Eritma - 1 ml: Faol modda: Levilimab - 180,0 mg. Yordamchi moddalari: Natriy atsetat trigidrat - 0,436 mg. Glitsin - 7,5 mg. Mannitol - 23,0 mg. Muzli atsetat kislotasi pH 5,0 gacha. Inyeksiya uchun suv 1,0 ml gacha.

Yangi koronavirus infeksiyasi (COVID-19) Yangi koronavirus infeksiyasining (COVID-19) og‘ir kechishida sitokinlar ajralish sindromining patogenetik terapiyasi. Revmatoyid artrit Kattalarda bir yoki bir nechta kasallikni modifikatsiyalovchi antirevmatik preparatlar bilan davolashga yetarli javob bo‘lmagan o‘rta yoki yuqori darajadagi faollikka ega revmatoyid artrit, shu jumladan rentgenologik progresiyani sekinlashtirish uchun. Levilimab metotreksat va/yoki boshqa sintetik asosiy yallig‘lanishga qarshi preparatlar bilan birga qo‘llanadi.

levilimabga, shuningdek, preparatning har qanday yordamchi moddasiga yuqori sezuvchanlik; klinik ahamiyatli faol infeksiyalar, jumladan, sil; COVID-19dan boshqa patogenlar bilan bog‘liq sepsis; V virusli gepatit; neyitropeniya 0,5×10^9/l dan kam; trombotsitopeniya 50×10^9/l dan kam; AST yoki ALT faolligining 5 martadan ortiq oshishi; og‘ir darajadagi jigar yetishmovchiligi (Child-Pugh tasnifi bo‘yicha S sinfi); og‘ir va terminal bosqichdagi buyrak yetishmovchiligi (GFR 30 ml/min dan kam); 18 yoshgacha bo‘lgan bolalar va o‘smirlar; homiladorlik; emizish davri; TNFα ingibitorlari bilan birga qo‘llash yoki TNFα ga monoklonal antitanalar bilan davolashdan keyin 1 oy davomida qo‘llash. Ehtiyotkorlik bilan Levilimabni quyidagi toifadagi bemorlarga buyurishda ehtiyotkorlikka rioya qilish lozim: surunkali va qaytalanuvchi infeksiyalari bo‘lgan yoki anamnezida ular ko‘rsatilgan; infeksiyalar rivojlanishiga moyil hamroh kasalliklari bo‘lgan; og‘ir va o‘rtacha og‘irlikdagi infeksion kasalliklardan so‘ng erta rekovalessensiya davrida; yaqinda tirik zaiflashtirilgan vaksinalar bilan emlangan; yengil va o‘rtacha og‘irlikdagi jigar yetishmovchiligi (Child-Pugh tasnifi bo‘yicha A va B sinfi); o‘rtacha og‘irlikdagi buyrak yetishmovchiligi (GFR

Teri ostiga yuborish uchun. Ilsira® preparati ambulator-poliklik va statsionar sharoitlarda yuborish uchun mo‘ljallangan. Levilimabni qo‘llash shifokor nazorati ostida amalga oshirilishi kerak. Preparatni uzoq muddat qo‘llashda, xususan revmatoid artritni davolash uchun, agar shifokor buni mumkin deb hisoblasa, teri ostiga in'ektsiya texnikasini o‘rgatgandan so‘ng bemorlar preparatni o‘zlari mustaqil yuborishlari mumkin. Ilsira® preparati oldindan to‘ldirilgan shprits yordamida teri ostiga qorin old devoriga (kindikdan kamida 5 sm uzoqlikda), sonning old va yon yuzasiga yoki yelkaning tashqi qismining o‘rta uchdan bir qismiga yuboriladi. Preparatni terisi shikastlangan yoki o‘zgargan joylarga (qattiqlashuv, qizarish, yangi o‘sma, giperpigmentatsiya yoki yuqori sezuvchanlik mavjud bo‘lsa) yuborish tavsiya etilmaydi. Sitokinlar ajralish sindromining og‘ir kechuvchi yangi koronavirus infeksiyasi (COVID-19)da patogenetik terapiya maqsadida Ilsira® preparatining tavsiya etilgan doza bir martalik 324 mg bo‘lib, har biri 162 mg dan ikki teri osti in'ektsiyasi ko‘rinishida yuboriladi. Levilimabning birinchi dozasidan yetarli ta’sir bo‘lmasa, preparatni 48–96 soatdan so‘ng 324 mg dozada, har biri 162 mg dan ikki teri osti in'ektsiyasi ko‘rinishida qayta yuborish mumkin. Qayta yuborish zarurati to‘g‘risida qaror faqat shifokor tomonidan qabul qilinadi. Revmatoid artritni davolash uchun Ilsira® preparatining tavsiya etilgan doza haftasiga 1 marta 162 mg teri ostiga yuboriladi. Kasallik remissiyasiga erishilganda, 162 mg teri ostiga har 2 haftada 1 marta yuborish rejimi qo‘llanilishi mumkin. Remissiyaga erishmagan bemorlarga preparatni 162 mg teri ostiga haftasiga 1 marta yuborishda davom etish tavsiya etiladi. Yuborish soni kamaytirilgandan so‘ng kasallik faolligi oshgan bemorlarga preparatni 162 mg teri ostiga haftasiga 1 marta yuborishni qayta boshlash tavsiya etiladi. Revmatoid artritni davolash jarayonida laborator ko‘rsatkichlar o‘zgarishi bilan bog‘liq noxush hodisalar rivojlanganida, dozani va yuborish rejimini 1, 2 va 3-jadvaldagi tavsiyalarga muvofiq tuzatish kerak. Jadval 1. ALT yoki AST jigar fermentlari faolligining oshishi bo‘yicha doza tuzatish tavsiyalari Ko‘rsatkich qiymati ALT yoki AST Tavsiyalar QMQ (me’yordan yuqori chegarasi) 1-3 baravar oshishi Zarur bo‘lsa, gepatotoksik ta’sirga ega bo‘lgan birga qabul qilinayotgan preparatlarning (asosiy yallig‘lanishga qarshi preparatlar, antibakterial vositalar, immunomodulyator preparatlar) dozasini tuzatish. Transaminazlar faolligining ushbu oraliqda barqaror oshishi kuzatilsa, Ilsira® preparatini yuborish tezligini 2 haftada 1 marta yoki ALT va AST ko‘rsatkichlari normallashguncha Ilsira® preparati bilan davolashni to‘xtatish. Davolashni 162 mg dozada, yuborish tezligi 2 haftada 1 marta yoki klinik zaruratga ko‘ra haftasiga 1 marta davom ettirish. QMQ 3-5 baravar oshishi Ilsira® preparati bilan davolashni QMQ 3 baravardan kam bo‘lguncha to‘xtatish kerak. Keyin yuqoridagi QMQ 1-3 baravar oshishi uchun tavsiyalarga amal qilish. Ko‘rsatkich darajasi QMQ 3 baravardan yuqori bo‘lib qolsa, Ilsira® preparati bilan davolashni to‘xtatish. 5 baravardan ko‘proq oshishi Ilsira® preparati bilan davolashni to‘xtatish kerak. Jadval 2. Neytrofillarning mutlaq soni (NMN) kamayishi bo‘yicha doza tuzatish tavsiyalari Ko‘rsatkich qiymati (hujayralar soni × 109/l) Tavsiyalar NMN >1 Ilsira® preparati dozasini o‘zgartirmasdan qoldirish. NMN 0,5–1 Ilsira® preparati bilan davolashni to‘xtatish kerak. NMN 1×109/l va undan yuqoriga ko‘tarilganda, klinik zaruratga ko‘ra tavsiya etilgan dozada davolashni qayta boshlash imkoniyatini ko‘rib chiqish. NMN

Olib borilgan klinik tadqiqotlar doirasida sog‘lom ko‘ngillilar, revmatoid artritli bemorlar va yangi koronavirus infeksiyasining (COVID-19) og‘ir kechishi bo‘lgan bemorlarda Ilsira® preparati xavfsizlikning qulay profilini ko‘rsatdi. Olib borilgan klinik tadqiqotlarda eng ko‘p uchragan nojo‘ya reaksiyalar ALT va AST faolligining oshishi, neyropeniya va qonda lipidlar darajasining oshishi bo‘ldi. Ilsira® preparatini qo‘llash bilan bog‘liq qayd etilgan nojo‘ya hodisalar spektri IL-6 retseptorlari ingibitorlari sinfi uchun kutilgan edi. Ilsira® preparati bilan davolashga bog‘liq o‘lim holatlari klinik tadqiqotlar davomida qayd etilmadi. Ushbu yo‘riqnomada nojo‘ya reaksiyalar MedDRA xalqaro nojo‘ya reaksiyalar lug‘atiga muvofiq keltirilgan. Quyida klinik tadqiqotlar doirasida levilumab qabul qilgan bemorlarda qayd etilgan va preparatni qabul qilish bilan aniq, ehtimoliy yoki mumkin bo‘lgan bog‘liqlik darajasiga ega bo‘lgan nojo‘ya reaksiyalar ro‘yxati keltirilgan. Tez-tezlik quyidagi mezonlarga muvofiq ko‘rsatilgan: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 dan

Levilimab - IgG1 subklassiga mansur rekombinant monoklonal antitelo bo‘lib, nativ inson antitellolariga yuqori gomologik, interleykin-6 (IL-6) retseptorining α-subyedinitsiyasi bilan bog‘lanadi. Levilimab molekulasi chuqur optimallashtirilgan o‘zgaruvchan yengil va og‘ir zanjir fragmentlari hamda to‘liq inson ketma-ketligiga ega bo‘lgan doimiy domenlarni o‘z ichiga oladi. Levilimab erkin (rIL6R) va membranali IL-6 retseptorlarini (mIL6R) bog‘laydi va bloklaydi. Retseptorning har ikki shaklini bloklash IL-6 bilan bog‘liq bo‘lgan proinflammator kaskadning amalga oshishini oldini olish, antigen-taqdim qiluvchi hujayralar, B- va T-limfotsitlar, monotsitlar va makrofaglar, endotelial hujayralar va fibroblastlarning faollashuvi hamda boshqa proinflammator sitokinlarning ortiqcha ishlab chiqarilishini to‘sishga imkon beradi. IL-6 sitokinlarning massiv ajralib chiqish sindromi ("sitokin bo‘roni" sindromi, gemofagotsitar limfogistiotsitoz yoki makrofaglarni faollashtirish sindromi)ning asosiy elementidir, bu esa o‘tkir respirator distress-sindrom, ko‘p organ yetishmovchiligi va o‘limga olib kelishi mumkin. Sitokinlarning massiv ajralib chiqishi ("sitokin bo‘roni") immunosupressiv terapiya, jumladan, depletatsiyalovchi agentlar (xususan, T- va B-limfotsit retseptorlariga qarshi monoklonal antitellolar) qabul qilayotgan bemorlarda, shuningdek, og‘ir infeksion kasalliklarda, jumladan, COVID-19 bilan kasallangan bemorlarda kuzatiladi. Qonda IL-6 yuqori darajasi yangi koronavirus infeksiyasining og‘ir kechishi va o‘pkaning yaqqol o‘zgarishlari bilan bog‘liq bo‘lib, bu intensiv terapiyaga ehtiyojni belgilaydi va COVID-19da o‘lim xavfini oshiradi. IL-6 gepatotsitlarda o‘tkir faza oqsillarining sintezini bevosita induktsiya qiluvchi yagona sitokindir: S-reaktiv oqsil (SRO), fibrinogen, zardob amiloid oqsili A-SAA, gepsidin, leptin. Bundan tashqari, IL-6 mahalliy yallig‘lanish reaksiyalarini faollashtirish va saqlab turishda ishtirok etadi (sinoviyda pannus hosil bo‘lishi, osteoklastogenezni stimulyatsiya qilish - xaftaga to‘qimasining eroziyasi, osteoporoz), bu revmatoid artrit patogenezida kuzatiladi. Levilimabning o‘ziga xos yallig‘lanishga qarshi faolligi in vitro va in vivo testlarda namoyon qilingan. Levilimab DS-1 hujayra madaniyatiga antiproliferativ ta’sir ko‘rsatadi, hujayra o‘sishini dozaga bog‘liq ravishda ingibitsiya qiladi. Yava makakalari (Macaca fascicularis)da kollagen-induksiyalangan artrit modelida levilimabni ko‘p marotaba (haftasiga 1 marta, 7 hafta davomida) teri ostiga yuborish bo‘g‘imlardagi yallig‘lanish reaksiyasi og‘irligining kamayishi bilan kechadi, bu gistologik tekshiruvda tasdiqlangan (xaftaga to‘qimasining yallig‘lanish va degenerativ o‘zgarishlari og‘irligining ahamiyatli kamayishi). Farmakodinamik markerlar parametrlarining o‘zgarishi (rIL6R konsentratsiyasining oshishi, mIL6R to‘yinganligi, IL-6 konsentratsiyasining oshishi) levilimab preparati tomonidan IL-6 retseptorining har ikki shaklini yuqori samarali, dozaga bog‘liq neytrallashini ko‘rsatadi, bu esa o‘z navbatida SRO ning zardobdagi konsentratsiyasining tez va yaqqol pasayishi bilan kechadi, bu yallig‘lanish jarayonining samarali bostirilishini aks ettiradi. Klinik tadqiqotlarda levilimab preparatini 1,6 mg/kg va undan yuqori dozada bir martalik teri ostiga yuborilgandan so‘ng dastlabki 2 soat ichida IL-6 ning membranali retseptorlarining 90% gacha bloklanishi namoyon qilingan.

Biotexnologik dori vositalarining kuzatuvchanligini yaxshilash maqsadida buyurilgan dori vositasi levilumabning nomi va seriya raqami bemorning tibbiy hujjatlarida ko‘rsatilishi kerak. Infeksiyalar Bunday potensial og‘ir infeksiyalar, masalan, OIV, faol gepatit V, sifilis, sil mavjudligi levilumab buyurishga qarshi ko‘rsatmalar hisoblanadi. Levilumabni faol infeksion kasalliklar, shu jumladan lokalizatsiyalangan infeksiyalari bo‘lgan bemorlarda qo‘llash tavsiya etilmaydi. Levilumabning immunosupressiv ta’sirini hisobga olgan holda, ushbu preparat bilan davolash surunkali infeksiyalarning kuchayishiga va birlamchi infeksiyalanish xavfining oshishiga olib kelishi mumkin. Gepatit V reaktivatsiyasi yoki jiddiy infeksiyalar rivojlanishida levilumab bilan davolashni to‘xtatish va mos etiologik terapiya buyurish kerak. Ehtiyotkorlikka rioya qilish, infeksion kasalliklar qaytalanishi tarixi bo‘lgan bemorlar, shuningdek, infeksiya rivojlanish xavf omillari sifatida hamroh kasalliklari yoki hamroh terapiyasi bo‘lgan shaxslarga nisbatan talab etiladi. Levilumab tomonidan yallig‘lanishning o‘tkir fazasi reaksiyalarining bostirilishini hisobga olgan holda, infeksion kasallik simptomlari xira bo‘lishi mumkin, bu esa Ilisira® preparatini qabul qilayotgan bemorlarda jiddiy infeksiyalarni erta aniqlashda inobatga olinishi kerak. Levilumab qabul qilish fonida infeksion kasallik rivojlanishiga dalolat beruvchi har qanday simptomlar paydo bo‘lsa, bemor zudlik bilan shifokorga murojaat qilishi va o‘z vaqtida diagnostika va terapiya buyurilishi kerak. Sil Faol sil kasalligi bo‘lgan bemorlarga Ilisira® preparati bilan davolash mumkin emas. Ilisira® preparatini buyurishdan oldin va davolash davomida silga standart skrining o‘tkazish zarur. Yashirin sil kasalligi bo‘lgan bemorlarga Ilisira® preparati bilan davolashni boshlashdan oldin standart antituberkulyoz terapiya kursini o‘tish tavsiya etiladi. Laborator ko‘rsatkichlar Neytropeniya. Ilisira® preparati klinik tadqiqotlarida neytrofillar sonining kamayishi kuzatilgan. Revmatoyid artritli bemorlarni uzoq muddat davolashda ACHN kamayishi infeksiyalar, shu jumladan jiddiy infeksiyalar rivojlanishining yuqori chastotasi bilan birga kechmagan. Ilisira® preparati bilan davolashda ACHN bo‘lgan bemorlarda ehtiyotkorlikka rioya qilish kerak.

Ilisira® preparati bilan dozani oshirib yuborish bo‘yicha klinik ma’lumotlar mavjud emas. Levilumab uchun insonda maksimal bardoshli doza aniqlanmagan. Klinik tadqiqotlarda levilumab teri ostiga maksimal sutkalik 324 mg dozada ikki marta 48-96 soat interval bilan yuborilganda, preparat xavfsizlik profilini o‘zgartiruvchi yangi nojo‘ya reaksiyalar qayd etilmagan. Davolash: maxsus antidot mavjud emas. Simptomatik terapiya o‘tkaziladi.

Levilumabning boshqa dori vositalari bilan nojo‘ya dori-darmon o‘zaro ta’siri haqida hozirgacha ma’lumotlar mavjud emas. Preparatni boshqa dori vositalari bilan aralashtirish qat’iyan taqiqlanadi.