O'simta giperekspressiyasi bilan metastatik ko'krak saratoni  

O'simta giperekspressiyasi bilan ko'krak saratonining erta bosqichlari 

O'simta giperekspressiyasi bilan tarqalgan adenokarsinoma oshqozon yoki ovqat trakti-o'shqozi o'zgarishi 

O'pkalarga metastazlar sabab bo'lgan og'ir nafas qisilishi, yoki kislorod bilan qo'llab-quvvatlovchi terapiyani talab qiladigan; 18 yoshgacha bolalar (bolalarda qo'llanilishi samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan); homiladorlik; emizish davri; trastuzumabga yoki dori-darmonning boshqa har qanday komponentiga yuqori sezgirlik;

Dori vositasini qo‘llashdan oldin flakon yorlig‘ini tekshirish va tayyorlash hamda yuborish uchun ishlatilayotgan preparat Kadtsila® (trastuzumab emtanzin) ekanligiga, Gerceptin® (trastuzumab) emasligiga ishonch hosil qilish zarur. Kadtsila® preparatini faqat malakali tibbiy xodimlar yuborishi kerak. Preparat ambulator-poliklinik sharoitda ham, statsionar sharoitda ham yuborish uchun mo‘ljallangan. Kadtsila® preparati bilan davolashni boshlashdan oldin HER2 o‘sma ekspressiyasiga test o‘tkazish zarur. Majburiy mezonlar: immunogistokimyoviy tahlil (IHC) natijalariga ko‘ra 3+ ball va/yoki in situ gibridizatsiya (ISH) natijalariga ko‘ra amplifikatsiya darajasi ≥2.0. Ishlatiladigan test usullari validatsiyadan o‘tgan bo‘lishi kerak. Bemorning tibbiy hujjatlarida preparatning savdo nomi (Kadtsila®) va seriya raqami ko‘rsatilishi kerak. Kadtsila® preparatini boshqa biologik preparatga almashtirish davolovchi shifokor bilan kelishilgan bo‘lishi kerak. Kadtsila® preparatining tavsiya etilgan doza 3,6 mg/kg tana vazniga 1 marta 3 haftada (21 kunlik sikl) v/v tomchilab yuboriladi. Birinchi dozani 90 daqiqalik v/v tomchilab yuborish tavsiya etiladi. Birinchi infuziya vaqtida va kamida 90 daqiqa davomida infuziya tugaganidan so‘ng bemorni isitma, titroq yoki boshqa infuzion reaksiyalar yuzaga kelishiga nisbatan kuzatish zarur. Shuningdek, preparat yuborilgan joyda teri osti infiltratlari paydo bo‘lishi ehtimoliga diqqat bilan tekshirish kerak. Agar oldingi infuziya yaxshi o‘tkazilgan bo‘lsa, keyingi infuziyalarni 30 daqiqa davomida o‘tkazish mumkin, infuziya tugaganidan so‘ng bemorni kamida 30 daqiqa davomida kuzatishda davom etish kerak. Agar bemorda infuzion reaksiya belgilari paydo bo‘lsa, Kadtsila® preparatini yuborish tezligini kamaytirish yoki vaqtincha to‘xtatish kerak. Hayot uchun xavfli infuzion reaksiya yuzaga kelganda Kadtsila® bilan terapiyani to‘liq to‘xtatish kerak. Gipersensitivlik/anafilaksiya reaksiyalari yuzaga kelganda, zudlik bilan zaruriy dori vositalari va shoshilinch yordam ko‘rsatish uskunalaridan foydalanib, mos choralarni ko‘rish kerak. Davolash davomiyligi Erta bosqichdagi ko‘krak bezi saratoni bo‘lgan bemorlarda Kadtsila® bilan terapiya 14 sikl davomida yoki kasallik qaytalanishi yoki toqat qilib bo‘lmaydigan toksiklik yuzaga kelguncha davom ettiriladi. Metastatik ko‘krak bezi saratoni bo‘lgan bemorlarda Kadtsila® bilan terapiya kasallikning progresiyasi yoki toqat qilib bo‘lmaydigan toksiklik belgilari paydo bo‘lguncha davom ettiriladi. Rejalashtirilgan yuborishni o‘tkazib yuborish Agar Kadtsila® preparatini rejalashtirilgan yuborish o‘tkazib yuborilgan bo‘lsa, preparatni imkon qadar tezroq tavsiya etilgan dozada yuborish kerak, bunda infuziya tezligi oldingi infuziya bemor tomonidan yaxshi o‘tkazilgan tezlikda bo‘lishi mumkin. Keyingi rejalashtirilgan siklni kutish kerak emas. Preparat yuborish jadvali 3 haftalik intervalni saqlash uchun moslashtirilishi kerak. Dozani tuzatish Nojo‘ya reaksiyalar simptomlarini bartaraf etish uchun dozani kamaytirish, davolashni vaqtincha to‘xtatish yoki Kadtsila® bilan terapiyani to‘liq to‘xtatish mumkin. Mos tavsiyalar quyidagi 1-2-jadvalda keltirilgan. Agar Kadtsila® preparati dozasini kamaytirishga to‘g‘ri kelsa, keyingi yuborishlarda uni oshirish mumkin emas. Jadval 1. Kadtsila® preparati dozasini kamaytirish sxemasi Dozani kamaytirish qoidalari (boshlang‘ich doza 3,6 mg/kg) Tavsiya etilgan doza 1-marta doza kamaytirilsa 3 mg/kg 2-marta doza kamaytirilsa 2,4 mg/kg Yana doza kamaytirish zarurati Terapiyani to‘liq to‘xtatish Jadval 2. Kadtsila® preparati dozasini tuzatish bo‘yicha tavsiyalar Nojo‘ya reaksiya Og‘irlik darajasi Terapiyani o‘zgartirish Metastatik ko‘krak bezi saratonida doza tuzatish Jigar aminotransferazalari (ALT/AST) faolligining oshishi 2-daraja (>2,5-≤5×MNT) Terapiyani doza o‘zgartirmasdan davom ettirish. 3-daraja (>5-≤20×MNT) Terapiyani og‘irlik darajasi ≤2-darajagacha kamayguncha to‘xtatish, so‘ng doza kamaytirish (1-jadvalga qarang). 4-daraja (>20×MNT) Terapiyani to‘xtatish. Giperbilirubinemia 2-daraja (>1,5-≤3×MNT) Terapiyani og‘irlik darajasi ≤1-darajagacha kamayguncha to‘xtatish, so‘ng davolashni shu dozada davom ettirish. 3-daraja (>3-≤10×MNT) Terapiyani og‘irlik darajasi ≤1-darajagacha kamayguncha to‘xtatish, so‘ng doza kamaytirish (1-jadvalga qarang). 4-daraja (>10×MNT) Terapiyani to‘xtatish. Dori vositasi bilan jigar shikastlanishi Qon zardobida jigar aminotransferazalari faolligi >3×MNT va umumiy bilirubin >2×MNT Agar jigar fermentlari va bilirubin ko‘rsatkichlarining oshishiga boshqa sabab bo‘lmasa (masalan, jigar metastazlari yoki birga qabul qilinayotgan preparat), terapiyani to‘liq to‘xtatish. Tugunli regenerativ gipergplaziya Har qanday daraja Terapiyani to‘liq to‘xtatish. Trombositopeniya 3-daraja (25000-<50000/mm3) Terapiyani og‘irlik darajasi ≤1-darajagacha (trombositlar ≥75000/mm3) kamayguncha to‘xtatish, so‘ng davolashni shu dozada davom ettirish. 4-daraja (<25000/mm3) Terapiyani og‘irlik darajasi ≤1-darajagacha (trombositlar ≥75000/mm3) kamayguncha to‘xtatish, so‘ng doza kamaytirish (1-jadvalga qarang). Chap qorincha disfunktsiyasi Simptomatik kongestiv yurak yetishmovchiligi Terapiyani to‘xtatish. Chap qorincha ejeksion fraksiyasi (FVLJ) <40% Terapiyani to‘xtatish. 3 haftadan so‘ng FVLJ qayta baholash. Agar FVLJ <40% tasdiqlansa, terapiyani to‘xtatish. FVLJ 40%-45% va boshlang‘ich qiymatga nisbatan ≥10% kamayish Terapiyani to‘xtatish. 3 haftadan so‘ng FVLJ qayta baholash. Agar FVLJ boshlang‘ich qiymatga nisbatan 10% doirasida tiklanmasa, terapiyani to‘xtatish. FVLJ 40%-45% va boshlang‘ich qiymatga nisbatan <10% kamayish Terapiyani davom ettirish. 3 haftadan so‘ng FVLJ qayta baholash. FVLJ >45% Terapiyani davom ettirish. O‘pka toksikligi Interstitsial o‘pka kasalligi yoki pnevmonit Terapiyani to‘liq to‘xtatish. Periferik nevropatiya 3-4-daraja Terapiyani og‘irlik darajasi ≤2-darajagacha kamayguncha to‘xtatish Erta bosqichdagi ko‘krak bezi saratonida doza tuzatish ALT faolligining oshishi 2-3-daraja (>3,0-≤20×MNT rejalashtirilgan yuborish kuni) Terapiyani og‘irlik darajasi ≤1-darajagacha kamayguncha to‘xtatish, so‘ng doza kamaytirish (1-jadvalga qarang). 4-daraja (>20×MNT istalgan vaqtda) Terapiyani to‘xtatish. AST faolligining oshishi 2-daraja (>3,0-≤5×MNT rejalashtirilgan yuborish kuni) Terapiyani og‘irlik darajasi ≤1-darajagacha kamayguncha to‘xtatish, so‘ng davolashni shu dozada davom ettirish. 3-daraja (>5,0-≤20×MNT rejalashtirilgan yuborish kuni) Terapiyani og‘irlik darajasi ≤1-darajagacha kamayguncha to‘xtatish, so‘ng doza kamaytirish (1-jadvalga qarang). 4-daraja (>20×MNT istalgan vaqtda) Terapiyani to‘xtatish. Giperbilirubinemia Umumiy bilirubin >1,0-≤2,0×MNT rejalashtirilgan yuborish kuni Terapiyani umumiy bilirubin ≤1,0×MNT gacha kamayguncha to‘xtatish, so‘ng doza kamaytirish (1-jadvalga qarang). Umumiy bilirubin >2,0×MNT istalgan vaqtda Terapiyani to‘xtatish. Tugunli regenerativ gipergplaziya Har qanday daraja Terapiyani to‘liq to‘xtatish. Trombositopeniya 2-3-daraja rejalashtirilgan yuborish kuni (25000-<75000/mm3) Terapiyani og‘irlik darajasi ≤1-darajagacha (trombositlar ≥75000/mm3) kamayguncha to‘xtatish, so‘ng davolashni shu dozada davom ettirish. Agar bemorga trombositopeniya sababli 2 marta yuborishni kechiktirish kerak bo‘lsa, doza kamaytirish (1-jadvalga qarang) ko‘rib chiqilishi kerak. 4-daraja istalgan vaqtda (<25000/mm3) Terapiyani og‘irlik darajasi ≤1-darajagacha (trombositlar ≥75000/mm3) kamayguncha to‘xtatish, so‘ng doza kamaytirish (1-jadvalga qarang). Chap qorincha disfunktsiyasi FVLJ <45% Terapiyani to‘xtatish. 3 haftadan so‘ng FVLJ qayta baholash. Agar FVLJ <45% tasdiqlansa, terapiyani to‘xtatish. FVLJ 45-<50% va boshlang‘ich qiymatga nisbatan ≥10% kamayish* Terapiyani to‘xtatish. 3 haftadan so‘ng FVLJ qayta baholash. Agar FVLJ <50% bo‘lib, boshlang‘ich qiymatga nisbatan <10% doirasida tiklanmasa, terapiyani to‘xtatish. FVLJ 45-<50% va boshlang‘ich qiymatga nisbatan <10% kamayish* Terapiyani davom ettirish. 3 haftadan so‘ng FVLJ qayta baholash. FVLJ ≥50% Terapiyani davom ettirish. Yurak yetishmovchiligi Simptomatik kongestiv yurak yetishmovchiligi, chap qorincha sistolik disfunktsiyasi 3-4-daraja yoki yurak yetishmovchiligi 3-4-daraja yoki yurak yetishmovchiligi 2-daraja va bir vaqtda FVLJ <45% Terapiyani to‘xtatish. Periferik nevropatiya 3-4-daraja Terapiyani og‘irlik darajasi ≤2-darajagacha kamayguncha to‘xtatish. O‘pka toksikligi Interstitsial o‘pka kasalligi yoki pnevmonit Terapiyani to‘liq to‘xtatish. Radioterapiya bilan bog‘liq pnevmonit 2-daraja Agar standart davolashdan so‘ng holat bartaraf etilmasa, terapiyani to‘xtatish. 3-4-daraja Terapiyani to‘xtatish. * Kadtsila® preparati bilan terapiyani boshlashdan oldin.

Erta ko‘krak bezi raki Eng ko‘p uchraydigan (>25%) nojo‘ya reaksiyalar quyidagilardir: charchoqlikning oshishi, ko‘ngil aynishi, jigar aminotransferazalari faolligining oshishi, suyak-mushak og‘rig‘i, qon ketish, trombotsitopeniya, bosh og‘rig‘i, periferik nevropatiya va artralgiyadir. Eng ko‘p uchraydigan (>2%) ≥3 darajali nojo‘ya reaksiyalar Milliy saraton instituti toksikligi mezonlari (NCI CTC AE, 3-versiya) bo‘yicha trombotsitopeniya va arterial bosimning oshishidir. Ushbu bo‘limda nojo‘ya reaksiyalar MedDRA tibbiy organ tizimlari klasslariga muvofiq guruhlangan. Nojo‘ya reaksiyalar chastotasini tavsiflash uchun quyidagi tasnifdan foydalaniladi: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 va <1/10), kam (≥1/1000 va <1/100), noyob (≥1/10000 va <1/1000) va juda noyob (<1/10000). Qon yaratilish tizimi tomonidan: juda tez-tez – trombotsitopeniya, anemiya; tez-tez – ney­tropeniya. Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: tez-tez – chap qorinchani disfunktsiyasi, arterial bosimning oshishi. Nafas olish tizimi tomonidan: juda tez-tez – burundan qon ketish, yo‘tal; tez-tez – nafas qisishi, pnevmonit. Nerv tizimi tomonidan: juda tez-tez – bosh og‘rig‘i, periferik nevropatiya, bosh aylanishi; tez-tez – ta’m bilish buzilishi (disgevziya). Psixik buzilishlar: juda tez-tez – uyqusizlik. Ko‘rish organi tomonidan: tez-tez – ko‘z yoshlanishining oshishi, ko‘z qurishi, ko‘rishning xiralashuvi, kon’yunktivit. Hazm qilish tizimi tomonidan: juda tez-tez – ko‘ngil aynishi, qabziyat, stomatit, qusish, og‘iz qurishi, diareya, qorin og‘rig‘i; tez-tez – dispepsiya. Jigar va o‘t yo‘llari tomonidan: kam – tugunli regenerativ gip­erplaziya. Si­dik chiqarish tizimi tomonidan: juda tez-tez – siydik yo‘llari infeksiyalari. Suyak-mushak tizimi tomonidan: juda tez-tez – suyak-mushak og‘rig‘i, artralgiyа, mialgiya. Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan: tez-tez – qichishish, toshma. Immun tizimi tomonidan: tez-tez – dori vositasiga gipersensitivlik. Modda almashinuvi tomonidan: tez-tez – gipokaliemiya. Shikastlanishlar, intoksikatsiyalar va manipulyatsiyalar asoratlari: tez-tez – infuzion reaksiyalar, radiatsion pnevmonit. Laborator va instrumental ma’lumotlar: juda tez-tez – jigar aminotransferazalari faolligining oshishi; tez-tez – qonda SHF faolligining oshishi, umumiy bilirubinning oshishi. Boshqalar: juda tez-tez – qon ketishlar*, charchoqlikning oshishi, tana haroratining oshishi; tez-tez – titroq, periferik shishlar; kam – asteniya. * O‘lim bilan yakunlangan bitta holatni o‘z ichiga oladi. Laborator ko‘rsatkichlar o‘zgarishi 3-jadval. Kadsila® preparatini klinik tadqiqotda qo‘llashda kuzatilgan ayrim laborator ko‘rsatkichlar buzilishi Barcha darajalar, % 3-daraja, % 4-daraja, % Jigar funksiyasi ko‘rsatkichlari Bilirubin konsentratsiyasining oshishi 12 0 0 AST oshishi 79 <1 0 ALT oshishi 55 <1 0 Gematologik ko‘rsatkichlar Trombotsitlar sonining kamayishi 51 4 2 Gemoglobin konsentratsiyasining kamayishi 31 1 0 Neytrofillar sonining kamayishi 24 1 0 Elektrolitlar Kaliy konsentratsiyasining kamayishi 26 2 <1 Metastatik ko‘krak bezi raki Eng ko‘p uchraydigan (>0,5%) jiddiy nojo‘ya reaksiyalar quyidagilardir: qon ketishlar, tana haroratining oshishi, nafas qisishi, suyak-mushak og‘rig‘i, trombotsitopeniya, qorin og‘rig‘i va qusish. Eng ko‘p uchraydigan (≥25%) nojo‘ya reaksiyalar: ko‘ngil aynishi, charchoqlikning oshishi, bosh og‘rig‘i. Kuzatilgan nojo‘ya reaksiyalarning aksariyati 1 yoki 2-darajali bo‘lgan. Eng ko‘p uchraydigan (>2%) ≥3-darajali nojo‘ya reaksiyalar Milliy saraton instituti toksikligi mezonlari (NCI CTC AE) bo‘yicha: trombotsitopeniya, jigar aminotransferazalari faolligining oshishi, anemiya, ney­tropeniya, charchoqlikning oshishi, gipokaliemiya, suyak-mushak og‘rig‘i va qon ketishlar. Ushbu bo‘limda nojo‘ya reaksiyalar MedDRA organ tizimlari klasslariga muvofiq guruhlangan. Nojo‘ya reaksiyalar chastotasini tavsiflash uchun quyidagi tasnifdan foydalaniladi: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 va <1/10), kam (≥1/1000 va <1/100), noyob (≥1/10000 va <1/1000) va juda noyob (<1/10000), yakka holatlarni o‘z ichiga oladi. Har bir guruhdagi nojo‘ya reaksiyalar Milliy saraton instituti toksikligi mezonlari (NCI CTC AE) bo‘yicha og‘irlik darajasining kamayish tartibida joylashtirilgan. Qon yaratilish tizimi tomonidan: juda tez-tez – trombotsitopeniya, anemiya; tez-tez – ney­tropeniya, ley­kopeniya. Immun tizimi tomonidan: tez-tez – dori vositasiga gipersensitivlik. Modda almashinuvi tomonidan: juda tez-tez – gipokaliemiya. Psixik buzilishlar: juda tez-tez – uyqusizlik. Nerv tizimi tomonidan: juda tez-tez – periferik nevropatiya, bosh og‘rig‘i; tez-tez – bosh aylanishi, ta’m bilish buzilishi (disgevziya), xotira buzilishi. Ko‘rish organi tomonidan: tez-tez – ko‘z qurishi, kon’yunktivit, ko‘rishning xiralashuvi, ko‘z yoshlanishining oshishi. Yurak-qon tomir tizimi tomonidan: tez-tez – chap qorinchani disfunktsiyasi, arterial bosimning oshishi. Nafas olish tizimi tomonidan: juda tez-tez – burundan qon ketish, yo‘tal, nafas qisishi; kam – pnevmonit (interstitsial o‘pka kasalligi). Hazm qilish tizimi tomonidan: juda tez-tez – stomatit, diareya, qusish, ko‘ngil aynishi, qabziyat, og‘iz qurishi, qorin og‘rig‘i; tez-tez – dispepsiya, milk qonashi. Jigar va o‘t yo‘llari tomonidan: kam – gepatotoksiklik holatlari, jigar yetishmovchiligi, tugunli regenerativ gip­erplaziya, portal gipertenziya. Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan: juda tez-tez – toshma; tez-tez – qichishish, alopesiya, tirnoq tuzilishining buzilishi, kaft-tovon eritrodizesteziyasi, toshma (urtikariya). Suyak-mushak tizimi tomonidan: juda tez-tez – suyak-mushak og‘rig‘i, artralgiyа, mialgiya. Si­dik chiqarish tizimi tomonidan: juda tez-tez – siydik yo‘llari infeksiyalari. Laborator va instrumental ma’lumotlar: juda tez-tez – jigar aminotransferazalari faolligining oshishi; tez-tez – qonda SHF faolligining oshishi. Shikastlanishlar, intoksikatsiyalar va manipulyatsiyalar asoratlari: tez-tez – infuzion reaksiyalar. Boshqalar: juda tez-tez – qon ketishlar, charchoqlikning oshishi, tana haroratining oshishi, asteniya, titroq; tez-tez – periferik shishlar; kam – infuziya joyida ekstravazatsiya. Ayrim nojo‘ya reaksiyalar bo‘yicha ma’lumot Jigar aminotransferazalari faolligining oshishi (AST/ALT) Kadsila® preparatini qo‘llash fonida kuzatilgan 1-4-darajali aminotransferazalar faolligining oshishi va aminotransferazalarning zardobda to‘planish effekti aksariyat hollarda qaytuvchan bo‘lgan. Aminotransferazalar faolligi infuziyadan so‘ng 8-kuni maksimal darajaga yetgan va, odatda, navbatdagi infuziya vaqtiga 1-darajaga yoki normaga qaytgan. Bu ko‘rsatkich aksariyat hollarda terapiya to‘xtatilgandan so‘ng 30 kun ichida 1-darajaga yoki normaga qaytgan. Jigar aminotransferazalari faolligining oshishi Kadsila® preparati bilan davolangan bemorlarning 24,2%ida kuzatilgan. 3 va 4-darajali AST va ALT faolligining oshishi mos ravishda 4,2% va 2,7% bemorlarda kuzatilgan va, odatda, terapiyaning boshida (1-6 sikl) yuzaga kelgan. Odatda, ≥3-darajali jigar funksiyasi buzilishlari noxush natija bilan bog‘liq bo‘lmagan va jigar funksiyasi ko‘rsatkichlari keyingi kuzatuvda bemorning ahvoli asta-sekin yaxshilanganini ko‘rsatgan, bu esa Kadsila® preparatini tavsiya etilgan yoki kamaytirilgan dozada davom ettirish imkonini bergan. Zardobda aminotransferazalar faolligining oshishi va trastuzumab emtanzin zardobdagi ekspozitsiyasi (AUC), Cmax, trastuzumabning umumiy ekspozitsiyasi yoki DM1 Cmax o‘rtasida qonuniy bog‘liqlik aniqlanmagan. Chap qorinchani yurak funksiyasi buzilishi Kadsila® preparati bilan davolash fonida chap qorinchani disfunktsiyasi holatlari chastotasi 2,2%ni tashkil qilgan. Aksariyat hollarda 1 yoki 2-darajali chap qorinchadan chiqarilish fraksiyasining simptomsiz pasayishi kuzatilgan. 3 yoki 4-darajali chap qorinchani disfunktsiyasi holatlari 0,4% chastotada kuzatilgan. Chap qorinchadan chiqarilish fraksiyasi ≤45% bo‘lgan bemorlarda chiqarilish fraksiyasini qo‘shimcha monitoring qilish tavsiya etiladi. Infuzion reaksiyalar Infuzion reaksiyalar (sitokinlar ajralishi) quyidagi simptomlardan biri yoki bir nechtasi bilan tavsiflanadi: "issiq bosish", titroq, tana haroratining oshishi, nafas qisishi, arterial gipotenziya, xirillash, bronxospazm va taxikardiya. Kadsila® preparatini qo‘llashda infuzion reaksiyalar chastotasi 4,0%ni tashkil qilgan. 3-darajali infuzion reaksiyalar kam kuzatilgan, 4-darajali holatlar qayd etilmagan. Infuzion reaksiyalar simptomlarining yo‘qolish vaqti, odatda, infuziya tugaganidan so‘ng bir necha soatdan 1 kungacha bo‘lgan. Infuzion reaksiyalar rivojlanish chastotasi dozaga bog‘liq emasligi kuzatilgan. Gipersensitivlik reaksiyalari Gipersensitivlik reaksiyalari chastotasi 2,6%ni tashkil qilgan, bunda 3 va 4-darajali gipersensitivlik reaksiyalari kam kuzatilgan. Aksariyat hollarda gipersensitivlik reaksiyalari yengil va o‘rta darajada bo‘lgan va mos davolashdan so‘ng bartaraf etilgan. Qon ketishlar Og‘ir qon ketishlar (≥3-darajali) chastotasi 2,2%ni tashkil qilgan. Ayrim hollarda Kadsila® preparatini qabul qilayotgan bemorlar antikoagulyantlar, antitrombotsitar vositalar bilan terapiya olgan yoki trombotsitopeniyaga ega bo‘lgan, ba’zi bemorlarda esa qo‘shimcha xavf omillari aniqlanmagan. O‘lim bilan yakunlangan qon ketish holatlari qayd etilgan. Trombotsitopeniya Trombotsitopeniya (trombotsitlar sonining kamayishi) holatlari chastotasi 24,9%ni tashkil qilgan va bu Kadsila® preparati bilan davolashni to‘xtatishga olib kelgan eng ko‘p uchraydigan nojo‘ya reaksiya bo‘lgan (2,6%). Trombotsitopeniya holatlarining aksariyati 1 yoki 2-darajali bo‘lgan (trombotsitlar soni ≥50000/mm3), eng past trombotsitlar soni preparat yuborilganidan so‘ng 8-kuni kuzatilgan. Keyingi kunlarda bu ko‘rsatkich oshgan va Kadsila® preparatini navbatdagi yuborish vaqtida 0 yoki 1-darajaga (≥75000/mm3) yetgan. Osiyo mamlakatlaridan chiqqan bemorlarda trombotsitopeniya holatlari chastotasi va og‘irlik darajasi yuqoriroq bo‘lgan. Irqqa bog‘liq holda, Kadsila® preparati bilan davolash fonida 3 va 4-darajali trombotsitopeniya holatlari chastotasi (<50000/mm3) 8,7%ni tashkil qilgan. Ekstravazatsiya Kadsila® preparatini qo‘llashda preparat teri ostiga tushishi bilan bog‘liq reaksiyalar kuzatilgan va ular eritema, og‘riqlilik, teri tirnash xususiyati, og‘riq yoki yuborish joyida shish ko‘rinishida namoyon bo‘lgan. Bu holatlar eng ko‘p infuziyadan so‘ng dastlabki 24 soat ichida yuzaga kelgan va odatda yengil yoki o‘rta darajada bo‘lgan. Kadsila® preparatini infuziya qilishda yuborish joyida teri osti infiltratlari paydo bo‘lishi ehtimolini kuzatib borish kerak. Kadsila® preparati ekstravazatsiyasi simptomlarini davolash uchun maxsus muolaja mavjud emas. Laborator ko‘rsatkichlar o‘zgarishi 4-jadval. Kadsila® preparatini qo‘llashda kuzatilgan ayrim laborator ko‘rsatkichlar buzilishi Barcha darajalar, % 3-daraja, % 4-daraja, % Jigar funksiyasi ko‘rsatkichlari Bilirubin konsentratsiyasining oshishi 21 <1 0 AST faolligining oshishi 98 8 <1 ALT faolligining oshishi 82 5 <1 Gematologik ko‘rsatkichlar Trombotsitlar sonining kamayishi 85 14 3 Gemoglobin konsentratsiyasining kamayishi 63 5 1 Neytrofillar sonining kamayishi 41 4 <1 Elektrolitlar Kaliy konsentratsiyasining kamayishi 35 3 <1 Qo‘llashga qarshi ko‘rsatmalar trastuzumab emtanzinga va preparatning boshqa komponentlariga yuqori sezuvchanlik; trastuzumab bilan bog‘liq infuzion reaksiyalar, terapiyani to‘xtatishga olib kelgan; og‘ir darajadagi buyrak yetishmovchiligi, terminal bosqichni o‘z ichiga oladi (KK <30 ml/min); og‘ir jigar funksiyasi buzilishi (Child-Pugh S sinfi), jigar aminotransferazalari faolligining oshishi >3×YUXQ umumiy bilirubin konsentratsiyasi >2×YUXQ (qo‘llash samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan); tugunli regenerativ jigar gip­erplaziyasi; simptomatik kongestiv yurak yetishmovchiligi; anamnezda kongestiv yurak yetishmovchiligi; hordiqda nafas qisishi, yomon sifatli kasallikning progres­si yoki hamroh patologiya sababli; dori terapiyasini talab qiladigan jiddiy yurak ritmi buzilishlari; miokard infarkti yoki beqaror stenokardiya, davolash boshlanishidan oldingi 6 oy ichida rivojlangan; davolash boshlanishidan oldin trombotsitlar soni <100000/mm3; davolash boshlanishidan oldin periferik nevropatiya ≥3-darajali (qo‘llash samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan); tarqalgan interstitsial o‘pka kasalligi, pnevmonit; homiladorlik; laktatsiya (emizish) davri; 18 yoshgacha bo‘lgan yosh (bolalarda qo‘llash samaradorligi va xavfsizligi aniqlanmagan). Ehtiyotkorlik bilan: yengil yoki o‘rta darajadagi jigar funksiyasi buzilishi; davolash boshlanishidan oldin chap qorinchadan chiqarilish fraksiyasi <50%; chap qorinchani disfunktsiyasi; bir vaqtda antikoagulyant va/yoki antitrombotsitar terapiya o‘tkazish.

Ta'sir mexanizmi Trastuzumab emtanzin – bu odam epidermal o‘sish omili 2-turi (HER2) retseptoriga yo‘naltirilgan gumanizatsiyalashgan monoklonal antitela (IgG1) (trastuzumab) va tubulin polimerizatsiyasi ingibitori DM1 (maytanzin hosilasi)ning barqaror tioefirli bog‘lovchi MCC (4-(N-maleinimidometil) siklogeksan-1-karboksilat) orqali bir-biriga bog‘langan kon'yugati hisoblanadi. Emtanzin DM1-MCC kompleksidan iborat. Har bir trastuzumab molekulasiga kon'yugatsiyalangan DM1 molekulalari o‘rtacha soni 3,5 ni tashkil etadi. Trastuzumab emtanzin odam epidermal o‘sish omili 2-turi (HER2) retseptori bilan selektiv tarzda o‘zaro ta’sir qiladi. HER2 bilan bog‘langandan so‘ng, trastuzumab emtanzin hujayra ichiga kiradi va lizosomalarda proteolitik parchalanishga uchraydi, natijada DM1 tutuvchi sitotoksik katabolitlar (asosan, lizin-MCC-DM1 kompleksi) ajralib chiqadi. Shu tariqa, DM1 ning trastuzumab bilan kon'yugatsiyasi sitotoksik preparatning HER2 giperekspressiyasi bo‘lgan o‘sma hujayralariga nisbatan selektivligini ta’minlaydi va DM1 ni o‘sma hujayralari ichiga yetkazib berishni osonlashtiradi. Trastuzumab emtanzinning ta’sir mexanizmi trastuzumab va DM1 ning ta’sir mexanizmlarining kombinatsiyasidir. Trastuzumab emtanzin, trastuzumab kabi, HER2 ning IV domeni, shuningdek, Fсγ retseptorlari va komplement oqsili C1q bilan bog‘lanadi. Trastuzumab emtanzin, trastuzumabga o‘xshab, hujayra yuzasidan HER2 ning "tozalanishini" oldini oladi, fosfatidilinozitol-3-kinaza (PI3-K) yo‘li orqali hujayra ichki signal uzatilishini ingibirlaydi, shuningdek, HER2 giperekspressiyasi bo‘lgan inson ko‘krak bezi saratoni hujayralarida antitela-bog‘liq hujayra vositasida sitotoksiklik (ADCC) faollashuviga yordam beradi. Trastuzumab emtanzinning sitotoksik komponenti DM1 tubulin bilan bog‘lanadi va uning polimerizatsiyasini to‘xtatadi. Sitotoksik komponent ta’siri tufayli trastuzumab emtanzin, DM1 kabi, hujayra siklining G2/M bosqichida bloklanishiga olib keladi, natijada apoptoz yuzaga keladi. DM1 ning in vitro sitotoksikligini o‘rganish natijalari DM1 faolligi taksanlar va barvinak alkaloidlariga nisbatan 20-200 barobar yuqoriligini ko‘rsatdi. MCC bog‘lovchi tuzilmasi DM1 ning tizimli ajralishini cheklash va uni hujayra ichiga yo‘naltirilgan yetkazib berishga yordam beradi, bu esa qon plazmasida erkin DM1 ning juda past miqdori bilan tasdiqlanadi. Doklinik xavfsizlik tadqiqotlari ma’lumotlari Genotoksiklik. Doklinik tadqiqotlar trastuzumab emtanzinda aneuogen va/yoki klastogen toksiklik mavjudligini ko‘rsatadi. Reproduktiv toksiklik. Trastuzumabning embriyotoksik ta’siri va DM1 ning potentsial teratogen va embriyotoksik ta’siri haqida ma’lumotlar mavjud. Fertilitetga ta’siri. Doklinik tadqiqotlar natijalari trastuzumab emtanzin qo‘llanganda fertilitet buzilishi xavfi borligini ko‘rsatadi. Immunogenlik. Kadsila® preparatiga immun javob rivojlanishi mumkin. Klinik tadqiqotlarda 5,1% bemorlarda infuziyadan keyin bir yoki bir nechta vaqt nuqtalarida Kadsila® ga antitelalar aniqlangan. Bir nechta klinik tadqiqotlar natijalariga ko‘ra, 6,4% bemorlarda Kadsila® ga antitelalar aniqlangan. Metastatik ko‘krak bezi saratoni bo‘yicha klinik tadqiqotda Kadsila® ga antitelalar ijobiy natijalari 5,2% bemorlarda qayd etilgan; ulardan 13 tasida antitelalar neytrallovchi bo‘lgan. Erta ko‘krak bezi saratonining ad’yuvant terapiyasi bo‘yicha klinik tadqiqotda Kadsila® ga antitelalar ijobiy natijalari 3,7% bemorlarda qayd etilgan; ulardan 5 tasida antitelalar neytrallovchi bo‘lgan. Antitelalar hosil bo‘lishi tez-tezligi past bo‘lgani sababli, ularning Kadsila® preparati farmakokinetikasi, xavfsizligi va samaradorligiga ta’siri haqida xulosa chiqarib bo‘lmaydi. Farmakokinetika Trastuzumab emtanzinning populyatsion farmakokinetik tahlili Kadsila® preparati ekspozitsiyasida kasallik holatiga (metastatik ko‘krak bezi saratoni va erta ko‘krak bezi saratoni (ad’yuvant terapiya)) bog‘liq farqlarni ko‘rsatmadi. So‘rilish Trastuzumab emtanzin v/v yuboriladi. Preparatning boshqa yuborish yo‘llari o‘rganilmagan. V/v yuborilganda, 3,6 mg/kg dozada har uch haftada, 1-siklida trastuzumab emtanzinning o‘rtacha Cmax qiymati metastatik ko‘krak bezi saratoni bo‘lgan bemorlarda 83,4 (±16,5) mkg/ml va erta ko‘krak bezi saratoni bo‘lgan bemorlarda 72,6 (±24,3) mkg/ml ni tashkil etdi. Taqsimlanish Trastuzumab emtanzinning v/v har 3 haftada 2,4-4,8 mg/kg dozada yuborilgandagi farmakokinetikasi chiziqli xarakterga ega. V/v yuborilgandan so‘ng, trastuzumab emtanzinning markaziy kameradagi Vd qiymati 3,13 l ni tashkil etadi va taxminan plazma hajmiga teng. Har 3 haftada ko‘p marta v/v yuborilganda trastuzumab emtanzinning kumulyatsiyasi kuzatilmadi. Metabolizm In vitro odam jigar mikrosomalari tadqiqotlarida, trastuzumab emtanzinning past molekulyar komponenti DM1 asosan CYP3A4 izofermenti va kamroq darajada CYP3A5 izofermenti tomonidan metabolizatsiyalanishi ko‘rsatilgan. DM1 in vitro asosiy CYP450 oilasi izofermentlarining ingibitori emas. Trastuzumab emtanzin katabolitlari, Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 va DM1, odam plazmasida past konsentratsiyalarda aniqlanadi. In vitro tadqiqotlar ma’lumotlariga ko‘ra, DM1 glikoprotein R substrati hisoblanadi. Chiqarilish Trastuzumab emtanzin v/v yuborilgandan so‘ng, HER2 giperekspressiyasi bo‘lgan metastatik ko‘krak bezi saratoni bemorlarida trastuzumab emtanzinning klirensi 0,68 l/sut, T1/2 esa taxminan 4 sutkaga teng bo‘lgan. 1,2 mg/kg yoki undan kam doza olgan bemorlarda preparatning klirensi yuqoriroq bo‘lgan. Tana massasi, qon zardobidagi albumin konsentratsiyasi, RECIST mezoniga ko‘ra o‘sma o‘choqlari eng katta diametrlari yig‘indisi (Qattiq o‘smalarda javobni baholash mezonlari - Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), boshlang‘ich "ajralgan" ekstrasellular domen (ECD) HER2 konsentratsiyasi, boshlang‘ich trastuzumab konsentratsiyasi va qon zardobidagi ACT boshlang‘ich faolligi trastuzumab emtanzin klirensiga statistik ahamiyatli ta’sir ko‘rsatadigan parametrlar hisoblanadi. Biroq, ushbu parametrlarning, tana massasi bundan mustasno, trastuzumab emtanzin ekspozitsiyasiga klinik ahamiyatli ta’siri ehtimoldan yiroq. Trastuzumab emtanzin katabolitlari, xususan, DM1, Lys-MCC-DM1 va MCC-DM1 asosan o‘t bilan, minimal darajada esa siydik bilan chiqariladi. Maxsus bemor guruhlarida farmakokinetika Irq va jins. Irq trastuzumab emtanzin farmakokinetikasiga ta’sir qilmaydi. Kadsila® preparati farmakokinetikasiga jinsning ta’siri alohida o‘rganilmagan. Qariyalar va keksalar. Yosh trastuzumab emtanzin farmakokinetikasiga ta’sir qilmaydi. <65 yosh, 65-75 yosh va 75 yoshdan katta bemorlarda trastuzumab emtanzin farmakokinetikasida sezilarli farqlar aniqlanmagan. Buyrak funksiyasi buzilishi. Populyatsion farmakokinetik tahlil ma’lumotlariga ko‘ra, KK trastuzumab emtanzin farmakokinetikasiga ta’sir qilmaydi. Buyrak yetishmovchiligi yengil (KK 60-89 ml/min) va o‘rta (KK 30-59 ml/min) darajadagi bemorlarda trastuzumab emtanzin farmakokinetik parametrlarining qiymatlari normal buyrak funksiyasi (KK ≥90 ml/min) bo‘lgan bemorlarnikiga o‘xshash. Og‘ir buyrak yetishmovchiligi, shu jumladan terminal bosqich (KK <30 ml/min) bo‘lgan bemorlarda farmakokinetika bo‘yicha ma’lumotlar cheklangan, shuning uchun maxsus dozalash bo‘yicha ko‘rsatmalar berish mumkin emas. Jigar funksiyasi buzilishi. Jigar DM1 va DM1 tutuvchi katabolitlarning asosiy chiqarilish organi hisoblanadi. Trastuzumab emtanzin va DM1 tutuvchi katabolitlar farmakokinetikasi 3,6 mg/kg Kadsila® preparati metastatik HER2-ijobiy ko‘krak bezi saratoni bo‘lgan, normal jigar funksiyasi (n=10), yengil (Child-Pugh A klassi va umumiy bilirubin konsentratsiyasi >1,5×YUX va/yoki ALT yoki ACT >YUX, lekin <20×YUX; n=10) va o‘rta (Child-Pugh B klassi, ALT va/yoki ACT >YUX, lekin <20×YUX; n=8) jigar funksiyasi buzilishi bo‘lgan bemorlarga yuborilgandan so‘ng o‘rganilgan. DM1 va DM1 tutuvchi katabolitlar (Lys-MCC-DM1 va MCC-DM1) ning plazmadagi konsentratsiyalari past va jigar funksiyasi buzilishi bo‘lgan va bo‘lmagan bemorlarda o‘xshash bo‘lgan. Trastuzumab emtanzin (AUC) ning tizimli ekspozitsiyasi 1-sikl davomida yengil va o‘rta jigar funksiyasi buzilishi bo‘lgan bemorlarda mos ravishda normal jigar funksiyasi bo‘lgan bemorlarnikiga nisbatan taxminan 38% va 67% past bo‘lgan. 3-sikl davomida yengil yoki o‘rta jigar funksiyasi buzilishi bo‘lgan bemorlarda trastuzumab emtanzin (AUC) ekspozitsiyasi takroriy yuborilgandan so‘ng normal jigar funksiyasi bo‘lgan bemorlarda kuzatilgan qiymatlar doirasida bo‘lgan. Og‘ir jigar funksiyasi buzilishi (Child-Pugh C klassi) bo‘lgan bemorlarda Kadsila® preparatining maxsus farmakokinetik tadqiqotlari o‘tkazilmagan, populyatsion farmakokinetika ma’lumotlari mavjud emas.

Boshqa dori vositalari bilan o‘zaro ta’siri bo‘yicha alohida tadqiqotlar o‘tkazilmagan. CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlari (masalan, ketokonazol, itrakonazol, klaritromitsin, atazanavir, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromitsin va vorikonazol) va Kadsila® preparatini bir vaqtda qo‘llashdan saqlanish kerak, chunki bu DM1 (trastuzumab emtanzin komponenti) ekspozitsiyasi va toksik ta’sirining oshishiga olib kelishi mumkin. CYP3A4 izofermentiga ingibitorlik ta’siri minimal yoki yo‘q bo‘lgan muqobil dori vositasini ko‘rib chiqish kerak. Agar CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitorlarini qo‘llash zarur bo‘lsa, Kadsila® preparati bilan davolashni CYP3A4 izofermenti ingibitor dori vositasi qon oqimidan chiqarilgunga qadar (taxminan uchta CYP3A4 izofermenti ingibitor dori vositasining T1/2) kechiktirish imkoniyatini ko‘rib chiqish kerak. Agar Kadsila® preparati bilan davolashni kechiktirib bo‘lmasa, CYP3A4 izofermentining kuchli ingibitori bilan bir vaqtda qo‘llanganda nojo‘ya reaksiyalar rivojlanishini diqqat bilan kuzatish kerak.

Kadsila® preparatini faqat HER2 oqsilining o'simta giperekspressiyasi immunogistokimyoviy reaksiya (IGX) usuli bilan yoki HER2 genining amplifikatsiyasi in situ gibridizatsiya usuli (FISH yoki SISH) bilan aniqlanganda buyurish kerak. Kadsila® preparati bilan davolash faqat onkologik kasalliklarni davolash tajribasiga ega shifokor tomonidan buyurilishi kerak. Preparatni yuborish favqulodda yordam ko'rsatish to'plamiga ega bo'lgan sharoitda amalga oshiriladi. Ximioterapevtik preparatlarni qo'llash tajribasiga ega shifokor davolash jarayonida mavjud bo'lishi kerak. O'pka tomonidan buzilishlar Kadsila® preparatini qo'llashda interstitsial o'pka kasalligi (IOK), xususan, pnevmonit holatlari qayd etilgan. Ularning ba'zilari o'tkir respirator distress-sindrom yoki o'limga olib kelgan. IOK simptomlariga nafas qisilishi, yo'tal, charchoqlik va o'pka infiltratlari kiradi. Kadsila® preparati bilan davolash to'liq to'xtatilishi kerak, agar diffuz interstitsial o'pka kasalligi yoki pnevmonit tashxis qilinsa, radiatsion pnevmonitdan tashqari, ad'yuvant terapiya oluvchi bemorlarda Kadsila® preparati bilan davolashda radiatsion pnevmonit ≥3 daraja yoki 2 daraja bo'lib, standart davolashdan so'ng bartaraf etilmagan hollarda davolash to'liq to'xtatilishi kerak (qarang "Dozalash rejimi" bo'limi). Nafas qisilishi dam olishda, yomon sifatli kasallikning progresiyasi yoki hamroh patologiya tufayli bo'lgan bemorlarda, shuningdek, o'pka uchun hamroh nur terapiyasini olayotgan bemorlarda o'pka tomonidan buzilishlar rivojlanish xavfi oshgan bo'lishi mumkin. Gepatotoksiklik Kadsila® preparatining gepatotoksikligi asosan 1-4 darajali aminotransferazlar faolligining simptomlarsiz oshishi bilan namoyon bo'ldi, bu uchun to'planish effekti xosdir. Jiddiy gepatobiliar buzilishlar, xususan, jigar tugunli regenerativ gipertrofiyasi, shuningdek, o'lim bilan yakunlangan dori-induktsiyalangan jigar shikastlanishi holatlari ham qayd etilgan. Hamroh kasalliklar, shuningdek, jigar uchun toksik ta'sir xavfi isbotlangan preparatlarni bir vaqtda qo'llash mumkin bo'lgan qo'shimcha xavf omillari hisoblanadi. Davolashni boshlashdan oldin, shuningdek, Kadsila® preparatini har bir keyingi yuborishdan oldin jigar funksiyasini baholash kerak. Davolashni boshlashdan oldin ALT faolligi oshgan (masalan, jigar metastazlari mavjud bo'lsa) bemorlarda 3-5 darajali gepatotoksiklik yoki jigar funksiyasi ko'rsatkichlarining oshishi xavfi yuqori. Jigar aminotransferazlari faolligining va umumiy bilirubin miqdorining oshishi tufayli doza kamaytirish yoki davolashni vaqtincha to'xtatish bo'yicha tavsiyalar "Dozalash rejimi" bo'limida keltirilgan. Kadsila® preparatining samaradorligi va xavfsizligi aminotransferazlar faolligi >2,5×YUX yoki umumiy bilirubin konsentratsiyasi >1,5×YUX bo'lgan bemorlarda davolashni boshlashdan oldin o'rganilmagan. Agar aminotransferazlar faolligi >3×YUX va umumiy bilirubin >2×YUX bo'lsa, Kadsila® preparati bilan davolash to'liq to'xtatilishi kerak. Jigar tugunli regenerativ gipertrofiyasi (JTRG) - bu jigar parenximasining benign transformatsiyasi natijasida jigarda ko'plab kichik regenerativ tugunlar hosil bo'ladigan kam uchraydigan jigar kasalligi. JTRG sirrotik bo'lmagan kelib chiqishli portal gipertenziya sababchisi bo'lishi mumkin. JTRG tashxisi gistologik tahlil natijalari bilan tasdiqlanishi kerak. JTRG tashxisi portal gipertenziya klinik simptomlari va/yoki jigar KT ma'lumotlari bo'lgan, aminotransferazlar faolligi normal va sirrozning boshqa belgilari yo'q bo'lgan barcha bemorlarda o'tkazilishi kerak. Agar bemorda JTRG tashxis qilinsa, Kadsila® preparati bilan davolash to'liq to'xtatilishi kerak. Chap qorincha disfunktsiyasi Kadsila® preparati bilan davolash fonida chap qorincha disfunktsiyasi rivojlanish xavfi oshadi. FVLJ <40% holatlari qayd etilgan, bu simptomatik kongestiv yurak yetishmovchiligi rivojlanish xavfi borligini ko'rsatadi. Trastuzumab bilan ad'yuvant terapiyada klinik tadqiqotlarda aniqlangan kardiologik nojo'ya hodisalar xavf omillari quyidagilar edi: yosh >50 yil, davolashni boshlashdan oldin FVLJ past bo'lishi (<55%), paklitaksel bilan ad'yuvant terapiya oldidan yoki keyin FVLJ past bo'lishi, avvalgi yoki bir vaqtda gipotenziya preparatlarini qo'llash, avvalgi antrasiklinlar bilan davolash va yuqori ITM (>25 kg/m2). Kadsila® preparatini buyurishdan oldin, shuningdek, davolash davomida tavsiya etilgan chastotada (har 3 oyda 1 marta) standart kardiologik tekshiruv, shu jumladan, exokardiografiya yoki radioizotop ventrikulografiya o'tkazish kerak. Kadsila® preparati bilan davolash samaradorligi va xavfsizligi FVLJ <50% bo'lgan, surunkali yurak yetishmovchiligi anamnezida bo'lgan; dam olishda nafas qisilishi, yomon sifatli kasallikning progresiyasi yoki hamroh patologiya tufayli; dori terapiyasini talab qiladigan jiddiy yurak ritmi buzilishlari; davolash boshlanishidan 6 oy oldin miokard infarkti yoki beqaror stenokardiya bo'lgan bemorlarda o'rganilmagan. Kuzatuv tadqiqotida, real klinik amaliyotda, metastatik ko'krak bezi saratoni va FVLJ 40-49% bo'lgan bemorlarning ~22% da FVLJ boshlang'ich darajaga nisbatan >10% ga pasayishi va/yoki kongestiv yurak yetishmovchiligi holatlari qayd etilgan. Ushbu bemorlarning aksariyatida yurak-qon tomir tizimi tomonidan boshqa xavf omillari mavjud edi. Metastatik ko'krak bezi saratoni va past FVLJ bo'lgan bemorlarda Kadsila® preparatini qo'llash to'g'risida qaror faqat foyda va xavf nisbati har tomonlama baholangandan so'ng qabul qilinishi kerak; bunday bemorlarda yurak funksiyasini diqqat bilan monitoring qilish kerak. Chap qorincha disfunktsiyasi rivojlangan taqdirda Kadsila® preparatini yuborishni kechiktirish yoki davolashni to'liq bekor qilish kerak. Dozani kamaytirish yoki Kadsila® preparati bilan davolashni vaqtincha to'xtatish bo'yicha tavsiyalar "Dozalash rejimi" bo'limida keltirilgan. Infuzion reaksiyalar Trastuzumab bilan oldingi davolash infuzion reaksiyalar rivojlanishi sababli to'liq to'xtatilgan bemorlarda Kadsila® preparatining xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Kadsila® preparati bilan davolashda, ayniqsa birinchi infuziya vaqtida, bemorda infuzion reaksiyalar rivojlanishiga diqqat bilan kuzatish kerak. Infuzion reaksiyalar quyidagi bir yoki bir nechta simptomlar bilan namoyon bo'lgan: "issiq bosilish", titroq, tana haroratining oshishi, nafas qisilishi, arterial gipotenziya, xirillash, bronxospazm va taxikardiya. O'rtacha, kuzatilgan infuzion reaksiyalar og'ir bo'lmagan va ko'p hollarda simptomlar infuziya tugaganidan so'ng bir necha soat yoki 1 kun ichida bartaraf bo'lgan. Klinik ahamiyatli infuzion reaksiya rivojlangan taqdirda Kadsila® preparati bilan davolash simptomlar to'liq bartaraf bo'lguncha to'xtatilishi kerak. Preparatni qayta yuborishda bemorni diqqat bilan kuzatish kerak. Og'ir infuzion reaksiyalari bo'lgan bemorlarda davolashni qayta boshlash to'g'risida qaror klinik baholash asosida qabul qilinishi kerak. Hayot uchun xavfli infuzion reaksiya yuzaga kelganda Kadsila® preparati bilan davolash to'liq to'xtatilishi kerak. Gipersensitivlik reaksiyalari Trastuzumab bilan oldingi davolash gipersenstitivlik reaksiyalari rivojlanishi sababli to'liq to'xtatilgan bemorlarda Kadsila® preparatining xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan. Kadsila® preparati bilan davolashda bemorda gipersenstitivlik/allerigik reaksiyalar rivojlanishiga diqqat bilan kuzatish kerak, ularning klinik namoyon bo'lishi infuzion reaksiyalar bilan o'xshash bo'lishi mumkin. Jiddiy anafilaktik reaksiyalar haqida xabar berilgan. Gipersenstitivlik/anafilaksiya reaksiyalari yuzaga kelganda, zarur dori vositalari va shoshilinch yordam uskunalaridan foydalanib, darhol tegishli choralarni ko'rish kerak. Davolashni davom ettirish to'g'risida qaror klinik baholash asosida qabul qilinishi kerak: haqiqiy gipersenstitivlik reaksiyasi (keyingi infuziyalarda og'irlik darajasi oshishi xos) bo'lsa, Kadsila® preparati bilan davolash to'liq to'xtatilishi kerak. Qon ketishlar Kadsila® preparatini qo'llashda turli lokalizatsiyadagi, shu jumladan, MNS, nafas olish tizimi, OVKT qon ketish holatlari qayd etilgan. Ayrim holatlar o'lim bilan yakunlangan. Ayrim hollarda Kadsila® preparatini qabul qilayotgan bemorlar antikoagulyantlar, antitrombotsitar vositalar bilan davolangan yoki trombotsitopeniyaga ega bo'lgan, ba'zi bemorlarda esa qo'shimcha xavf omillari ma'lum bo'lmagan. Agar yuqoridagi dori vositalarini Kadsila® preparati bilan bir vaqtda qo'llash tibbiy ko'rsatmalarga ko'ra zarur bo'lsa, ehtiyotkorlik bilan harakat qilish va qo'shimcha monitoring o'tkazish kerak. Trombotsitopeniya Kadsila® preparatini qo'llashda trombotsitlar sonining tez-tez kamayishi haqida xabar berilgan. Trombotsitopeniya davolashni to'xtatishning eng ko'p uchraydigan sababi bo'lgan. Davolash davomida trombotsitlar soni <100000/mm3 bo'lgan bemorlar, shuningdek, antikoagulyantlar (masalan, varfarin, geparin, shu jumladan, past molekulyar geparinlar) bilan davolanayotgan bemorlarni diqqat bilan kuzatish kerak. Kadsila® preparatini har bir yuborishdan oldin trombotsitlar sonini baholash tavsiya etiladi. Kadsila® preparati bilan davolash samaradorligi va xavfsizligi trombotsitlar soni <100000/mm3 bo'lgan bemorlarda davolashni boshlashdan oldin aniqlanmagan. 3 yoki undan yuqori darajali trombotsitopeniya (<50000/mm3) rivojlangan taqdirda Kadsila® preparati bilan davolash simptomlar bartaraf bo'lguncha va 1 darajali holatga (≥75000/mm3) erishilgunga qadar to'xtatilishi kerak. Neyrotoksiklik Periferik nevropatiya holatlari qayd etilgan, ularning aksariyati 1 darajali bo'lgan. Ko'p hollarda periferik sensor nevropatiya kuzatilgan. Kadsila® preparatining samaradorligi va xavfsizligi preparat buyurilayotgan vaqtda ≥3 darajali periferik nevropatiyasi bo'lgan bemorlarda o'rganilmagan. 3 yoki 4 darajali periferik nevropatiya rivojlangan taqdirda Kadsila® preparati bilan davolash simptomlar to'liq bartaraf bo'lguncha va ≤2 darajali holatga erishilgunga qadar to'xtatilishi kerak. Neyrotoksiklik belgilari yoki simptomlari rivojlanishini aniqlash uchun muntazam tibbiy ko'rik o'tkazish zarur. Sharqiy kooperativ onkologik guruh (ECOG) bo'yicha umumiy holat ko'rsatkichi (PS) ≥2 ECOGPS ≥2 bo'lgan bemorlarda Kadsila® preparatini qo'llash samaradorligi va xavfsizligi ma'lumotlar yetarli emasligi sababli aniqlanmagan. Foydalanilmagan yoki yaroqlilik muddati o'tgan preparatni yo'q qilish bo'yicha ko'rsatmalar Kadsila® dori vositasining atrof-muhitga tushishi minimal darajaga yetkazilishi kerak. Preparatni oqava suvlar yoki maishiy chiqindilar bilan yo'q qilish mumkin emas. Mahalliy utilizatsiya amaliyotiga rioya qilish kerak. Shprits va ignalarni ishlatish va yo'q qilish bo'yicha quyidagi tavsiyalarga qat'iy rioya qilish zarur: ignalar va shpritslarni qayta ishlatish mumkin emas; ishlatilgan igna va shpritslar teshilmaydigan konteynerga (idishga) joylashtiriladi. Foydalanilmagan yoki yaroqlilik muddati o'tgan preparat, shuningdek, sarf materiallarini yo'q qilish mahalliy talablar asosida amalga oshirilishi kerak. Transport vositalari va mexanizmlarni boshqarish qobiliyatiga ta'siri Trastuzumab emtanzinning avtomobil boshqarish va mexanizmlar bilan ishlash qobiliyatiga ta'siri o'rganilmagan. Ba'zi nojo'ya reaksiyalar, xususan, bosh og'rig'i, bosh aylanishi, uyqusizlik, charchoqlik va ko'rishning xiralashishi, shuningdek, infuzion reaksiyalar rivojlangan taqdirda, transport vositalari va mexanizmlarni boshqarishdan voz kechish kerak.

Simptomlar: Kadsyila® preparatining dozasidan oshib ketish holatlari haqida xabar berilgan, ularning aksariyati trombotsitopeniya bilan kechgan. O'lim bilan yakunlangan holat ma'lum, u taxminan 3 hafta o'tgach, bemorga xato tarzda 6 mg/kg dozada trastuzumab emtanzin yuborilgandan so'ng yuz bergan, biroq o'lim sababi va Kadsyila® preparati bilan bog'liqligi aniqlanmagan. Davolash: Kadsyila® preparati bilan dozani oshirib yuborishni davolash uchun antidot noma'lum. Kadsyila® preparatining tavsiya etilgan dozasidan oshib ketgan holatlarda bemorni preparatning farmakologik ta'siri bilan bog'liq nojo'ya reaksiyalar belgilari yoki simptomlari yuzaga kelishiga nisbatan diqqat bilan kuzatish va mos simptomatik davolashni tayinlash zarur.