата в крови) и 5-фторурацилом (увеличивается период полувыведения 5-фторурацила). Лекарственные средства с высоким уровнем связывания с белками плазмы крови Салицилаты, фенилбутазон, фенитоин, барбитураты, транквилизаторы, оральные контрацептивы, тетрациклин, производные амидопирина, сульфаниламидов и парааминобензойной кислоты замещают метотрексат из белка плазмы крови и таким образом повышают биодоступность. Пробенецид, слабые органические кислоты, пиразолы и НПВП Пробенецид и слабые органические кислоты, такие как петлевые диуретики и пиразолы (фенилбутазол), могут замедлять выведение метотрексата, в результате чего может расти его концентрация в сыворотке крови и усиливаться гематологическая токсичность. Меркаптопурин Сопутствующее применение меркаптопурина и метотрексата может повысить концентрацию меркаптопурина в плазме крови. Таким образом, одновременное применение может потребовать корректировки дозы. Необходимо с осторожностью применять метотрексат в комбинации с иммуномодуляторами при проведении ортопедических операций, когда уязвимость к инфицированию увеличивается. Применение оксида азота потенцирует влияние метотрексата на метаболизм фолатов и приводит к повышенной токсичности, что приводит к непрогнозируемому угнетению функций костного мозга высокой степени тяжести и стоматита. Для снижения интенсивности таких явлений необходимо введение фолината кальция. Следует избегать одновременного применения метотрексата и оксида азота. Коллестирамин может усиливать внепочечный вывод метотрексата за счет вмешательства в процесс энтерогепатической циркуляции. При одновременном применении с другими цитостатическими препаратами клиренс метотрексата может снижаться. При проведении лучевой терапии в период получения пациентом метотрексата возможно увеличение риска некроза мягких тканей и костей. За счет возможного влияния на иммунную систему применение метотрексата может привести к получению некорректных результатов вакцинации и лабораторных тестов (иммунологические процедуры регистрации иммунной реакции). В период лечения метотрексатом не следует проводить вакцинацию живыми вакцинами (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Пациент следует четко проинформировать, что препарат следует вводить 1 раз в неделю, а не каждый день, и установить фиксированный день недели как день инъекции. Врач должен указать день приема на рецепте. Следует проинформировать пациентов о важности соблюдения схемы лечения 1 раз в неделю и о том, что ложный прием рекомендуемой дозы ежедневно приводил к летальной токсичности (см. раздел «Способ применения и дозы» и «Передозировка»). Пациентам, которые проходят лечение, следует находиться под тщательным наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций и, по возможности, их быстрой оценки. Таким образом, метотрексат необходимо применять только под наблюдением врача, имеющего соответствующие знания и опыт проведения лечения антиметаболитами. Из-за возможности тяжелых или даже летальных токсических реакций врач должен проинформировать больного обо всех рисках (включая ранние признаки и симптомы токсического действия), связанные с применением Метортрита Ромфарм, и о рекомендованных мерах безопасности. Пациентам, которые проходят лечение, следует находиться под наблюдением врача с целью выявления признаков токсических эффектов или побочных реакций (включая регулярное проведение лабораторных тестов). После отмены метотрексата не всегда полностью исчезают побочные эффекты, возникшие после его применения. Введение дозами, превышающими 20 мг в неделю, ассоциируется со значительным ростом токсического воздействия, особенно с угнетением функции костного мозга. Сообщалось, что метотрексат может негативно влиять на репродуктивную функцию, вызвать олигоспермию, нарушение менструального цикла и аменорею во время терапии и в течение короткого периода после ее прекращения. Также лечение препаратом может повлечь за собой нарушение фертильности, влияя на сперматогенез и оогенез в течение периода его приема, эти эффекты имели обратимый характер после прекращения лечения. Тератогенность - репродуктивный риск Метотрексат влечет за собой эмбриотоксичность, выкидыши и пороки развития у плода. Соответственно врач должен предупредить пациентов (женщин и мужчин) репродуктивного возраста обо всех возможных рисках, связанных с приемом препарата (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). Отсутствие беременности должно быть подтверждено до применения метотрексата. Женщинам и мужчинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные контрацептивные средства в период лечения, а также в течение шести месяцев после окончания терапии метотрексатом. Поскольку метотрексат может привести к тяжелым и необратимым патологическим изменениям образования спермы, мужчинам следует узнать возможности консервации спермы до начала лечения. При манипуляциях с препаратом необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Необходимо принимать меры по предотвращению попадания растворов метотрексата на кожу и слизистые. Следует пользоваться защитными перчатками и очками. Если препарат все же попал на кожу или слизистые, пораженный участок нужно немедленно промыть большим количеством воды. Рекомендуемое медицинское наблюдение и меры безопасности При псориазе Из-за риска серьезных токсических реакций (которые могут быть летальными) метотрексат следует применять только тем пациентам, которые имеют тяжелый, рефрактерный псориаз и должным образом не реагируют на другие виды терапии. Перед началом терапии или повторном проведении лечения метотрексатом после перерыва Следует проводить общий и биохимический анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов, содержания ферментов печени, билирубина, уровня альбумина в сыворотке крови, рентгенографии грудной клетки и исследования функции почек. По клиническим показаниям проводят исследования туберкулезом и гепатитом с целью их исключения. В процессе лечения метотрексатом (в течение двух первых недель - 1 раз в неделю, в течение следующего месяца - каждые две недели, затем, в зависимости от количества лейкоцитов и стабильности состояния пациента, - по крайней мере 1 раз в месяц в течение следующих 6 месяцев и не реже каждых 3 недель). месяце в дальнейшем, при повышении доз целесообразно увеличивать частоту обследований следует проводить нижеследующие исследования. Пациентов, особенно пожилого возраста, следует обследовать наличие ранних признаков токсичности через короткие промежутки времени. Осмотр полости рта и горла с целью выявления изменений слизистой оболочки. Развернутый общий анализ крови с дифференциальным анализом содержания в крови тромбоцитов. Метотрексат может подавлять кроветворение, вызывая анемию, апластическую анемию, панцитопению, лейкопению, нейтропению и/или тромбоцитопению. Первыми признаками этих осложнений, угрожающих жизни, могут быть: лихорадка, боль в горле, язва слизистой полости рта, гриппоподобные симптомы, сильное истощение, носовые и кожные кровотечения. Сообщалось о мегалобластной анемии, особенно во время длительного лечения у пациентов пожилого возраста. Угнетение гемопоэза, вызванное метотрексатом, может возникать внезапно при применении явно безопасных доз. Любое значительное снижение количества лейкоцитов или тромбоцитов требует срочной отмены лекарственного средства и проведения соответствующего поддерживающего лечения. Пациентам настоятельно рекомендуют сообщать обо всех симптомах, указывающих на наличие инфекции. Следует вести тщательный мониторинг количества тромбоцитов в крови пациентов, одновременно принимающих гематотоксические лекарственные средства (например, лефлуномид). При проведении длительной терапии с применением метотрексата необходимо проведение биопсии костного мозга. Функциональные печеночные пробы. Необходимо уделить особое внимание развитию печеночной токсичности. Не следует начинать лечение или его необходимо прекратить, если имеется в процессе лечения или развивается какая-либо патология функции печени. Функция печени должна нормализоваться в течение 2 недель, после которых лечение можно возобновить, если врач считает это необходимым. Зарегистрировано сообщение о временном повышении у пациентов уровня трансаминаз в 2 или 3 раза выше верхнего предела нормы с частотой 13-20%. Устойчивое увеличение активности печеночных ферментов и/или уменьшение уровня альбуминов сыворотки крови может свидетельствовать о выраженной гепатотоксичности. Пробы для определения активности ферментов не позволяют надежно прогнозировать морфологические изменения вследствие гепатотоксического воздействия, то есть даже при нормальных уровнях трансминаз имеющийся фиброз печени можно определить только по результатам гистологического анализа, реже - имеющийся цирроз печени. По ревматологическим показаниям нет никаких доказательств, подтверждающих использование биопсии печени для мониторинга гепатотоксичности. Для больных псориазом необходимость биопсии печени до и во время терапии противоречива. Требуются дальнейшие исследования, чтобы установить, могут серийные тесты на химию печени или пропептид коллагена III типа достаточно выявить гепатотоксичность. Эта оценка должна отличать пациентов без каких-либо факторов риска и пациентов с факторами риска, например чрезмерное предварительное употребление алкоголя, устойчивое повышение уровня печеночных ферментов, история заболеваний печени, семейный анамнез наследственных нарушений печени, сахарный диабет, ожирение и предварительный контакт с гепатотоксическими лекарственными средствами. или химикатами и длительное лечение метотрексатом или кумулятивные дозы 1,5 г и более. При постоянном повышении уровня ферментов, связанных с печенью, следует учитывать уменьшение дозы или прекращение терапии. Из-за потенциально токсического воздействия на печень не следует принимать дополнительные гепатотоксические лекарственные средства во время лечения метотрексатом, если только это не действительно необходимо, а также следует избегать употребления алкоголя (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо проводить более тщательный мониторинг уровня ферментов печени у пациентов, принимающих одновременно другие гепатотоксические лекарственные средства (например, лефлуномид). Подобный контроль пациентов также необходим при сопутствующем применении гематотоксических лекарственных средств. При сочетании лефлуномида с метотрексатом возможно повышение случаев панцитопении и гепатотоксичности. Особая осторожность необходима при проведении терапии пациентам с инсулинозависимым сахарным диабетом, поскольку есть сообщения об частных случаях развития цирроза печени на фоне терапии с применением метотрексата без предварительного увеличения активности трансаминаз. Применение метотрексата может повлечь за собой развитие острого или хронического гепатита, фиброз, цирроз, но чаще всего лишь после длительного применения. Обычно наблюдается повышение уровня печеночных ферментов. Чаще это временное и бессимптомное и не является признаком развития заболеваний печени. Метотрексат может повлечь за собой реактивацию гепатита В или ухудшение инфекции гепатита С, что в отдельных случаях приводило к летальному исходу. Некоторые случаи реактивации гепатита В возникали после прекращения терапии метотрексатом. Следует проводить клинические и лабораторные исследования для оценки уже имеющихся заболеваний печени у пациентов, имеющих в анамнезе вирус гепатита В или С. В результате, применение метотрексата таким пациентам может быть противопоказано. Функциональные почечные пробы и исследования мочи (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). В случае повышения содержания креатинина в сыворотке крови необходимо снижение дозы препарата. Если клиренс креатинина составляет менее 30 мл/мин, не следует проводить дальнейшее лечение метотрексатом (см. разделы «Противопоказания» и «Способ применения и дозы»). Поскольку метотрексат выводится преимущественно с мочой, у пациентов с нарушениями функции почек может наблюдаться повышение концентрации метотрексата в крови, что может привести к тяжелым побочным реакциям. Необходимо снизить дозу и тщательно контролировать состояние пациентов, у которых возможны нарушения функции почек (например, больных пожилого возраста). Это особенно важно в случае сопутствующей терапии препаратами, снижающими экскрецию метотрексата, оказывающими неблагоприятное действие на почки (в том числе НПВП) или на систему кроветворения. Пациентам с нарушениями функции почек не рекомендуется одновременное применение метотрексата с НПВП. Лечение метотрексатом может привести к ухудшению показателей почек с увеличением определенных лабораторных показателей (креатинина, мочевины и мочевой кислоты в сыворотке крови) и острой почечной недостаточности с олигурией/анурией. Дегидратация может также потенцировать токсическое действие метотрексата. Исследование дыхательной системы. Необходимо внимательно следить за симптомами возможного развития нарушений функции легких и при необходимости проводить исследования функции легких. Может развиваться острый или хронический интерстициальный пневмонит, часто с эозинофилией, также зафиксированы летальные случаи. Типичными симптомами пациента с заболеванием легких, спровоцированным метотрексатом, являются одышка, кашель (особенно сухой непродуктивный кашель), боль в грудной клетке, лихорадка, а также наличие инфильтрата на рентгеновском снимке грудной клетки. Пациентов следует проинформировать о риске развития пневмонита и посоветовать немедленно обратиться к врачу при появлении стойкого кашля или одышки. Кроме того, сообщалось о легочном альвеолярном кровотечении при применении метотрексата по ревматологическим и родственным показаниям. Это кровотечение также может быть связано с васкулитом и другой коморбидной патологией. При подозрении на легочное альвеолярное кровотечение необходимо провести быстрое обследование для подтверждения диагноза. В таких случаях метотрексат следует отменять и тщательно обследовать больного с целью исключения вероятности развития инфекции и опухолей (включая рентгенографическое обследование органов грудной клетки). В случае заболевания легких, вызванного метотрексатом, следует начать кортикостероидную терапию. В дальнейшем терапия с применением метотрексата не возобновляется. Заболевания легких, вызванные метотрексатом, не всегда полностью обратимы. Легочные заболевания требуют быстрой диагностики и отмены метотрексата. Заболевание легких, вызванные метотрексатом, таким как пневмонит, может начинаться внезапно и на любом этапе терапии, не всегда проходит полностью и наблюдалось при применении метотрексата во всех терапевтических дозах (в том числе в низкой дозе - по 7,5 мг/неделю). . В период терапии с применением метотрексата возможны оппортунистические инфекции, в том числе плазмоклеточная пневмония, что может привести к летальному исходу. При наличии у пациента симптомов нарушений легочных функций следует учитывать возможность наличия плазмоклеточной пневмонии. Пациентам с нарушениями функции легких следует соблюдать особую осторожность при применении метотрексата. Особая осторожность необходима при лечении пациентов с неактивными хроническими инфекциями (например, опоясывающим лишаем, туберкулезом, гепатитом В или С) из-за их возможной активации. Действие на иммунную систему. В результате действия на иммунную систему метотрексат может ослаблять реакцию на вакцинацию и влиять на результаты иммунологических исследований. Не следует проводить сопутствующую вакцинацию с использованием живых вакцин в процессе лечения метотрексатом из-за повышенного риска заражения. Новообразование Сообщалось о случаях развития злокачественных лимфом у пациентов, получавших низкие дозы метотрексата. Иногда они исчезали после отмены метотрексата. В таких случаях следует сначала прекратить лечение метотрексатом. Если спонтанной регрессии лимфомы не наблюдается, назначают терапию цитотоксическими препаратами. У пациентов с патологическим накоплением жидкости в полостях организма («третье пространство»), таких как асцит или плевральный выпот, продолжительность периода полувыведения метотрексата из плазмы крови увеличивается. Необходимо устранение плеврального выпота или асцита до начала терапии с применением метотрексата. Нарушения, которые являются причиной обезвоживания организма, такие как рвота, диарея, стоматит могут повышать токсическое влияние метотрексата вследствие увеличения его концентрации. В таких случаях дальнейшее проведение терапии следует временно прервать до устранения таких симптомов. Очень важно выявить пациентов с возможным увеличением концентрации метотрексата в течение 48 ч после введения, поскольку в противном случае токсическое влияние метотрексата может быть необратимым. Диарея и язвенный стоматит могут быть проявлениями токсического воздействия и требуют временного прекращения дальнейшей терапии, в противном случае возможен геморрагический энтерит и летальное исходо из-за перфорации стенки кишечника. В случае рвоты с кровью, наличия стула черного цвета или наличия в стуле крови последующую терапию следует отменить. Витаминные препараты и другие продукты, содержащие фолиевую кислоту, фолиновую кислоту или их производные могут снижать эффективность терапии с применением метотрексата. Прием добавок, содержащих фолиевую кислоту, может замаскировать симптомы дефицита витамина В12, особенно у взрослых от 50 лет. Дефицит фолатов может увеличивать токсичность метотрексата (см. Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий). Сообщалось о серьезных кожных реакциях, таких как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) после однократного или постоянного применения метотрексата. Дерматит и солнечные ожоги, вызванные излучением, могут повториться при применении метотрексата (так называемые реакции памяти). Псориатические поражения могут усиливаться под действием УФ излучения при одновременном применении метотрексата. Метотрексат не рекомендован детям до 3 лет в связи с отсутствием достаточной информации об эффективности и безопасности его применения (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщалось о возникновении энцефалопатии/лейкоэнцефалопатии при применении метотрексата онкологическим пациентам, и их возникновение не может быть исключено при применении метотрексата неонкологическим пациентам. Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг) в дозу, т.е. практически свободен от натрия. Применение в период беременности или кормления грудью Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин и мужчин В период лечения метотрексатом женщинам не следует беременеть. Пациентам репродуктивного возраста (и женщинам, и мужчинам) и их партнерам следует пользоваться эффективными контрацептивными средствами в период лечения и не менее 6 месяцев после окончания терапии Метортритом Ромфарм (см. раздел «Особенности применения»). Неизвестно, есть ли метотрексат в сперме. Исследования на животных показали, что метотрексат является генотоксическим, так что риск генотоксического воздействия на сперматозоиды нельзя полностью исключить. Ограниченные клинические данные не свидетельствуют о повышенном риске пороков развития или выкидыша после приема отцом метотрексата с низкой дозой (менее 30 мг в неделю). Что касается более высоких доз, недостаточно данных для оценки рисков возникновения пороков развития или выкидыша. Мужчины не должны сдавать сперму во время терапии или в течение 6 месяцев после окончания терапии Метортритом Ромфармом. Беременность Применение метотрексата противопоказано в период беременности по неонкологическим показаниям (см. разделы «Противопоказания» и «Особые меры безопасности»). Если женщина забеременела во время лечения метотрексатом или в период 6 месяцев после этого, следует предоставить медицинскую консультацию по поводу риска вредного воздействия на ребенка, связанного с лечением, и провести ультрасонографическое обследование для подтверждения нормального развития плода. В исследованиях на животных метотрексат выявил репродуктивную токсичность, особенно в течение первого триместра беременности. Метотрексат оказывает тератогенное действие у человека; сообщалось, что это может повлечь смерть плода и/или врожденные пороки (например, черепно-лицевой, сердечно-сосудистой, центральной нервной системы и пороки развития конечностей). Метотрексат - это мощный тератоген человека, повышающий риск возникновения самопроизвольных абортов, внутриутробной задержки роста и врожденных пороков развития при применении препарата во время беременности. Сообщалось о спонтанных абортах у 42,5% беременных женщин, которым применяли терапию метотрексатом в низких дозах (менее 30 мг/неделю) по сравнению с 22,5% пациенток, получавших терапию другими препаратами. Основные врожденные дефекты возникли у 6,6% новорожденных, матерям которых проводили лечение метотрексатом с низкой дозой (менее 30 мг/неделю) во время беременности, по сравнению с примерно 4% новорожденных у пациентов, принимавших другие препараты. Недостаточно данных о влиянии метотрексата во время беременности в дозировке более 30 мг/нед, однако ожидаются более высокие показатели спонтанных абортов и врожденных пороков развития. Сообщалось о нормальной весомости при отмене метотрексата до зачатия. Период кормления грудью Поскольку метотрексат проникает в грудное молоко и может вызвать токсические эффекты у грудных детей, кормление грудью во время лечения метотрексатом противопоказано (см. «Противопоказания»). Если применение препарата в этот период необходимо, кормление грудью до начала лечения препаратом необходимо прекратить. Фертильность Метотрексат оказывает влияние на сперматогенез и оогенез и может снижать фертильность. Сообщалось, что метотрексат вызывает олигоспермию, менструальную дисфункцию и аменорею. Эти эффекты в большинстве случаев обратимы после прекращения терапии. Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами. Метортрит Ромфарм оказывает слабое влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. При лечении метотрексатом могут наблюдаться такие побочные эффекты со стороны ЦНС как утомляемость и спутанность сознания.

Симптомы передозировки. Токсические побочные эффекты метотрексата в большинстве относились к угнетению системы кроветворения и пищеварительной системы. Симптомы включают лейкоцитопению, тромбоцитопению, анемию, панцитопению, нейтропению, угнетение костного мозга, воспаление слизистых, стоматит, образование язв в полости рта, тошноту, рвоту, образование язв и кровотечения в желудочно-кишечном. У некоторых пациентов симптомы передозировки отсутствовали. Сообщалось о летальных случаях в результате сепсиса, септического шока, почечной недостаточности и апластической анемии. Лечение при передозировке. Кальция фолинат представляет собой специфический антидот для нейтрализации токсических побочных эффектов метотрексата. В случае случайной передозировки кальция фолинат следует вводить внутривенно или внутримышечно в дозе, равной или превышающей дозу метотрексата, не позднее чем через 1 ч после применения метотрексата. Затем вводить еще несколько доз кальция фолината, пока концентрация метотрексата в сыворотке крови не станет ниже 10-7 моль/л. При значительной передозировке может возникнуть необходимость в гидратации организма и подщелачивании мочи для предотвращения выпадения осадка метотрексата и/или его метаболитов в почечных канальцах. Обычный гемодиализ и перитонеальный диализ не улучшают выведение метотрексата. Обеспечить эффективный клиренс метотрексата можно путем интенсивного интермитирующего гемодиализа с использованием диализаторов с высокой проницаемостью (high-flux). У пациентов с ревматоидным артритом, полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом, псориатическим артритом или псориазом вульгарным введение фолиевой или фолиновой кислоты может уменьшить токсичность метотрексата (желудочно-кишечные симптомы, воспаление слизистой. . См. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий». Перед применением продуктов фолиевой кислоты рекомендуется провести мониторинг уровня витамина B12, поскольку фолиевая кислота может маскировать дефицит витамина В12, особенно у взрослых от 50 лет.