birinchi marta aniqlangan filadelfiya xromosomasi (Ph+) ijobiy surunkali mieloid leykoz (XML) bolalar va kattalarda; Ph+ XML surunkali fazasida interferon alfa bilan oldingi davolash muvaffaqiyatsiz bo‘lsa yoki akseleratsiya fazasida, yoki blast kriz fazasida bolalar va kattalarda; birinchi marta tashxislangan filadelfiya xromosomasi (Ph+) ijobiy o‘tkir limfoblast leykoz (OLL) kattalarda kimyoterapiya bilan birga; qaytalovchi yoki refrakter Ph+ OLL kattalarda monoterapiya sifatida; gen o‘zgarishlari bilan bog‘liq trombotsit o‘sish omili retseptori bilan bog‘liq mielodisplastik/mieloproliferativ kasalliklar, kattalarda; D816V s-Kit mutatsiyasi yo‘q yoki c-Kit mutatsion statusi noma’lum bo‘lgan kattalarda tizimli mastotsitoz; gipereozinofilik sindrom va/yoki surunkali eozinofilik leykoz kattalarda ijobiy yoki salbiy anormal FIP1L1-PDGRF alfa-tirozinkinaz bilan; operatsiya qilib bo‘lmaydigan va/yoki metastatik, c-Kit (CD 117) ijobiy bo‘lgan yomon sifatli gastrointestinal stromal o‘smalar kattalarda; gastrointestinal stromal o‘smalarning c-Kit (CD 117) ijobiy bo‘lgan ad’yuvant terapiyasi kattalarda; operatsiya qilib bo‘lmaydigan, qaytalovchi va/yoki metastatik bo‘rtib chiqqan dermatofibrosarkoma kattalarda.

imatinib va preparatning boshqa komponentlariga yuqori sezuvchanlik; homiladorlik; laktatsiya davri (emizish); 2 yoshgacha bo‘lgan bolalar yoshi (samaradorligi va xavfsizligi hozirgacha aniqlanmagan). Ehtiyotkorlik bilan: og‘ir jigar yetishmovchiligi, og‘ir buyrak funksiyasi buzilishi, yurak-qon tomir kasalliklari yoki yurak yetishmovchiligi rivojlanish xavfi omillari mavjud bo‘lgan bemorlar, shuningdek, muntazam gemodializ protsedurasi o‘tkazilayotgan hollarda. Sanab o‘tilgan kasalliklardan biri mavjud bo‘lsa, preparatni qabul qilishdan oldin shifokor bilan majburiy maslahatlashish kerak.

Preparat ovqat vaqtida, oshqozon-ichak buzilishlari rivojlanish xavfini kamaytirish uchun to‘liq stakan suv bilan qabul qilinishi kerak. Kunlik 400 va 600 mg dozalar 1 marta qabul qilinadi; 800 mg kunlik doza 2 marta bo‘linadi — ertalab va kechqurun 400 mg dan. Kapsulani butun yutolmaydigan bemorlarga, masalan, bolalarga, preparat suyultirilgan holda qabul qilinishi mumkin; kapsula tarkibi suv yoki olma sharbati bilan suyultiriladi. Davolash preparat bilan klinik effekt saqlanib turguncha davom ettiriladi. XMl da Glivek® preparatining tavsiya etilgan doza kasallik fazasiga bog‘liq. XMl ning surunkali fazasida doza 400 mg/kun; akseleratsiya fazasida va blast krizida — 600 mg/kun. Preparat 1 marta kuniga qabul qilinadi. Agar aniq yon ta’sirlar va leykemiya bilan bog‘liq bo‘lmagan neytropeniya yoki trombotsitopeniya bo‘lmasa, surunkali fazadagi bemorlarda dozani 400 dan 600 yoki 800 mg gacha, akseleratsiya fazasi va blast krizidagi bemorlarda esa 600 dan 800 mg/kun gacha oshirish mumkin. Bunday doza oshirilishi XMl ning (istalgan bosqichida) progreslashida, 3 oylik davolashdan so‘ng qoniqarli gematologik javob bo‘lmaganda, 12 oylik terapiyadan so‘ng sitogenetik javob bo‘lmaganda yoki ilgari erishilgan gematologik va/yoki sitogenetik javob yo‘qolganda zarur bo‘lishi mumkin. 2 yoshdan katta bolalarda dozalash rejimi tana yuzasi maydoniga asoslanadi. 340 mg/m2/kun dozalar XMl ning surunkali fazasi va akseleratsiya fazasidagi bolalarda tavsiya etiladi. Bolalarda umumiy kunlik doza 600 mg dan oshmasligi kerak. Preparatning kunlik dozasi bir martada yoki 2 teng qismga bo‘lib — ertalab va kechqurun qabul qilinishi mumkin. Ph+ OLL da Glivek® preparatining tavsiya etilgan doza 600 mg/kun. Mielodisplastik/mieloproliferativ kasalliklarda Glivek® preparatining tavsiya etilgan doza 400 mg/kun. Operatsiya qilib bo‘lmaydigan va/yoki metastatik yovuz ichak stroma o‘smalarida Glivek® preparatining tavsiya etilgan doza 400 mg/kun. Preparatning yon ta’sirlari bo‘lmasa va javob yetarli bo‘lmasa, Glivek® preparatining kunlik dozasi 400 dan 600 yoki 800 mg gacha oshirilishi mumkin. Kasallik progreslashish belgilarida Glivek® preparati bilan terapiya to‘xtatilishi kerak. Preparatni ad’yuvant terapiya sifatida ichak stroma o‘smalari bo‘lgan bemorlarda qo‘llashda tavsiya etilgan doza 400 mg/kun. Davolashning minimal davomiyligi 3 yil. Ad’yuvant terapiyaning optimal davomiyligi aniqlanmagan. Operatsiya qilib bo‘lmaydigan, qaytalanuvchi va/yoki metastatik bo‘rtib chiqqan dermatofibrosarkomada Glivek® preparatining tavsiya etilgan doza 800 mg/kun. Sistemali mastotsitozda D816V c-Kit mutatsiyasi bo‘lmaganda Glivek® preparatining tavsiya etilgan doza 400 mg/kun. Mutatsion status noma’lum bo‘lsa va oldingi terapiya yetarli samarali bo‘lmasa, tavsiya etilgan doza 400 mg/kun. FIP1L1-PDGFR alfa-tirozinkinaza bilan bog‘liq sistemali mastotsitozda, Fip like va PDGFR genlari birikmasi natijasida hosil bo‘lgan, tavsiya etilgan boshlang‘ich doza 100 mg/kun. Yetarli samaradorlik bo‘lmasa va aniq yon ta’sirlar bo‘lmasa, doza 400 mg/kun gacha oshirilishi mumkin. Gipereozinofilik sindrom va/yoki surunkali eozinofilik leykemiya (GES/XEL) bo‘lgan kattalarda tavsiya etilgan doza 400 mg/kun. FIP1L1-PDGFR alfa-tirozinkinaza bilan bog‘liq GES/XEL bo‘lgan bemorlarda tavsiya etilgan boshlang‘ich doza 100 mg/kun. Yetarli samaradorlik bo‘lmasa va aniq yon ta’sirlar bo‘lmasa, doza 400 mg/kun gacha oshirilishi mumkin. Davolash preparat bilan klinik effekt saqlanib turguncha davom ettiriladi. Jigar funksiyasi buzilgan bemorlar. Imatinib asosan jigarda metabolizatsiyalanadi, shuning uchun yengil, o‘rta yoki og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga Glivek® preparati minimal kunlik doza — 400 mg da buyurilishi kerak. Nojo‘ya toksik ta’sirlar rivojlanishida preparat dozasini kamaytirish kerak. Preparatni og‘ir jigar yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarga ehtiyotkorlik bilan buyurish kerak. Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar. Buyraklar imatinib va uning metabolitlarini chiqarishda muhim rol o‘ynamaydi. Buyrak funksiyasi buzilgan bemorlarda yoki doimiy gemodializga muhtoj bemorlarda Glivek® preparati bilan davolash minimal samarali doza — 400 mg 1 marta kuniga ehtiyotkorlik bilan boshlanishi kerak. Glivek® preparati toqat qilinmasa, boshlang‘ich doza kamaytirilishi, samaradorlik yetarli bo‘lmasa — oshirilishi mumkin. Keksalar. Keksalarda preparat dozasini tuzatish talab qilinmaydi. Preparatning negematologik yon ta’sirlari rivojlanishida dozalash rejimini tuzatish Preparatni qabul qilish bilan bog‘liq har qanday jiddiy negematologik yon ta’sir rivojlanishida terapiya vaziyat bartaraf etilgunga qadar to‘xtatilishi kerak. So‘ngra davolash kuzatilgan yon ta’sir og‘irligiga qarab dozada qayta boshlanishi mumkin. Bilirubin va jigar transaminazlari faolligi qon zardobida VGN dan mos ravishda 3 va 5 baravar oshsa, preparat bilan davolash vaqtincha to‘xtatiladi, to bilirubin konsentratsiyasi 1,5 x VGN dan kam va jigar transaminazlari faolligi 2,5 x VGN dan kam bo‘lguncha. Glivek® preparati bilan terapiya kamaytirilgan kunlik dozada qayta boshlanadi: kattalarda doza 400 dan 300 mg/kun, 600 dan 400 mg/kun yoki 800 dan 600 mg/kun gacha kamaytiriladi; bolalarda — 340 dan 260 mg/m2/kun. Gemopoez tizimi tomonidan jiddiy yon ta’sirlar (og‘ir trombotsitopeniya, neytropeniya) rivojlanishida dozalash rejimini tuzatish Neytropeniya va trombotsitopeniya rivojlanishida preparat vaqtincha bekor qilinadi yoki doza kamaytiriladi, bu nojo‘ya hodisalarning og‘irligiga qarab. Sistemali mastotsitoz (SM) va FIP1L1-PDGFR alfa-tirozinkinaza bilan bog‘liq GES/XEL (Glivek® preparatining boshlang‘ich doza 100 mg) da, agar neytrofillar soni <1000/mkl va/yoki trombotsitlar soni <50000/mkl bo‘lsa, quyidagilar tavsiya etiladi: 1. Glivek® preparatini to‘xtatish, to neytrofillar soni ≥1500/mkl va trombotsitlar soni ≥75000/mkl bo‘lguncha; 2. Glivek® preparati bilan davolashni terapiya to‘xtatilishidan oldingi dozada qayta boshlash. XMl ning surunkali fazasida bolalar va kattalarda (kattalar uchun boshlang‘ich doza — 400 mg, bolalar uchun — 340 mg/m2), yovuz ichak stroma o‘smalari, mielodisplastik/mieloproliferativ kasalliklar, SM va GES/XEL bo‘lgan kattalarda (kattalar uchun boshlang‘ich doza — 400 mg) neytrofillar soni <1000/mkl va/yoki trombotsitlar soni <50000/mkl bo‘lsa, quyidagilar tavsiya etiladi: 1. Glivek® preparatini to‘xtatish, to neytrofillar soni ≥1500/mkl va trombotsitlar soni ≥75000/mkl bo‘lguncha; 2. Glivek® preparati bilan davolashni terapiya to‘xtatilishidan oldingi dozada qayta boshlash; 3. Neytrofillar soni <1000/mkl va/yoki trombotsitlar soni <50000/mkl qayta kamayganda, 1-bandda ko‘rsatilgan harakatlarni takrorlash, so‘ngra Glivek® preparati bilan davolashni kamaytirilgan dozada — 300 mg (bolalarda — 260 mg/m2) qayta boshlash. XMl ning akseleratsiya fazasi va blast krizida bolalar va kattalarda, shuningdek, Ph+ OLL bo‘lgan kattalarda (kattalar uchun boshlang‘ich doza — 600 mg, bolalar uchun — 340 mg/m2) bir oy va undan ko‘proq davolashdan so‘ng neytrofillar soni <500/mkl va/yoki trombotsitlar soni <10000/mkl bo‘lsa, quyidagilar tavsiya etiladi: 1. Sitopeniya leykemiya natijasimi yoki yo‘qligini tekshirish (suyak iligi tekshiruvi); 2. Agar sitopeniya leykemiya bilan bog‘liq bo‘lmasa, Glivek® preparati dozasini 400 mg gacha (bolalarda — 260 mg/m2) kamaytirish; 3. Agar sitopeniya 2 hafta davom etsa, doza 300 mg gacha (bolalarda — 200 mg/m2) kamaytiriladi; 4. Agar sitopeniya 4 hafta davom etsa va leykemiya bilan bog‘liqligi tasdiqlanmasa, Glivek® preparatini to‘xtatish, to neytrofillar soni ≥1000/mkl va trombotsitlar soni ≥20000/mkl bo‘lguncha; so‘ngra Glivek® preparati bilan davolashni 300 mg dozada (bolalarda — 260 mg/m2) qayta boshlash. Operatsiya qilib bo‘lmaydigan, qaytalanuvchi va/yoki metastatik bo‘rtib chiqqan dermatofibrosarkomada (Glivek® preparatining boshlang‘ich doza 800 mg) neytrofillar soni <1000/mkl va/yoki trombotsitlar soni <50000/mkl bo‘lsa, quyidagilar tavsiya etiladi: 1. Glivek® preparatini to‘xtatish, to neytrofillar soni ≥1500/mkl va trombotsitlar soni ≥75000/mkl bo‘lguncha; 2. Glivek® preparati bilan davolashni 600 mg dozada qayta boshlash. Neytrofillar soni 1000/mkl dan kam va/yoki trombotsitlar soni 50000/mkl dan kam bo‘lsa, 1-bandda ko‘rsatilgan harakatlarni takrorlash, so‘ngra Glivek® preparati bilan davolashni kamaytirilgan dozada (400 mg) qayta boshlash.

Glivek® preparatining xavfsizlik profili yaxshi o‘rganilgan. Preparatni qo‘llagan bemorlarning aksariyati turli nojo‘ya hodisalarni (NH) boshdan kechiradi. Preparatni qabul qilish bilan bog‘liq eng tez-tez uchraydigan NHlar (>10%) quyidagilar edi: neytropeniya, trombotsitopeniya, anemiya, bosh og‘rig‘i, dispepsiya, shishlar, tana vaznining oshishi, ko‘ngil aynishi, qusish, diareya, mialgiya, mushaklarda qaltirash, toshma, holsizlik, qorin og‘rig‘i. Asosan bu NHlar yengil yoki o‘rtacha darajada ifodalangan edi. Faqat 2–5% bemorlarda NH rivojlanishi sababli Glivek® preparati bilan davolash to‘xtatilgan. Mielosupressiya, OVQ tizimi tomonidan NHlar, shishlar va toshma imatinibni qo‘llashda ham XMLe, ham OVQ tizimining yomon sifatli stromal o‘smalarida uchraydi. XML bo‘lgan bemorlarda mielosupressiya ko‘proq rivojlanadi, OVQ tizimining yomon sifatli stromal o‘smalari bo‘lgan bemorlarda esa ko‘proq oshqozon-ichak va o‘smadagi qon ketishlar uchraydi. OVQ tizimi tomonidan boshqa buzilishlar, masalan, OVQ tizimi obstruksiyasi, perforatsiyasi va yara hosil bo‘lishi, OVQ tizimining stromal o‘smalarida ko‘proq uchraydi. Imatinibni qo‘llashda boshqa jiddiy NHlar gepatotoksiklik, o‘tkir buyrak yetishmovchiligi, gipofosfatemiy, nafas olish tizimi tomonidan buzilishlar, o‘sma lizisi sindromi va bolalarda o‘sishning sekinlashuvi hisoblanadi. NH darajasiga qarab preparat dozasini tuzatish, hatto preparatni bekor qilish mumkin. Klinik tadqiqotlar davomida XML va operatsiya qilib bo‘lmaydigan va/yoki metastatik yomon sifatli OVQ stromal o‘smalari bo‘lgan bemorlarda quyidagi nojo‘ya hodisalar kuzatilgan, ular organ va tizimlar bo‘yicha, uchrash tezligi bilan ko‘rsatilgan: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 <1/10), kam (≥1/1000 <1/100), juda kam (≥1/10000 <1/1000), juda noyob (<1/10000), shu jumladan alohida xabarlar: Infeksion va parazitar kasalliklar: kam — oddiy gerpes, o‘ramali gerpes, nazofaringit, pnevmoniya1, sinusit, teri osti yog‘ to‘qimasi yallig‘lanishi, yuqori nafas yo‘llari infeksiyalari, gripp, siydik chiqarish yo‘llari infeksiyalari, gastroenterit, sepsis; juda kam — mikozlar. Yaxshi, yomon va aniqlanmagan o‘smalar (shu jumladan kistalar va poliplar): juda kam — o‘sma lizisi sindromi. Qon va limfa tizimi tomonidan buzilishlar: juda tez-tez — neytropeniya, trombotsitopeniya, anemiya; tez-tez — panstsitopeniya, febril neytropeniya; kam — trombotsitemiya, limfopeniya, suyak ko‘migi gemopoezining susayishi, eozinofiliya, limfadenopatiya; juda kam — gemolitik anemiya. Modda almashinuvi va ovqatlanish tomonidan buzilishlar: tez-tez — anoreksiya; kam — gipokaliemiya, ishtahaning oshishi yoki pasayishi, gipofosfatemiy, degidratatsiya, giperyurikemiya, podagra, giperkaltsiyemiya, giperglikemiya, giponatriyemiya; juda kam — giperkaliemiya, gipomagniemiya. Psixika tomonidan buzilishlar: tez-tez — uyqusizlik; kam — depressiya, xavotir, libido pasayishi; juda kam — ongning chalkashligi. Nerv tizimi tomonidan buzilishlar: juda tez-tez — bosh og‘rig‘i2; tez-tez — bosh aylanishi, paresteziya, ta’m buzilishi, gipesteziya; kam — migren, uyquchanlik, hushdan ketish, periferik neyropatiya, xotira buzilishi, ishiad, bezovta oyoqlar sindromi, tremor, gemorragik insult; juda kam — bosh ichki bosimining oshishi, qaltirash, ko‘ruv nervi nevriti. Ko‘rish organi tomonidan buzilishlar: tez-tez — qovoq shishi, ko‘z yoshlanishining oshishi, kon’yunktival qon quyilishi, kon’yunktivit, quruq ko‘z sindromi, ko‘rishning noaniqligi (xiralashishi); kam — ko‘zning tirnash xususiyati, ko‘z og‘rig‘i, orbital shish, sklera qon quyilishi, retinal qon quyilishi, blefarit, makulyar shish; juda kam — katarakta, ko‘ruv nervi diskining shishi, glaukoma. Eshitish organi va labirint tomonidan buzilishlar: kam — vertigo, quloq shang‘illashi, eshitishning pasayishi. Yurak tomonidan buzilishlar: kam — yurak urishining sezilishi, surunkali3 yurak yetishmovchiligi, o‘pka shishi, taxikardiya, to‘lqin4; juda kam — aritmiyalar, bo‘lmachalar fibrillyatsiyasi, yurak to‘xtashi; miokard infarkti, stenokardiya, perikardial suyuqlik to‘planishi, QD oshishi, gematomalar. Tomirlar tomonidan buzilishlar: kam — qon quyilishlar4; juda kam — gematomalar, qo‘l-oyoq sovuqligi, QD pasayishi, Reyno sindromi. Nafas olish tizimi, ko‘krak qafasi organlari, o‘rta ko‘krak sohasidan buzilishlar: tez-tez — burundan qon ketishi, nafas qisishi, yo‘tal; kam — plevral suyuqlik to‘planishi5, tomoq yoki hiqildoq og‘rig‘i, faringit; juda kam — plevral og‘riq, o‘pka fibroz, o‘pka gipertenziyasi, o‘pka qon quyilishi. Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan buzilishlar: juda tez-tez — ko‘ngil aynishi, qusish, diareya, dispepsiya, qorin og‘rig‘i6; tez-tez — qorin dam bo‘lishi, meteorizm, qabziyat, gastroezofageal reflyuks, og‘iz qurishi, gastrit; kam — stomatit, og‘iz shilliq qavatining yaralanishi, OVQ qon ketishlari7, qayoq, melena, ezofagit, assit, me’da yarasi, qon qusish, xeylit, disfagiya, pankreatit; juda kam — kolit, paralitik/obturatsion ichak tutilishi, ichak yallig‘lanishi. Jigar va o‘t yo‘llari tomonidan buzilishlar: tez-tez — jigar fermentlari faolligining oshishi, kam — sariq kasallik, gepatit, gipyerbilirubinemiya, juda kam — jigar yetishmovchiligi9, jigar nekrozi9. Dermatologik reaksiyalar: juda tez-tez — periorbital shishlar, dermatit, ekzema, teri toshmasi; tez-tez — yuz shishi, qichishish, teri qurishi, eritema, alopesiya, tungi terlash, fotosensibilizatsiya reaksiyalari; kam — pustulyoz toshma, petechiyalar, terlashning oshishi, eshakemi, ekximozlar, gematoma hosil bo‘lishiga moyillik, gipotrikozi, terining gipergipopiigmentatsiyasi, eksfoliativ dermatit, tirnoq shikastlanishi, follikulit, petechiyalar, psoriaz, purpura, buloz toshma; juda kam — o‘tkir febril neyrofil dermatoz (Svita sindromi), tirnoq rangining o‘zgarishi, angionevrotik shish, ko‘p shaklli eritema, leykoplastik vaskulit, Stivens-Djonson sindromi, o‘tkir generalizatsiyalashgan pustulyoz ekzantema. Suyak-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar: juda tez-tez — mushak spazmlari va qaltirash, mushak-skelet og‘riqlari, shu jumladan mialgiya, artralgiyalar, suyak og‘rig‘i8; tez-tez — bo‘g‘im shishlari; kam — mushak va bo‘g‘im qotishi, juda kam — mushak zaifligi, artritlar; tezligi noma’lum — bolalarda o‘sishning sekinlashuvi. Buyrak va siydik chiqarish yo‘llari tomonidan buzilishlar: kam — buyrak og‘rig‘i, gematuriya, o‘tkir buyrak yetishmovchiligi, tez-tez siyish. Endokrin tizim, jinsiy a’zolar va sut bezlari tomonidan buzilishlar: kam — ginekomastiya, erektil disfunktsiya, menoragiya, hayz sikli buzilishi, jinsiy disfunktsiya, so‘rg‘ich og‘rig‘i, sut bezlari kattalashuvi, mo‘yak shishi. Umumiy buzilishlar: juda tez-tez — suyuqlik ushlanishi va shishlar, charchoq, tana vaznining oshishi; tez-tez — holsizlik, tana haroratining oshishi, anasarka, titroq, qaltirash, tana vaznining pasayishi, kam — ko‘krak og‘rig‘i, umumiy holsizlik. Laborator va instrumental tekshiruvlar: kam — SHF, kreatinfosfokinaza, laktatdegidrogenaza faolligining va qonda kreatinin miqdorining oshishi; juda kam — qonda amilaza faolligining oshishi. 1Pnevmoniya eng ko‘p XMLning akseleratsiya fazasida, blast krizida va operatsiya qilib bo‘lmaydigan va/yoki metastatik yomon sifatli OVQ stromal o‘smalari bo‘lgan bemorlarda kuzatilgan. 2Bosh og‘rig‘i eng ko‘p operatsiya qilib bo‘lmaydigan va/yoki metastatik yomon sifatli OVQ stromal o‘smalari bo‘lgan bemorlarda kuzatilgan. 3Yurak tomonidan NH, shu jumladan surunkali yurak yetishmovchiligi, XMLning akseleratsiya fazasi va blast krizida, XMLning surunkali fazasidagi bemorlarga nisbatan ko‘proq kuzatilgan (kuzatuv muddati 1 yil). 4To‘lqinlar eng ko‘p operatsiya qilib bo‘lmaydigan va/yoki metastatik yomon sifatli OVQ stromal o‘smalari bo‘lgan bemorlarda; qon ketishlar (gematomalar, gemorragiyalar) eng ko‘p XMLning akseleratsiya fazasi, blast krizida va operatsiya qilib bo‘lmaydigan va/yoki metastatik yomon sifatli OVQ stromal o‘smalari bo‘lgan bemorlarda kuzatilgan. 5Plevral suyuqlik to‘planishi XMLning akseleratsiya fazasi va blast krizida, XMLning surunkali fazasidagi bemorlarga nisbatan ko‘proq kuzatilgan (kuzatuv muddati 1 yil). 6,7Qorin og‘rig‘i va OVQ qon ketishlari eng ko‘p operatsiya qilib bo‘lmaydigan va/yoki metastatik yomon sifatli OVQ stromal o‘smalari bo‘lgan bemorlarda kuzatilgan. 8Mushak-skelet og‘riqlari, shu jumladan mialgiya, artralgiyalar, suyak og‘rig‘i, XML bo‘lgan bemorlarda, operatsiya qilib bo‘lmaydigan va/yoki metastatik yomon sifatli OVQ stromal o‘smalari bo‘lgan bemorlarga nisbatan ko‘proq kuzatilgan. 9Jigar yetishmovchiligi va jigar nekrozi rivojlanishining alohida holatlari haqida xabar berilgan. Glivek® preparatini klinik amaliyotda, shuningdek, qo‘shimcha klinik tadqiqotlar davomida quyidagi NHlar kuzatilgan, ular organ va tizimlar bo‘yicha, uchrash tezligi bilan ko‘rsatilgan: juda tez-tez (≥1/10), tez-tez (≥1/100 <1/10), kam (≥1/1000 <1/100), juda kam (≥1/10000 <1/1000), juda noyob (<1/10000), shu jumladan alohida xabarlar. Preparatni qo‘llash va quyida keltirilgan NHlar o‘rtasida bog‘liqlik aniqlanmagan (bemorlar populyatsiyasi hajmi noma’lum). Nerv tizimi tomonidan buzilishlar: kam — miya shishi. Ko‘rish organi tomonidan buzilishlar: juda kam — ko‘z shishasimon tanasiga qon quyilishi. Yurak va tomirlar tomonidan buzilishlar: kam — trombozlar/emboliyalar; juda kam — perikardit; yurak tamponadasi; juda noyob — anafilaktik shok. Nafas olish tizimi, ko‘krak qafasi organlari, o‘rta ko‘krak sohasidan buzilishlar: kam — o‘tkir nafas yetishmovchiligi1, interstitsial pnevmoniya. Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan buzilishlar: kam — ileus (ichak tutilishi), OVQ o‘smalaridan qon ketish, OVQ o‘smalarining nekrozi, OVQ perforatsiyasi2; juda kam — divertikulit. Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar: kam — kaft-tovon eritrodizesteziyasi; juda kam — lixenoyid keratoz, qizil yassi temiratki; juda noyob — toksik epidermal nekroliz. Suyak-mushak va biriktiruvchi to‘qima tomonidan buzilishlar: juda kam — avaskulyar nekroz/son suyagi boshi nekrozi, rabdomioliz/miopatiya. Jinsiy a’zolar tomonidan buzilishlar: juda noyob — ayollarda sariq tanacha/yumurtalik kistasidan qon ketish. 1Og‘ir infeksion kasalliklar, og‘ir neytropeniya va boshqa jiddiy hamroh kasalliklari bo‘lgan bemorlarda o‘tkir nafas yetishmovchiligining og‘ir shakli va o‘lim bilan yakunlangan alohida holatlar haqida xabar berilgan. 2OVQ perforatsiyasi va o‘lim bilan yakunlangan alohida holatlar haqida xabar berilgan. Alohida NHlarning tavsifi Gemopoezning susayishi Gemopoezning susayishi tezligi va darajasi preparat yuqori dozalarda qo‘llanganda maksimal bo‘lgan va, ehtimol, XML bosqichiga bog‘liq bo‘lgan. Umuman olganda, Glivek® preparatini qo‘llash fonida XML bo‘lgan bemorlarda gemopoezning susayishi qaytar edi va ko‘pchilik hollarda preparatni bekor qilish yoki dozasini kamaytirish talab qilinmadi. Faqat kam sonli hollarda preparatni bekor qilish talab qilindi. Shuningdek, panstsitopeniya, limfopeniya va gemopoezning susayishi kabi holatlar kuzatilgan. Qon quyilishi/qon ketishi Klinik ahamiyatli qon ketishlarning eng ko‘p uchraydiganlari OVQ qon ketishlari edi. Ular ko‘pincha XMLning kech bosqichlarida va OVQ yomon sifatli stromal o‘smalari bo‘lgan bemorlarda uchraydi, bunda ular asosiy kasallik (o‘sma nekrozi bilan bog‘liq o‘sma qon ketishi) natijasi bo‘lishi mumkin. XML bo‘lgan bemorlarda, davolash boshlanishidan oldin gemopoez susaygan bo‘lsa, davolash davomida ham ko‘pincha CNS yoki OVQ qon quyilishi kuzatiladi. O‘tkir rivojlanadigan leykemiyali bemorlarda trombotsitopeniya yoki trombotsitopatiya bilan bog‘liq qon ketishlar/qon quyilishlar tez-tez uchraydi. Shishlar va suyuqlik ushlanishi Shishlar imatinibning tez-tez uchraydigan nojo‘ya ta’siridir. Imatinib qabul qilayotgan barcha ko‘rsatmalar bo‘yicha bemorlarning 50% dan ortig‘ida shishlar uchraydi. Shishlar tezligi va darajasi doza bilan bog‘liq va, ehtimol, preparatning qonda konsentratsiyasi bilan korrelyatsiyalanadi. Eng ko‘p periorbital shishlar, biroz kamroq pastki oyoqlarda shishlar uchraydi. Odatda maxsus davolash talab qilinmaydi. Shishlar va suyuqlik ushlanishi bo‘lgan bemorlarda yurak yetishmovchiligi kamdan-kam uchraydi. XMning kech bosqichlarida yurak yetishmovchiligi boshqa toifalardagi bemorlarga nisbatan yuqoriroq bo‘lgan, bu ularning umumiy zaif holati bilan izohlanadi. Xuddi shu tendentsiya shishlar va suyuqlik ushlanishi bo‘lgan bemorlarda buyrak yetishmovchiligi uchun ham kuzatilgan. Shishlar va suyuqlik ushlanishi bo‘lgan bemorlarning aksariyati keksalar (65 yoshdan katta) edi. Toshma va og‘ir teri nojo‘ya reaksiyalari Imatinib qabul qilgan bir qator bemorlarda umumiy eritematoz, dog‘li-papulyoz va qichishuvchi toshma kuzatilgan, u mustaqil ravishda, davolash davom ettirilganiga qaramay, o‘tib ketgan. Ba’zi bemorlarda toshmasiz qichishish, ayrim hollarda eritrodermiya kuzatilgan. Imatinib qabul qilgan barcha bemorlarning taxminan uchdan birida toshma kuzatilgan. Ko‘pincha toshma qichishish bilan birga bo‘ladi va, odatda, old qo‘l, tana yoki yuzda eritematoz, dog‘li-papulyoz o‘choqlar ko‘rinishida namoyon bo‘ladi. Ko‘pchilik hollarda toshma yengil va davolashsiz o‘tib ketadi, ammo og‘ir hollarda vaqtincha yoki to‘liq preparatni bekor qilish talab qilinishi mumkin. Odatda, antihistamin preparatlar va mahalliy GKSlardan foydalanilganda toshmaning og‘irligi kamayadi. Ba’zi hollarda tizimli GKS preparatlarini qo‘llash talab qilinadi. Gepatotoksiklik Preparat jigar uchun toksik ta’sir ko‘rsatishi mumkin. Jigar funksiyasi biokimyoviy ko‘rsatkichlarining buzilishi, odatda, aminotransferazlar faolligining biroz oshishi va qonda bilirubin konsentratsiyasining oshishi bilan namoyon bo‘ladi. Jigar uchun toksik ta’sir odatda davolashning dastlabki ikki oyida namoyon bo‘ladi, ammo ayrim hollarda u davolash boshlanganidan 6–12 oy o‘tgach ham namoyon bo‘lgan. Odatda, preparatni bekor qilgandan so‘ng jigar funksiyasi biokimyoviy ko‘rsatkichlari 1–4 hafta ichida normallashadi. Sitolitik va xolestatik gepatit va jigar yetishmovchiligi rivojlanishining ayrim hollari, ba’zi hollarda o‘lim bilan yakunlangan, kuzatilgan. OVQ tutilishi, perforatsiyasi yoki yarasi Imatinib qabul qilgan bemorlarning kichik qismida OVQ yaralanishi kuzatilgan, ba’zi hollarda bu imatinibning mahalliy tirnash xususiyati ta’siri natijasi bo‘lishi mumkin. O‘smaning gemorragik nekrozi, shuningdek, OVQ tutilishi va perforatsiyasi eng ko‘p OVQ yomon sifatli stromal o‘smalari bo‘lgan bemorlarda kuzatilgan. Metastatik yomon sifatli OVQ stromal o‘smalarida o‘sma nekrozi o‘sma javobi fonida yuzaga kelishi mumkin, bu kamdan-kam hollarda perforatsiyaga olib keladi. OVQ tutilishi eng ko‘p OVQ yomon sifatli stromal o‘smalari bo‘lgan bemorlarda, bunda uning sababi metastazlar yoki ilgari OVQda o‘tkazilgan operatsiyadan so‘ng paydo bo‘lgan bitishmalar bo‘lishi mumkin (preparat ad’yuvant terapiya sifatida qo‘llanganda). Nafas olish tizimi tomonidan og‘ir NHlar Glivek® preparatini qabul qilish fonida og‘ir (ba’zan o‘lim bilan yakunlangan) NHlar kuzatilgan, xususan: o‘tkir nafas yetishmovchiligi, o‘pka gipertenziyasi, interstitsial o‘pka kasalligi va o‘pka fibrozi. Yurak-qon tomir yoki nafas olish tizimi bilan bog‘liq hamroh patologiya NH og‘irligini kuchaytirishi mumkin. Agar yo‘riqnomada ko‘rsatilgan har qanday nojo‘ya ta’sirlar kuchaysa yoki bemor yo‘riqnomada ko‘rsatilmagan boshqa nojo‘ya ta’sirlarni sezsa, bu haqda shifokorga xabar berish zarur.

Imatinib Bcr-Abl-tirozinkinaza fermentiga tanlab tormozlovchi ta’sir ko‘rsatadi, bu ferment Bcr (breakpoint cluster region) genining bir qismi va Abl (Abelson) protoonkogenining birlashishi natijasida hosil bo‘ladi, hujayra darajasida Bcr-Abl-tirozinkinazani ifoda qiluvchi hujayra liniyalarining proliferatsiyasini selektiv tarzda bostiradi va apoptozga olib keladi, shu jumladan Filadelfiya xromosomasi musbat bo‘lgan surunkali mieloleykoz va o‘tkir limfoblast leykozli bemorlarda hosil bo‘ladigan yetilmagan leykoz hujayralarini. Imatinib surunkali mieloleykoz bilan kasallangan bemorlarning qon hujayralaridan olingan Bcr-Abl-musbat koloniyalarini selektiv tarzda tormozlaydi. Imatinib oshqozon-ichak traktining stromal o‘smalari hujayralarida c-Kit retseptori mutatsiyasiga ega bo‘lgan tirozinkinazani ifoda qiluvchi hujayralarning proliferatsiyasini tormozlaydi va apoptozni induktsiya qiladi. Trombotsit o‘sish omillarining retseptorlari yoki Abl-fragment tirozinkinazasi faollashuvi mielodisplastik/mieloproliferativ kasalliklar, gipereozinofilik sindrom va surunkali eozinofilik leykoz hamda tarqoq dermatofibrosarkoma rivojlanishiga sabab bo‘lishi mumkin. c-Kit retseptori tirozinkinazasi va trombotsit o‘sish omillari retseptorlari faollashuvi tizimli mastotsitoz patogenezining asosida yotishi mumkin. Imatinib trombotsit va ildiz hujayra o‘sish omillari, c-Kit retseptori va Abl-fragment tirozinkinazasi faolligi regulyatsiyasining buzilishi natijasida yuzaga keladigan hujayralardagi signal uzatilishini va hujayra proliferatsiyasini tormozlaydi. Imatinibni operatsiya qilib bo‘lmaydigan va/yoki metastatik yomon sifatli oshqozon-ichak stromal o‘smalari bo‘lgan bemorlarda qo‘llashda umumiy omon qolish (48,8 oy) va kasallik belgilari bo‘lmagan omon qolish (21 oy) ishonchli oshishi kuzatilgan. Oshqozon-ichak stromal o‘smalari uchun preparatning ad’yuvant terapiyasi 1 yil davomida rеtsidiv rivojlanish xavfini 89% ga kamaytiradi, kasallik belgilari bo‘lmagan omon qolishni oshiradi (38 oy — imatinib, 20 oy — plasebo bilan solishtirganda). Oshqozon-ichak stromal o‘smalari uchun preparatning ad’yuvant terapiyasi 3 yil davomida 1 yil davomida olib borilgan terapiya bilan solishtirganda umumiy omon qolish va kasallikning progreslashish belgilari bo‘lmagan omon qolishni sezilarli oshiradi.

Glivek® preparatini davolash faqat o'smaga qarshi preparatlar bilan ishlash tajribasiga ega shifokor nazorati ostida o'tkazilishi kerak. Preparat bilan ishlashda uning teriga va ko'zga tushishidan, shuningdek, preparat kukunini nafas orqali qabul qilishdan saqlanish kerak. Glivek® preparati bilan 2 yoshdan kichik bolalarda XMl ni davolash tajribasi cheklangan, boshqa ko'rsatmalar bo'yicha preparatni 18 yoshdan kichik bemorlarda qo'llash tajribasi cheklangan. Glivek® preparatini uzoq muddat qo'llashning bolalarda o'sishga uzoq muddatli ta'siri noma'lum. Biroq, o'sishning orqada qolishi holatlari haqida xabarlar mavjudligi sababli, Glivek® preparatini qabul qilayotgan bolalarda o'sishni diqqat bilan nazorat qilish tavsiya etiladi. Glivek® preparatini qo'llashda muntazam ravishda klinik qon tahlillari va jigar funksiyasini (transaminazalar, bilirubin, ShF) nazorat qilish tavsiya etiladi. Yurak va buyrak kasalliklari bo'lgan bemorlarni diqqat bilan kuzatish kerak. Glivek® preparatini qo'llashda 1–2% holatlarda suyuqlikning sezilarli ushlanishi kuzatilganligi sababli, bemorlarning tana massasini muntazam nazorat qilish tavsiya etiladi. Tana massasining kutilmagan tez ortishi holatida, bemorni tekshirish va zarur bo'lsa, Glivek® preparati bilan davolashni vaqtincha to'xtatish va/yoki diuretiklar buyurish kerak. Suyuqlik ushlanishining eng yuqori tez-tezligi yurak-qon tomir kasalliklari bo'lgan keksalarda kuzatiladi. Ayrim hollarda suyuqlikning sezilarli ushlanishi og'ir kechishi va o'lim bilan yakunlanishi mumkin. Preparatni qo'llashda blastik kriz va kompleks simptomatika: plevral chiqindi, yurak va buyrak yetishmovchiligi bilan bemor o'limi qayd etilgan. Preparatni jigar kasalliklari bo'lgan bemorlarga buyurishda muntazam ravishda klinik qon tahlili va jigar fermentlari faolligini aniqlash kerak. Glivek® preparatini qabul qilayotgan, tireoidektomiya o'tkazgan va levotiroksin natriy bilan o'rnini bosuvchi terapiya olayotgan bemorlarda gipotiroidizm rivojlanishi haqida xabarlar mavjudligi sababli, ushbu toifadagi bemorlarda tireotrop gormon konsentratsiyasini muntazam aniqlash zarur. Gipereozinofiliya sindromi va yurak kasalliklari bo'lgan bemorlarda imatinib bilan davolash boshida kardiogen shok/chap qorincha yetishmovchiligi rivojlanishining ayrim holatlari qayd etilgan. Ushbu nojo'ya hodisalar tizimli GK kiritilishi, qon aylanishini qo'llab-quvvatlash choralarini ko'rish va Glivek® preparatini vaqtincha to'xtatishdan so'ng bartaraf etiladi. MDS/MPZ va yuqori eozinofil darajasi bo'lgan bemorlarda EKG tekshiruvi va kardiospesifik troponinning zardobdagi konsentratsiyasini aniqlash kerak. Normadan chetlanish aniqlansa, terapiya boshida tizimli GK (1–2 mg/kg) ni imatinib bilan birga 1–2 hafta davomida profilaktik qo'llash imkoniyatini ko'rib chiqish kerak. Operatsiya qilib bo'lmaydigan va/yoki metastatik yomon sifatli gastrointestinal stromal o'smalari bo'lgan bemorlarda 3-bosqich klinik tadqiqotlarda turli lokalizatsiyadagi qon ketishlar 12,9% holatlarda qayd etilgan; 2-bosqich tadqiqotlarda 8 bemorda (5,4%) me'da-ichak qon ketishlari, 4 bemorda (2,7%) o'sma o'choqlaridan qon ketishlar aniqlangan. Qon ketishlar qorin bo'shlig'i organlarida ham, jigar hamda o'sma o'choqlari lokalizatsiyasiga qarab kuzatilgan. Metastatik yomon sifatli gastrointestinal stromal o'smalari bo'lgan bemorlarda imatinib bilan davolash boshlanganda me'da-ichak tizimi holatini nazorat qilish zarur. Glivek® preparati bilan davolash vaqtida va kamida 3 oy davomida ishonchli kontratseptsiya usullaridan foydalanish kerak. XMJI bo'lgan bemorlarning 3% dan kamida jigar transaminazalari yoki bilirubin faolligining sezilarli oshishi kuzatilgan va odatda preparat dozasini kamaytirish yoki davolashni vaqtincha to'xtatish bilan nazorat qilingan (bunday epizodlarning o'rtacha davomiyligi taxminan 1 hafta bo'lgan). O'sma lizisi sindromi rivojlanish xavfi tufayli Glivek® preparatini buyurishdan oldin zarur bo'lsa, bemorlarda klinik jihatdan ifodalangan degidratatsiya va siydik kislotasi yuqori darajasini tuzatish kerak. Potensial xavfli faoliyat turlarini bajarish qobiliyatiga ta'siri, alohida e'tibor va tezkor reaksiya talab qiluvchi faoliyat. Preparatning ba'zi nojo'ya ta'sirlari, masalan, bosh aylanishi va ko'rishning noaniqligi (xiralashishi), avtotransport boshqarish va yuqori diqqat va tezkor psixomotor reaksiya talab qiluvchi potensial xavfli faoliyat turlarini bajarish qobiliyatiga salbiy ta'sir ko'rsatishi mumkin. Shu sababli, Glivek® qabul qilayotgan bemorlar transport vositalarini boshqarishda va potensial xavfli faoliyat turlarini bajarishda yuqori e'tibor va ehtiyotkorlikni namoyon etishlari kerak.

Preparatning dozasi oshirib yuborilgan ayrim holatlar haqida xabarlar mavjud. Belgilar: bitta holatda Glivek® preparatini 1200 mg dozada 6 kun davomida qabul qilgan XML blast kriz fazasidagi bemorda quyidagilar kuzatilgan: 1-darajali zardob kreatinini oshishi, 2-darajali assit, jigar transaminazalari faolligining oshishi, 3-darajali bilirubin darajasining oshishi. Shuningdek, Glivek preparatini 1600 mg/kun dozada 6 kun davomida qabul qilgandan so‘ng kuchli mushak tortishishlari rivojlanishi haqida xabar mavjud. Preparat bilan davolash vaqtincha to‘xtatilgandan so‘ng ushbu holatlar yo‘qolgan. Davolash: tibbiy kuzatuv va simptomatik terapiya tavsiya etiladi. Glivek® uchun antidot noma’lum.