Фармакодинамика

Изосорбидадинитрат вызывает расслабление гладких мышц сосудов, что приводит квазодилатации. При этом расслабляются как периферические артерии, так и вены.Такой эффект способствует венозному «пулингу» крови и уменьшает венозныйвозврат к сердцу; таким образом снижается желудочковое конечное диастолическоедавление и объем (преднагрузка). Действие на артерии, а при более высоких дозахна артериолы приводит к снижению системного сосудистого сопротивления(постнагрузки). Это, в свою очередь, облегчает работу сердца.

Влияние как напреднагрузку, так и постнагрузку приводит к дальнейшему уменьшению потреблениясердцем кислорода.

Изосорбидадинитрат вызывает также перераспределение кровотока в субэндокардиальныхотделах сердца в случае, когда коронарная циркуляция частично затрудненаатеросклеротическими поражениями. Такое воздействие, вероятно, объясняетсяселективной дилатацией крупных коронарных сосудов. Дилатация коллатеральныхартерий, вызванная нитратами, может улучшать перфузию постстенотическогомиокарда. Кроме этого, нитраты противодействуют появлению и устраняюткоронарные спазмы.

У пациентов сзастойной сердечной недостаточностью нитраты улучшают гемодинамику в покое ипри нагрузке. Этот положительный эффект оказывается вследствие рядапатогенетических механизмов, включая улучшение клапанной регургитации(благодаря уменьшению желудочка) и уменьшение потребности миокарда в кислороде.

Вследствиеуменьшения потребности в кислороде и увеличение его поставок нитратыограничивают повреждения миокарда при инфаркте. Таким образом, применениеизосорбида динитрата может быть полезным для пациентов, перенесших инфарктмиокарда.

Влияние на другиесистемы органов включают расслабление мускулатуры бронхов, а также мышцпищеварительного тракта, желче- и мочевыводящих путей. Имеются также сообщенияо расслабление гладких мышц матки.

Механизм действия.

Подобно всеморганическим нитратам, изосорбида динитрат действует как донор оксида азота(NO). Оксид азота вызывает расслабление гладких мышц сосудов путем стимуляциигуанилилциклазы и дальнейшего увеличения концентрации циклического внутриклеточногогуанозилмонофосфата (cGMP). Таким образом, стимулируется cGMP-зависимаяпротеинкиназа и вследствие этого изменяется фосфорилирование протеинов в клеткегладкой мышцы. Это, в свою очередь, приводит к дефосфорилюванию легких цепеймиозина и снижению контрактильности.

Фармакокинетика

После распыления вротовой полости активное вещество –изосорбида динитрат очень быстро всасывается. Действие препарата начинается ужечерез 1-3 минуты после применения, максимальная концентрация в плазме кровидостигается в течение 3-6 минут. Период полувыведения составляет 30-60 минут. Втечение 90-120 минут концентрация в плазме крови возвращается к исходномууровню. Изосорбида динитрат метаболизируется с образованиемизосорбида-2-мононитрата и изосорбида-5-мононитрата с периодами полувыведения,которые составляют соответственно 1,5-2 часа и 4-6 часов. Оба метаболитаобладают фармакологической активностью.

При применении вротовой полости изосорбида динитрат минует метаболизм в печени, благодаря чемудостигается более высокая биодоступность –60-100 % (при пероральном применении – 15-30 %).
 

 Гипотензивноедействие препарата может усиливаться при одновременном применении с другимисосудорасширяющими средствами, такими как бета-блокаторы, блокаторы кальциевыхканалов, вазодилататоры и т.д., этанолом, нейролептиками и трициклическимиантидепрессантами.

Ингибиторыфосфодиэстеразы (силденафил, тадалафил, варденафил) - при применении изосорбидадинитрата противопоказано лечение эректильной дисфункции этими препаратами,поскольку существует потенциальная опасность неконтролируемой артериальнойгипотензии, опасных для жизни сердечно-сосудистых осложнений. В случаенеобходимости ингибиторы фосфодиэстеразы следует принимать не ранее чем через72 часа после приема нитратов.

Ингибиторы АПФ,фенотиазины, другие нитраты/нитриты, хинидин, новокаинамид, ингибиторы МАО,наркотические анальгетики – потенцированиегипотензивного действия изосорбида динитрата, возможно развитиеортостатического коллапса.

Дизопирамид – возможно уменьшение эффективности изосорбидадинитрата.

Дигидроэрготамин – концентрация дигидроэрготамина в кровиможет повышаться, что приводит к усилению его гипертензивного действия.

Норадреналин,ацетилхолин, гистамин – ослабление ихэффектов при применении с нитратами, поскольку изосорбида динитрат может бытьих физиологическим антагонистом.

Гепарин - возможноснижение его антикоагулянтного эффекта.

Миотическиесредства – изосорбидадинитрат снижает их эффективность.

Атропин и другиепрепараты, обладающие М-холинолитические действие (например, этацизин, этмозин)– возможноуменьшение сосудорасширяющего действия изосорбида динитрата и повышениевнутриглазного давления.

Алкоголь – возможны тяжелые дисульфид-алкогольныереакции, в т.ч. тяжелая гипотензия, коллапс.

При одновременномприменении симпатомиметических средств (адреналина, эфедрина, норадреналина,нафтизина, мезатона, изадрина) возможно снижение антиангинального эффектаизосорбида динитрата.