Faol modda: denosumab.  

Har bir flakonda 120 mg denosumab 1,7 ml subkutan kiritish uchun eritmada mavjud.  

1 ml subkutan kiritish uchun eritma 70 mg denosumabni o'z ichiga oladi.  

Dori vositasining tarkibida hisobga olinishi kerak bo'lgan yordamchi moddalar: 

Acetate kislota muzli* 

Sodium gidroksid (pH ni tuzatish uchun)* 

Sorbitol (E420) 

Polisorbat 20 

In'ektsiya uchun suv

Exjiva preparati qo'llanilishi ko'rsatilgan: 

Yosh kattalar bemorlarda ko'p mieloma va suyakda metastazlari bo'lgan mustahkam o'smalar uchun suyak asoratlarini (KA) oldini olish maqsadida; 

Yosh kattalar yoki skeleti shakllangan o'spirinlarda nerezektabl gigant hujayra o'smasini davolash uchun, shuningdek, jarrohlik aralashuvi jiddiy asoratlar xavfi yuqori bo'lgan hollarda.

Denosumabga yoki tarkibida keltirilgan har qanday yordamchi moddaga yuqori sezuvchanlik.  

Og'ir davolanmagan gipokalsiyemiya (qarang, maxsus ko'rsatmalar va qo'llashda ehtiyot choralar bo'limi).  

Stomatologik yoki jag' va yuz jarrohlik aralashuvi natijasida davolanmagan shikastlanishlar (qarang, maxsus ko'rsatmalar va qo'llashda ehtiyot choralar bo'limi).

Ekzdzhiva preparatini kiritish tibbiyot xodimi nazorati ostida amalga oshirilishi kerak.  

Dori dozasi rejimi  

Barcha bemorlarga, giperkaltsiyemiyaga ega bo'lmagan bemorlardan tashqari, qo'shimcha ravishda kuniga kamida 500 mg kaltsiy va kuniga 400 ME vitamin D qabul qilishlari kerak (qarang: Maxsus ko'rsatmalar va qo'llashda ehtiyot choralarini ko'rish bo'limi).  

Suyak to'qimalariga oid asoratlar  

O'sayotgan malign o'smalari va suyaklardagi metastazlari bo'lgan kattalar bemorlarda suyak asoratlarini oldini olish.  

Tavsiya etilgan dori dozas - 4 haftada bir marta 120 mg subkutan in'ektsiya, son, qorin yoki yelka.  

Gigant hujayra suyak o'smasi  

Ekzdzhiva preparati uchun tavsiya etilgan doza - 4 haftada bir marta 120 mg subkutan in'ektsiya, son, qorin yoki yelka, birinchi davolash oyining 8 va 15-kunlarida qo'shimcha 120 mg dozalar bilan.  

II faza tadqiqotida gigant hujayra suyak o'smasi radikal rezektsiyasi o'tkazilgan bemorlar operatsiyadan keyin 6 oy davomida tadqiqot protokoli bo'yicha qo'shimcha davolanishni oldilar.  

Gigant hujayra suyak o'smasi bo'lgan bemorlarni davolanishdan foyda olishlarini aniqlash uchun muntazam ravishda baholash kerak. Ekzdzhiva preparati bilan kasallik oqimi nazorat qilinayotgan bemorlarda davolanishni to'xtatish yoki tugatish ta'siri baholanmagan, ammo bu bemorlarda cheklangan ma'lumotlar davolanishni to'xtatgandan keyin bekor qilish sindromini ko'rsatmaydi.  

Maxsus bemor guruhlari  

Buyrak funktsiyasi buzilgan bemorlar  

Buyrak funktsiyasi buzilgan bemorlarda doza tuzatish talab etilmaydi (kaltsiy darajasini nazorat qilish bo'yicha tavsiyalar Maxsus ko'rsatmalar va qo'llashda ehtiyot choralarini ko'rish, Nojo'ya ta'sirlar va Farmakokinetik xususiyatlar bo'limlarida mavjud).  

Jigar funktsiyasi buzilgan bemorlar  

Jigar funktsiyasi buzilgan bemorlarda denosumabning xavfsizligi va samaradorligi o'rganilmagan (qarang: Farmakokinetik xususiyatlar bo'limi).  

Qariyalar (65 yosh yoki undan katta)  

Qariyalar uchun doza tuzatish talab etilmaydi (qarang: Farmakokinetik xususiyatlar bo'limi).  

Bemorlar  

Ekzdzhiva preparatining bolalarda (18 yoshgacha) xavfsizligi va samaradorligi aniqlanmagan, faqat gigant hujayra suyak o'smasi bo'lgan skelet shakllangan o'smirlar (12–17 yosh) uchun.  

Ekzdzhiva preparatini bolalarda (18 yoshgacha) qo'llash tavsiya etilmaydi, faqat gigant hujayra suyak o'smasi bo'lgan skelet shakllangan o'smirlar (12–17 yosh) uchun (qarang: Maxsus ko'rsatmalar va qo'llashda ehtiyot choralarini ko'rish). Skeletning yetukligini aniqlash mezoni kamida bitta yetuk uzun quvur suyak (epifiz o'sish plastinkasining yopilishi) hisoblanadi. Nerezektabellik yoki shartli nerezektabellik shaklidagi gigant hujayra suyak o'smasi bo'lgan skelet shakllangan o'smirlarni davolashda, jarrohlik rezektsiyasi kasallik oqimini yomonlashtirishi ehtimoli eng yuqori bo'lgan hollarda, kattalar bemorlardagi kabi bir xil doza qo'llaniladi.  

Hayvonlar ustida o'tkazilgan tadqiqotlarda RANK / RANK ligandi (RANKL) o'zaro ta'sirini inhibe qilish suyak o'sishini sekinlashtirishi va tishlarning chiqishini buzishi, bu o'zgarishlar RANKL inhibe qilish to'xtatilgandan keyin qisman qaytariladigan bo'lgan.  

Qo'llash usuli  

Subkutan in'ektsiya.  

Dori preparatini qo'llashdan oldin ishlov berish bo'yicha ko'rsatmalarni foydalanilgan dori preparatini yo'q qilish yoki dori preparatini qo'llashdan keyin olingan chiqindilar va dori bilan boshqa manipulyatsiyalar bo'yicha ehtiyot choralarini ko'rish bo'limida ko'ring.

Xavfsizlik profilining qisqacha mazmuni Eksjiva preparatining umumiy xavfsizlik profili barcha qo‘llash ko‘rsatmalarida bir xil. Gipokalsemiya Eksjiva preparatini yuborgandan keyin juda tez-tez kuzatilgan, asosan davolashning dastlabki 2 haftasida. Gipokalsemiya og‘ir va simptomatik bo‘lishi mumkin (qarang bo‘lim «Gipokalsemiya»). Qon zardobidagi kalsiy kontsentratsiyasining pasayishi odatda kalsiy va D vitamini preparatlari bilan o‘rnini bosuvchi davolash orqali tuzatiladi. Eksjiva preparatining eng ko‘p uchraydigan nojo‘ya reaksiyalari skelet-mushak og‘riqlari hisoblanadi. Eksjiva preparatini olgan bemorlarda jag‘ osteonekrozi holatlari tez-tez kuzatilgan (qarang bo‘limlar Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyot choralari va «Alohida nojo‘ya reaksiyalar tavsifi»). Nojo‘ya reaksiyalarning jadval ko‘rinishidagi qisqacha mazmuni To‘rt III bosqich klinik tadqiqotlari, ikki II bosqich klinik tadqiqotlari va postro‘yxatdan o‘tkazilgan kuzatuv ma’lumotlari asosida nojo‘ya reaksiyalarni chastotasi bo‘yicha tasniflash uchun quyidagi mezonlar ishlatilgan (qarang Jadval 1): juda tez-tez (≥ 1/10); tez-tez (≥ 1/100, lekin < 1/10); kamdan-kam (≥ 1/1000, lekin < 1/100); noyob (≥ 1/10 000, lekin < 1/1000); juda noyob (< 1/10 000) va chastotasi noma’lum (mavjud ma’lumotlar asosida baholab bo‘lmaydi). Har bir tizim-organ guruhi va xabar berilgan chastota bo‘yicha nojo‘ya reaksiyalar jiddiylik darajasining kamayish tartibida keltirilgan (qarang jadval 1). Jadval 1. Tarqalgan yomon sifatli o‘smalar va suyak metastazlari, ko‘p mieloma yoki suyakning gigant hujayrali o‘smalari bo‘lgan bemorlarda qayd etilgan nojo‘ya reaksiyalar Tizim-organ sinfi (MedDRA) Chastotaning uchrashish kategoriyasi Nojo‘ya reaksiyalar Yaxshi sifatli, yomon sifatli va aniqlanmagan yangi o‘smalar (shu jumladan kistalar va poliplar) Tez-tez Yangi birlamchi yomon sifatli o‘smalar1 Immun tizimi tomonidan buzilishlar Noyob Preparat yuborilishiga gipersensitivlik reaksiyasi1 Noyob Anafilaktik reaksiya1 Modda almashinuvi va ovqatlanish tomonidan buzilishlar Juda tez-tez Gipokalsemiya1,2 Tez-tez Gipofosfatemiya Kamdan-kam Suyakning gigant hujayrali o‘smali bemorlarda davolash to‘xtatilgandan keyin giperkalsemiya3 Nafas olish tizimi, ko‘krak qafasi va o‘rta ko‘krak sohasining buzilishlari Juda tez-tez Nafas qisilishi Ovqat hazm qilish tizimi tomonidan buzilishlar Juda tez-tez Diareya Tez-tez Tish olib tashlash Teri va teri osti to‘qimalari tomonidan buzilishlar Tez-tez Gipergidroz Kamdan-kam Lixenoid dori toshmasi1 Mushak, skelet va biriktiruvchi to‘qimalar tomonidan buzilishlar Juda tez-tez Skelet-mushak og‘rig‘i1 Tez-tez Jag‘ osteonekrozi1 Kamdan-kam Atypik son suyagi sinishi1 Noyob Denosumab bilan davolash tugaganidan keyin kuzatilgan ko‘p sonli umurtqa sinishlari Chastotasi aniqlanmagan Tashqi eshitish yo‘li osteonekrozi3,4 1 Qar. bo‘lim «Alohida nojo‘ya reaksiyalar tavsifi» 2 Qar. bo‘lim «Boshqa maxsus populyatsiyalar» 3 Qar. bo‘lim Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyot choralari. 4 Ushbu preparatlar guruhi ta’siri Alohida nojo‘ya reaksiyalar tavsifi Gipokalsemiya Denosumab olgan bemorlarda zoledron kislotasiga nisbatan gipokalsemiya rivojlanishining yuqoriroq chastotasi KО profilaktikasini o‘rganish bo‘yicha klinik tadqiqotlarda qayd etilgan. Gipokalsemiya eng yuqori chastotada III bosqich tadqiqotda ko‘p mielomali bemorlarda kuzatilgan. Gipokalsemiya Eksjiva olgan bemorlarning 16,9 %da va zoledron kislotasi olgan bemorlarning 12,4 %da kuzatilgan. 3-darajali zardob kalsiy kontsentratsiyasining pasayishi Eksjiva guruhi bemorlarining 1,4 %da va zoledron kislotasi guruhi bemorlarining 0,6 %da kuzatilgan. 4-darajali zardob kalsiy kontsentratsiyasining pasayishi Eksjiva guruhi bemorlarining 0,4 %da va zoledron kislotasi guruhi bemorlarining 0,1 %da kuzatilgan. Suyak metastazlari bo‘lgan tarqalgan yomon sifatli o‘smali bemorlarda faol nazoratli 3 ta III bosqich tadqiqotda gipokalsemiya Eksjiva guruhi bemorlarining 9,6 %da va zoledron kislotasi guruhi bemorlarining 5,0 %da kuzatilgan. 3-darajali zardob kalsiy kontsentratsiyasining pasayishi Eksjiva guruhi bemorlarining 2,5 %da va zoledron kislotasi guruhi bemorlarining 1,2 %da kuzatilgan. 4-darajali zardob kalsiy kontsentratsiyasining pasayishi Eksjiva guruhi bemorlarining 0,6 %da va zoledron kislotasi guruhi bemorlarining 0,2 %da kuzatilgan (qarang bo‘lim Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyot choralari). Suyakning gigant hujayrali o‘smali bemorlarda o‘tkazilgan ikki taqqoslanmagan II bosqich klinik tadqiqotda gipokalsemiya bemorlarning 5,7 %da kuzatilgan. Hech bir nojo‘ya hodisa jiddiy deb baholanmagan. Postro‘yxatdan o‘tkazilgan kuzatuv doirasida og‘ir gipokalsemiya (o‘lim bilan tugagan holatlar jumladan) holatlari qayd etilgan, ko‘pchilik holatlar davolash boshlangan dastlabki haftalarda kuzatilgan. Og‘ir simptomatik gipokalsemiyaning klinik namoyon bo‘lishiga QT intervalining uzayishi, tetaniya, tutqanoq va ruhiy holatning o‘zgarishi (koma jumladan) kiradi (qarang bo‘lim Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyot choralari). Klinik tadqiqotlarda gipokalsemiya simptomlariga paresteziya yoki mushak rigidligi, qaltirash, spazmlar va mushak tutqanoqlari kirgan. Jag‘ osteonekrozi (JO) Klinik tadqiqotlarda JO chastotasi ta’sir davomiyligi ortishi bilan yuqoriroq bo‘lgan. Bundan tashqari, JO Eksjiva bilan davolash to‘xtatilgandan keyin ham tashxislangan, ko‘pchilik holatlarda so‘nggi doza yuborilganidan 5 oydan ko‘p vaqt o‘tmagan. Anamnezida JO yoki jag‘ osteomiyeliti bo‘lgan, tish yoki jag‘ holati faol jarrohlik aralashuvini talab qilgan, stomatologik/jag‘-yuz jarrohlik amaliyotidan o‘tgan yoki har qanday invaziv stomatologik muolajalar rejalashtirilgan bemorlar ushbu tadqiqotlarda ishtirok etishiga ruxsat berilmagan. Denosumab olgan bemorlarda zoledron kislotasiga nisbatan JO rivojlanishining yuqoriroq chastotasi KО profilaktikasini o‘rganish bo‘yicha klinik tadqiqotlarda qayd etilgan. JO eng yuqori chastotada III bosqich tadqiqotda ko‘p mielomali bemorlarda kuzatilgan. Ushbu tadqiqotning ikki tomonlama soqov bosqichida Eksjiva olgan bemorlarning 5,9 %da (median ekspozitsiya: 19,4 oy; oraliq: 1 – 52), zoledron kislotasi olgan bemorlarning 3,2 %da JO tashxisi tasdiqlangan. Ikki tomonlama soqov bosqich tugaganidan so‘ng, Eksjiva guruhi uchun bemor-yilga moslashtirilgan tasdiqlangan JO chastotasi (median ekspozitsiya: 19,4 oy; oraliq: 1 – 52) birinchi davolash yilida 100 bemor-yilga 2,0, ikkinchi yilda 5,0 va har keyingi yilda 4,5 ni tashkil qilgan. JO rivojlanishigacha bo‘lgan median vaqt 18,7 oy (oraliq: 1 – 44) bo‘lgan. Suyak metastazlari bo‘lgan tarqalgan yomon sifatli o‘smali bemorlarda dastlabki davolash bosqichida faol nazoratli uchta III bosqich klinik tadqiqotda Eksjiva olgan bemorlarning 1,8 %da (median ekspozitsiya: 12,0 oy; oraliq: 0,1 – 40,5), zoledron kislotasi olgan bemorlarning 1,3 %da JO tashxisi tasdiqlangan. Ushbu holatlarning klinik xususiyatlari har ikki davolash guruhida o‘xshash bo‘lgan. Tasdiqlangan JO tashxisi qo‘yilgan bemorlarning ko‘pchiligida (har ikki guruhda 81 %) anamnezida tish olib tashlash, og‘iz bo‘shlig‘ining yetarli gigienasi yo‘qligi va/yoki protezlardan foydalanish bo‘lgan. Ko‘pchilik bemorlar o‘sha vaqtda yoki ilgari kimyoterapiya olgan. Ko‘krak bezi yoki prostata bezi saratoni bo‘lgan bemorlar ishtirokidagi tadqiqotlar Eksjiva bilan uzaytirilgan davolash bosqichini o‘z ichiga olgan (median ekspozitsiya: 14,9 oy; oraliq: 0,1 – 67,2). Uzaytirilgan davolash bosqichida ko‘krak bezi va prostata bezi saratoni bo‘lgan bemorlarning 6,9 %da JO tashxisi tasdiqlangan. Bemor-yilga moslashtirilgan tasdiqlangan JO chastotasi birinchi davolash yilida 100 bemor-yilga 1,1, ikkinchi yilda 3,7 va har keyingi yilda 4,6 ni tashkil qilgan. JO rivojlanishigacha bo‘lgan median vaqt 20,6 oy (oraliq: 4 – 53) bo‘lgan. Shvetsiya, Daniya va Norvegiyada o‘tkazilgan, 2877 nafar saraton kasalligiga chalingan bemor ishtirokidagi randomizatsiyalanmagan retrospektiv kuzatuv tadqiqotida Eksjiva yoki zoledron kislotasi olgan bemorlarda tibbiy jihatdan tasdiqlangan JO ning 5 yillik chastotasi Eksjiva olgan bemorlar kohortasida 5,7 % (95 % ishonch oralig‘i: 4,4–7,3; median kuzatuv vaqti: 20 oy [oraliq: 0,2–60]), zoledron kislotasi olgan bemorlar kohortasida 1,4 % (95 % ishonch oralig‘i: 0,8–2,3; median kuzatuv vaqti: 13 oy [oraliq: 0,1–60]) bo‘lgan. Zoledron kislotasidan Eksjivaga o‘tgan bemorlarda 5 yillik JO chastotasi 6,6 % (95 % ishonch oralig‘i: 4,2–10,0; median kuzatuv vaqti: 13 oy [oraliq: 0,2–60]) bo‘lgan. Prostata bezi metastazsiz saratoni bo‘lgan bemorlarda (Eksjiva ushbu populyatsiyada ko‘rsatilmagan) 7 yilgacha davolash ekspozitsiyasi bilan III bosqich tadqiqotda bemor-yilga moslashtirilgan JO chastotasi birinchi davolash yilida 100 bemor-yilga 1,1, ikkinchi yilda 3,0 va keyingi yillarda 7,1 ni tashkil qilgan. Suyakning gigant hujayrali o‘smali bemorlarda o‘tkazilgan uzoq muddatli ochiq II bosqich klinik tadqiqotda (6-tadqiqot, qarang bo‘lim 5.1.) 6,8 % bemorda, shu jumladan bir o‘smirda JO tasdiqlangan (median doza soni: 34 doza; oraliq: 4–116). Tadqiqot yakunida, xavfsizlikni kuzatish bosqichi jumladan, tadqiqotda ishtirok etish median vaqti 60,9 oy (oraliq: 0–112,6) bo‘lgan. Umuman olganda, bemor-yilga moslashtirilgan tasdiqlangan JO chastotasi 100 bemor-yilga 1,5 ni tashkil qilgan (birinchi davolash yilida 0,2, ikkinchi yilda 1,5, uchinchi yilda 1,8, to‘rtinchi yilda 2,1, beshinchi yilda 1,4 va keyingi yillarda 2,2). JO rivojlanishigacha bo‘lgan median vaqt 41 oy (oraliq: 11–96) bo‘lgan. Dori vositalari bilan bog‘liq gipersensitivlik reaksiyalari Postro‘yxatdan o‘tkazilgan amaliyotda Eksjiva olgan bemorlarda gipersensitivlik holatlari, shu jumladan kamdan-kam hollarda anafilaktik reaksiyalar kuzatilgan. Atypik son suyagi sinishlari Eksjiva preparatini klinik tadqiqotlar dasturida qo‘llashda bemorlarda atypik son suyagi sinishlari kamdan-kam hollarda xabar qilingan, va davolash davomiyligi ortishi bilan xavf oshgan. Hodisalar davolash vaqtida va davolash tugaganidan keyin 9 oy ichida sodir bo‘lgan (qarang bo‘lim Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyot choralari). Skelet-mushak og‘rig‘i Postro‘yxatdan o‘tkazilgan kuzatuv doirasida Eksjiva olgan bemorlarda skelet-mushak og‘rig‘i epizodlari, shu jumladan og‘ir holatlar kuzatilgan. Klinik tadqiqotlarda skelet-mushak og‘rig‘i denosumab va zoledron kislotasi guruhlarida juda tez-tez kuzatilgan. Tadqiqot terapiyasini to‘xtatishni talab qilgan skelet-mushak og‘rig‘i kamdan-kam kuzatilgan. Yangi birlamchi yomon sifatli o‘smalar Suyak metastazlari bo‘lgan tarqalgan yomon sifatli o‘smali bemorlarda dastlabki ikki tomonlama soqov faol nazoratli to‘rt III bosqich klinik tadqiqotda yangi birlamchi yomon sifatli o‘smalar Eksjiva olgan 54/3691 (1,5 %) bemorda (median ekspozitsiya: 13,8 oy; oraliq: 1,0–51,7) va zoledron kislotasi olgan 33/3688 (0,9 %) bemorda (median ekspozitsiya: 12,9 oy; oraliq: 1,0–50,8) kuzatilgan. Yil davomida kumulyativ chastota denosumab uchun 1,1 % va zoledron kislotasi uchun 0,6 % ni tashkil qilgan. Alohida saraton holatlari yoki ko‘p saraton holatlarining davolash bilan bog‘liqligi aniq emas edi. Lixenoid dori toshmasi Lixenoid dori toshmasi (masalan, qizil yassi temiratiga o‘xshash reaksiyalar) bemorlarda postro‘yxatdan o‘tkazilgan davrda kuzatilgan. Boshqa maxsus populyatsiyalar Buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlar Klinik tadqiqotda, o‘suvchi yomon sifatli o‘smalari bo‘lmagan, ammo og‘ir buyrak yetishmovchiligi (kreatinin klirensi < 30 ml/min) yoki dializda bo‘lgan bemorlarda, kalsiy preparatlari qo‘llanilmaganida gipokalsemiya rivojlanish xavfi yuqoriroq bo‘lgan. Eksjiva bilan davolash fonida gipokalsemiya rivojlanish xavfi buyrak yetishmovchiligi darajasi og‘irlashgan sari ortadi. O‘suvchi yomon sifatli o‘smalari bo‘lmagan bemorlar ishtirokidagi klinik tadqiqotda, og‘ir buyrak yetishmovchiligi bo‘lgan bemorlarning 19 %da (kreatinin klirensi < 30 ml/min) va dializda bo‘lgan bemorlarning 63 %da, kalsiy preparatlari qabul qilinishiga qaramay, gipokalsemiya rivojlanishi kuzatilgan. Klinik ahamiyatli gipokalsemiya umumiy chastotasi 9 %ni tashkil qilgan. Paratireoid gormonining birga oshishi ham og‘ir buyrak yetishmovchiligi yoki dializda bo‘lgan va Eksjiva olgan bemorlarda kuzatilgan. Kalsiy darajasini nazorat qilish va kalsiy hamda D vitamini yetarli qabul qilinishini ta’minlash buyrak funksiyasi buzilgan bemorlar uchun ayniqsa muhim (qarang bo‘lim Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyot choralari). Bolalar Eksjiva preparati suyaklari shakllangan, suyakning gigant hujayrali o‘smali 28 nafar o‘smir ishtirokidagi ochiq tadqiqotda o‘rganilgan. Ushbu cheklangan ma’lumotlarga asoslanib, nojo‘ya reaksiyalar profili kattalardagi bilan o‘xshash bo‘lganini aytish mumkin. Postro‘yxatdan o‘tkazilgan kuzatuv doirasida bolalarda davolash to‘xtatilgandan keyin klinik ahamiyatli giperkalsemiya qayd etilgan (qarang bo‘lim Maxsus ko‘rsatmalar va ehtiyot choralari).

Farmakoterapevtik guruh: suyak kasalliklarini davolash vositalari; suyaklar tuzilishi va mineralizatsiyasiga ta'sir qiluvchi vositalar; suyaklar tuzilishi va mineralizatsiyasiga ta'sir qiluvchi boshqa vositalar. 

Ta'sir mexanizmi  

RANK ligandi membranaga bog'langan yoki eruvchan shaklda mavjud bo'lgan oqsil hisoblanadi. RANKL osteoklastlarning - suyakni resorbsiya qilish uchun mas'ul bo'lgan yagona hujayra turining shakllanishi, faoliyati va omon qolishi uchun zarurdir. RANKL tomonidan induktsiyalangan osteoklastlarning ortiqcha faolligi suyak to'qimasining destruksiyasining asosiy sababi bo'lib, metastatik suyak kasalliklarida va ko'p mielomada kuzatiladi. Denosumab inson monoklonal antiteli (IgG2) bo'lib, RANKL bilan yuqori afinitet va maxsuslik bilan bog'lanadi va RANKL va RANK o'rtasidagi o'zaro ta'sirni oldini oladi, bu esa osteoklastlar sonining kamayishiga va ularning funksiyasining inhibisiyasiga olib keladi, natijada suyak resorbtsiyasi va malign o'smalardan kelib chiqadigan suyak to'qimasining destruksiyasi kamayadi.  

Gigant hujayra o'smalari suyakda RANK ligandi ifodalovchi neoplastik stroma hujayralarining mavjudligi va RANK ifodalovchi gigant osteoklastga o'xshash hujayralar bilan tavsiflanadi. Suyakdagi gigant hujayra o'smalari bo'lgan bemorlarda denosumab RANK ligandi bilan bog'lanadi va gigant osteoklastga o'xshash hujayralar sonini sezilarli darajada kamaytiradi yoki ularni to'liq yo'q qiladi. Natijada osteoliz kamayadi va o'sma stroma proliferativdan proliferativ bo'lmagan, differensiyalangan va zich yangi suyak to'qimasi bilan almashtiriladi.  

Farmakodinamik ta'sirlar  

II faza klinik tadqiqotlarida suyakda metastazlari bo'lgan tarqalgan malign o'smalarga ega bemorlarda har 4 haftada yoki har 12 haftada subkutan kiritilgan Exjiva preparati suyak resorbtsiyasi markerlari (N-telopeptid, kreatinin bilan tuzatish (uNTx/Cr), serum 1C-telopeptid (Stx)) konsentratsiyalarining tez pasayishiga olib keldi, bunda uNTx/Cr konsentratsiyalarining median pasayishi taxminan 80 % ni tashkil etdi va bu 1 hafta ichida erishildi, bu bisfosfonat bilan oldingi terapiyadan yoki uNTx/Cr ning dastlabki darajasidan qat'i nazar. III faza klinik tadqiqotlarida suyakda metastazlari bo'lgan tarqalgan malign o'smalarga ega bemorlarda uNTx/Cr ko'rsatkichining median pasayishi taxminan 80 % ni tashkil etdi va bu Exjiva preparati bilan davolash davomida 49 hafta davomida saqlanib qoldi (120 mg har 4 haftada).  

Immunogenlik  

Klinik tadqiqotlarda rivojlanayotgan malign yangi o'smalar yoki suyakdagi gigant hujayra o'smasi bo'lgan bemorlarda denosumabga qarshi neytrallashtiruvchi antitelar hosil bo'lishi aniqlanmadi. Denosumabni 3 yil davomida olgan bemorlarning 1 % dan kamida immunologik usul bilan o'lchangan bog'lovchi, lekin neytrallashtiruvchi antitelar aniqlangan bo'lib, farmakokinetikada, toksik profil yoki klinik javobda o'zgarishlar belgilari yo'q.  

Bola  

Yevropa dori agentligi Exjiva preparati bo'yicha tadqiqotlarning yakuniy natijalarini suyak to'qimasida metastazlari bo'lgan bemorlarda asoratlarni oldini olish maqsadida qo'llanilgan pediatrik populyatsiyaning barcha subguruhlarida taqdim etish majburiyatini bekor qildi va 12 yoshgacha bo'lgan bolalar subguruhlarida gigant hujayra o'smasi bo'yicha davolanishni olgan (bolalar uchun qo'llanilishi haqida ma'lumot 4.2 bo'limda ko'ring).  

6-tadqiqotda Exjiva preparati 28 nafar o'spirin (13 dan 17 yoshgacha) gigant hujayra o'smasi bo'lgan bolalar subguruhida o'rganildi va bu ularning skeletlari shakllanganligi aniqlangan, bu esa kamida bitta to'liq shakllangan uzun quvur suyak (masalan, humerusning yopiq epifiz o'sish zonalari) va tana vazni ≥ 45 kg ga asoslangan. Nerezektabl kasallik shakliga ega bo'lgan bir o'spirinda dastlabki davolash vaqtida qaytalanish (N = 14) kuzatildi. Shartli rezektsiyaga ega bo'lgan kasallik shakliga ega bo'lgan 14 bemordan 13 tasi rejalashtirilgan jarrohlik aralashuvi kasallikning og'irligini kuchaytirishi bilan bog'liq bo'lganligi sababli 6 oydan oldin jarrohlik aralashuviga duchor bo'lmadilar.

Klinik tadqiqotlar o'tkazish davrida ortiqcha dozalanish holatlari qayd etilmagan. Klinik tadqiqotlarda Ekzdzhiva preparati 4 haftada bir marta 180 mg gacha va 3 hafta davomida haftada bir marta 120 mg dozada kiritilgan.

Dori vositalarining o'zaro ta'sirini baholash bo'yicha tadqiqotlar o'tkazilmagan. Klinik tadqiqotlarda Ekdzhiva preparati standart onkologik terapiya bilan bir vaqtda kiritilgan, jumladan, avval bisfosfonatlar olgan bemorlarga. Kimyoterapiya yoki gormonterapiya bilan birgalikda qo'llanilishi denosumabning minimal serum konsentratsiyasi va farmakodinamikasida klinik jihatdan ahamiyatli o'zgarishlarga olib kelmagan (N telepeptid siydikda kreatinin bilan tuzatish (uNTx/Cr)), shuningdek, avvalgi venadagi bisfosfonatlarni kiritish ham shundaydir.

Tug‘ish yoshidagi ayollar Eksjiva preparatini qo‘llash davrida, shuningdek, davolash to‘xtatilgandan keyin kamida 5 oy davomida ayollarga homiladorlikning oldini olish tavsiya etiladi. Homiladorlik Homilador ayollarda preparatni qo‘llash bo‘yicha ma’lumotlar yo‘q yoki cheklangan. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlarda reproduktiv toksiklik aniqlangan. Eksjiva preparatini homiladorlik davrida va kontratseptsiya ishlatmaydigan tug‘ish yoshidagi ayollarda qo‘llash mumkin emas. Eksjiva preparatining har qanday ta’siri, ehtimol, homiladorlikning II va III trimestrlarida kuchliroq bo‘ladi, chunki monoklonal antitanachalar homiladorlik rivojlanishi davomida platsentar to‘siq orqali chiziqli tarzda o‘tadi, preparatning eng ko‘p miqdori III trimestrda platsentar to‘siq orqali o‘tadi. Laktatsiya Denosumabning ko‘krak sutiga o‘tishi haqida ma’lumotlar yo‘q. Yangi tug‘ilgan chaqaloqlar/bolalar uchun xavf istisno qilinmaydi. Nokaut sichqonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar shuni ko‘rsatadiki, homiladorlik davrida RANKL yo‘qligi sut bezlarining rivojlanishiga ta’sir qilishi mumkin, bu esa tug‘ruqdan keyingi laktatsiyaning buzilishiga olib keladi. Yangi tug‘ilgan chaqaloq/bola uchun ko‘krak suti bilan oziqlantirish foydasi va ona uchun terapiya foydasini hisobga olgan holda, ko‘krak suti bilan oziqlantirishni to‘xtatish yoki Eksjiva preparati bilan davolashni bekor qilish to‘g‘risida qaror qabul qilish zarur. Fertillik Denosumabning inson fertilitetiga ta’siri bo‘yicha ma’lumotlar yo‘q. Hayvonlarda o‘tkazilgan tadqiqotlar to‘g‘ridan-to‘g‘ri yoki bilvosita salbiy ta’sir ko‘rsatmaydi.